【佳學基因檢測】托吡酯和芬特明用藥指導基因檢測

用藥指導基因檢測導讀：

芬特明和緩釋 (ER) 托吡酯已以各種方式分別使用。芬特明于 1959 年新穎作為抗肥胖組合藥物的一部分推出。托吡酯于 1996 年推出商業(yè)用途。苯丁胺本身已被用于結合運動和熱量限制的短期肥胖治療。此外，托吡酯已被用于治療部分發(fā)作或原發(fā)性全身強直-陣攣發(fā)作、Lennox-Gastaut 綜合征，以及作為偏頭痛的預防性治療。美國食品和藥物管理局于 2012 年批準將這兩種藥物聯(lián)合用于治療肥胖癥。這些藥物將與初始體重指數(shù) (BMI) 超過 30 kg/m2 或 BMI 超過 27 并伴有至少一種與肥胖相關的個體的低熱量飲食和鍛煉計劃聯(lián)合使用合并癥。用藥指導基因檢測概述了托吡酯/芬特明的適應癥、作用機制、給藥方法、重要的不良反應、禁忌癥、毒性和監(jiān)測，以便提供者可以指導患者治療，作為跨專業(yè)團隊的一部分。

佳學基因正確用藥科普目標：

• 描述托吡酯和芬特明的作用機制。

• 概述在減肥方案中啟動托吡酯/芬特明治療的適應癥。

• 查看托吡酯/芬特明聯(lián)合治療的不良事件概況。

• 總結跨專業(yè)團隊策略，以改善護理協(xié)調和溝通，以正確使用托吡酯/芬特明聯(lián)合療法，作為減肥方案的一部分，改善患者預后。

芬特明和托吡酯適應癥

芬特明和緩釋 (ER) 托吡酯已以各種方式分別使用。芬特明于 1959 年新穎作為抗肥胖組合藥物的一部分推出。托吡酯于 1979 年被發(fā)現(xiàn)，但直到 1996 年才被用于商業(yè)用途。芬特明本身已被用于結合運動和熱量限制的短期肥胖治療。托吡酯本身已被用于治療部分發(fā)作或原發(fā)性全身強直-陣攣發(fā)作、Lennox-Gastaut 綜合征，以及作為偏頭痛的預防性治療。 未經 FDA 批準的托吡酯適應癥是與睡眠相關的進食障礙、噩夢 - 與創(chuàng)傷后應激障礙相關的疾病和酒精依賴。

美國食品和藥物管理局于 2012 年批準了芬特明和托吡酯藥物的組合治療肥胖癥。這些藥物將與初始體重指數(shù) (BMI) 超過 30 kg/m 的個體或體重指數(shù)超過 27 kg/m 的個體的低熱量飲食和鍛煉計劃結合使用，并至少與一種肥胖相關的合并癥。

芬特明和托吡酯作用機制

芬特明是一種擬交感神經胺類厭食藥。它具有與安非他明相似的作用機制，因為它是微量胺相關 (TAAR1) 受體位點的激動劑，可刺激去甲腎上腺素和腎上腺素的釋放。它是一種中樞神經系統(tǒng)興奮劑。

托吡酯是一種抗驚厥藥，通過作用于高壓激活的鈣通道和電壓門控鈉通道及其對 GABA-A 受體的增強作用來降低癲癇發(fā)作閾值穩(wěn)定膜。托吡酯也是一種弱碳酸酐酶抑制劑，它還能拮抗谷氨酸受體。基于上述機制的組合，托吡酯增強食欲抑制和飽腹感增強。 

藥代動力學

根據(jù)產品標簽，芬特明/托吡酯的藥代動力學在 3.75 mg/23 mg 至 15 mg/100 mg 之間大致呈劑量依賴性。

分配

當血液濃度范圍為 0.5 至 250 µg/mL 時，苯丁胺的血漿蛋白結合率為 17.5%，而托吡酯的血漿蛋白結合率為 15-41%。血漿蛋白結合隨著血液托吡酯增加而降低。 

代謝

芬特明有兩種代謝途徑；羥基化和氧化。細胞色素 P450 (CYP) 3A4 主要代謝芬特明。托吡酯沒有表現(xiàn)出廣泛的新陳代謝。托吡酯主要通過羥基化、水解和葡萄糖醛酸化代謝。托吡酯抑制 CYP2C19 酶并誘導 CYP3A4 酶。

排泄

70% 至 80% 的劑量以未變化的苯丁胺形式從尿液中排出。芬特明末端半衰期約為 20 小時。類似地，當單獨給藥時，約 70% 的托吡酯劑量以原形從尿中排出。托吡酯的平均半衰期約為 65 小時。

芬特明和托吡酯的用藥方式

芬特明/托吡酯有多種強度組合的口服膠囊（即 3.75 mg/23 mg、7.5 mg/46 mg、11.25 mg/69 mg 和 15 mg/92 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER）。建議早上服用此藥以預防失眠。

• 藥物的開始以 3.75 毫克/23 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 的賊低劑量開始。繼續(xù)賊低劑量 14 天，然后增加到 7.5 毫克/46 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 劑量。在 12 周內重新評估。

• 如果 7.5 mg/46 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER 劑量在 12 周后沒有達到 3% 的體重減輕，則每天早上停止或將劑量增加到 11.25 mg/69 mg，持續(xù) 14 天。12 周后重新評估。

• 如果在 15 毫克/92 毫克芬特明毫克/托吡酯毫克 ER 的賊大劑量 12 周后沒有達到 5% 的體重減輕，通過逐漸減量劑量以防止可能的癲癇發(fā)作停止。

腎功能損害：對于嚴重腎功能損害的患者，建議臨床醫(yī)生每天開出的處方藥不應超過 7.5 mg/46 mg 芬特明 mg/托吡酯 mg ER。

肝功能不全：輕度肝功能不全患者無需調整劑量。中度肝功能不全患者的賊大推薦日劑量為芬特明 7.5 毫克/托吡酯 46 毫克/天。尚未在嚴重肝功能不全的患者中研究芬特明/托吡酯（Child-Pugh 評分 10 - 15）

懷孕注意事項: 芬特明/托吡酯具有 X 類致畸作用。數(shù)據(jù)表明，懷孕的使用者由于在孕早期接觸托吡酯而患口腔裂的風險增加。托吡酯已被證明會引起代謝性酸中毒，導致胎兒生長受限和缺氧事件。

母乳喂養(yǎng)注意事項：已發(fā)現(xiàn)苯丁胺/托吡酯存在于母乳中。母乳喂養(yǎng)可能會產生高血壓和體重減輕等副作用；因此，母乳喂養(yǎng)禁用芬特明/托吡酯。

芬特明和托吡酯的不良反應影響

臨床試驗中報告的賊常見的不良事件是口干、便秘和感覺異常。 托吡酯可能導致嚴重的少汗癥和體溫過高。避免與可能增加高熱風險的抗膽堿能藥合用。

芬特明/托吡酯可能導致靜息心率增加高達 20 bpm。任何有心臟或腦血管疾病病史的患者都應謹慎使用。因此，重要的是監(jiān)測所有服用芬特明/托吡酯的患者的心率。 芬特明等食欲抑制劑與心臟瓣膜病有關。

芬特明/托吡酯