【基因檢測(cè)基因解碼案例】巴特綜合癥——佳學(xué)基因
病情描述：
2017年11月，7個(gè)月大女性患兒。因"反復(fù)腹瀉5月余伴發(fā)熱咳嗽2 d"收住武漢某醫(yī)院兒科。患兒出生2個(gè)月開(kāi)始出現(xiàn)腹瀉，為黃色水樣便，無(wú)黏液、膿血，無(wú)腥臭。每日2～5次。住院多次血生化檢查提示低鈉、低氯、代謝性堿中毒，給予對(duì)癥支持治療，好轉(zhuǎn)后出院。患兒4個(gè)月時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥，口服補(bǔ)鉀效果不佳，仍持續(xù)性水樣腹瀉。入院前2 d患兒開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱(最高達(dá)38.7 ℃)、咳嗽、咳痰，大便次數(shù)增多，每日7～8次。既往史：患兒系第1胎第1產(chǎn)，胎齡37＋2周，孕期未發(fā)現(xiàn)明顯異常。出生體重2.4 kg，身長(zhǎng)50 cm，混合喂養(yǎng)，可排成形大便。家族史無(wú)特殊，父母非近親。。
常規(guī)臨床檢查發(fā)現(xiàn)病情
體格檢查：患兒神清，精神反應(yīng)可，體重6.0 kg，身長(zhǎng)60 cm，輕度脫水貌，皮膚彈性差，雙肺呼吸音粗，可聞及痰鳴音，未聞及明顯干濕性啰音。心律齊，心音有力，未聞及病理性雜音。腹部膨隆，肝肋下2 cm。
實(shí)驗(yàn)室檢查：
血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.66×109/L，中性粒細(xì)胞0.154，淋巴細(xì)胞0.775，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.05×1012/L，血紅蛋白111 g/L，血小板計(jì)數(shù)399×109/L。
血生化：K＋ 2.27 mmol/L，Na＋ 132.90 mmol/L，Cl－ 71.50 mmol/L，Ca2＋ 2.53 mmol/L，HCO3－43.7 mmol/L。丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶72 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶86 U/L。
腎功能無(wú)異常。血?dú)鈖H值7.638。
痰涂片找真菌、抗酸桿菌，培養(yǎng)均陰性。大便常規(guī)＋隱血(－)。大便輪狀病毒弱陽(yáng)性。感染篩查T(mén)ORCH：抗巨細(xì)胞病毒IgM陽(yáng)性，抗巨細(xì)胞病毒IgG陽(yáng)性，抗風(fēng)疹病毒IgG陽(yáng)性，余陰性。尿巨細(xì)胞病毒快速培養(yǎng)陽(yáng)性。
24 h尿電解質(zhì)：24 h尿量480 ml，K＋ 23.39 mmol/L，Na＋ 7.2 mmol/L，Cl－7.8 mmol/L，Ca2＋0.10 mmol/L。大便電解質(zhì)未測(cè)。腎素-血管緊張素-醛固酮：腎素為991.6 ng/L(正常值4～24 ng/L)，血管緊張素為998.4 ng/L(正常值25～129 ng/L)，醛固酮為515.0 ng/L(正常值10～160 ng/L)。靜脈補(bǔ)液治療后患兒血電解質(zhì)、血?dú)夥治龅戎笜?biāo)可恢復(fù)正常。
考慮診斷為巴特綜合征(Bartter syndrome，BS)，并行相關(guān)基因檢測(cè)，但未發(fā)現(xiàn)異?；蛲蛔儭?/p>
基因檢測(cè)未查出病因
在某基因檢測(cè)公司巴特綜合征(Bartter syndrome，BS)全套基因檢測(cè)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)基因變化。經(jīng)醫(yī)生推薦選擇佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼。
基因解碼找致病基因
佳學(xué)基因取患兒3ml抗凝靜脈血，采用致病基因鑒定基因解碼技術(shù)發(fā)現(xiàn)患發(fā)現(xiàn)患兒患兒SLC26A3基因的外顯子3區(qū)域檢出一雜合突變c.270_271insAA，外顯子18檢出雜合突變c.2048T>A，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)患兒第一個(gè)突變來(lái)自父親，第二突變來(lái)自母親。c.270_271insAA(P.Gly91Lysfs*3)突變是移碼突變，導(dǎo)致該基因編碼蛋白的第91位甘氨酸發(fā)生錯(cuò)義，并于第93位氨基酸位置提前終止，可能產(chǎn)生截短蛋白或被降解。c.2048T>A(p.Ile683Asn)突變是SLC26A3基因上的一個(gè)錯(cuò)義突變，導(dǎo)致該基因編碼蛋白的第683位氨基酸由異亮氨酸變?yōu)樘於彼帷赏蛔兡壳吧形匆?jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。突變極其罕見(jiàn)，在千人數(shù)據(jù)庫(kù)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫(kù)、華大內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)中均未出現(xiàn)，且PolyPhen2和SIFT兩種軟件預(yù)測(cè)為有害突變?；純阂蛲粋€(gè)功能基因的復(fù)合雜合突變而致病。
二胎健康寶貝基因解碼
患兒所含有的兩個(gè)突變基因，一個(gè)來(lái)自母親，一個(gè)來(lái)自父親。因此，患兒父母繼續(xù)采用自然受孕生育二胎，可能再次孕育病孩。需采用健康寶貝基因解碼生育二胎。
為什么基因檢測(cè)未查出病因？
導(dǎo)致該患者罹患疾病的基因突變位點(diǎn)不存在于任何國(guó)際、國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)中，包括千人數(shù)據(jù)庫(kù)、dbSNP數(shù)據(jù)庫(kù)、ESP6500基因數(shù)據(jù)庫(kù)等數(shù)據(jù)庫(kù)均不包含此位點(diǎn)。根據(jù)國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)設(shè)計(jì)的基因檢測(cè)和采用數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)方法所進(jìn)行的基因解讀分析無(wú)法找到并明確患者的致病基因。需要采用致病基因鑒定基因解碼的方法解讀獨(dú)特基因序列的病理影響才能找到致病基因。
巴特綜合癥綜合征延伸介紹
巴特綜合癥是一種常染色體隱性遺傳病。BS是一種罕見(jiàn)的遺傳性腎小管疾病，由于尿液中Na＋、Cl－、K＋、Ca2＋等丟失過(guò)多而表現(xiàn)為低鉀血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒，高腎素和醛固酮血癥，但患者一般血壓正常。有很多疾病與BS臨床表現(xiàn)類(lèi)似，但腎小管功能正常，被歸類(lèi)為假性巴特綜合征(pseudo-Bartter syndrome，PBS)[1,2]。當(dāng)潛在病因被消除后，癥狀可以得到緩解。囊性纖維化因汗液中排出電解質(zhì)濃度升高，16.8%的患兒也可以表現(xiàn)為PBS，尤其是在夏季及嬰兒期易發(fā)生。消化道和營(yíng)養(yǎng)性疾病如嘔吐(尤其是繼發(fā)于肥厚性幽門(mén)狹窄、腸旋轉(zhuǎn)不良等)、神經(jīng)性厭食、攝入Cl－不足、濫用瀉藥等，均可導(dǎo)致代謝異常，如低血氯，低血鉀、代謝性堿中毒、高腎素/醛固酮血癥[1,2]。本例患兒表現(xiàn)為BS，最后經(jīng)基因診斷為CCD。
基因解碼指導(dǎo)正確治療
未確診前，本例單純補(bǔ)充KCl，仍顯示低鉀血癥和輕度代謝性堿中毒。目前認(rèn)為NaCl和KCl合用替代治療效果較單獨(dú)應(yīng)用KCl效果更佳，推薦的理想替代劑量3歲以下的小兒Cl－ 6～8 mmol/(kg·d)。大齡兒童和成人Cl－ 3～4 mmol/(kg·d)。當(dāng)補(bǔ)充的Cl－不足時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腎臟重吸收Cl－代償性增加而尿中氯含量極低。最佳的替代治療方案應(yīng)該能夠維持血電解質(zhì)和酸堿平衡，且尿中有氯排出。3～7歲兒童尿氯應(yīng)維持在10～30 mmol/L；年長(zhǎng)兒應(yīng)至少維持在30～50 mmol/L[11]。然而替代治療并不能減輕腹瀉。消膽胺、奧美拉唑，丁酸鹽等被運(yùn)用于此類(lèi)患兒，減輕腹瀉的效果因人而異[6,16]。本例自1歲10月齡開(kāi)始聯(lián)合補(bǔ)充KCl(10%KCl 5 ml，每日3次)和NaCl(2～3 g食鹽溫水沖泡服用)，合計(jì)補(bǔ)充Cl－ 6～8 mmol/(kg·d)。1個(gè)月后復(fù)查血生化結(jié)果示：K＋ 3.65 mmol/L，Na＋ 139.00 mmol/L，Cl－ 100.79 mmol/L，Ca2＋1.10 mmol/L，HCO3－ 27.3 mmol/L，未見(jiàn)明顯異常。2歲1個(gè)月后患兒規(guī)律復(fù)查3個(gè)月，檢查結(jié)果均無(wú)異常，但患兒仍有間斷腹瀉。目前仍在隨訪中。
致病基因鑒定可分析的疾病種類(lèi)
佳學(xué)基因致病基因鑒定基因解碼可以分析發(fā)現(xiàn)三萬(wàn)多種疾病發(fā)生的基因原因。聯(lián)系電話4001601189。佳學(xué)基因官網(wǎng)：http://lucasfraser.com。以下為佳學(xué)基因檢測(cè)分析的疾病種類(lèi)的少量舉例：
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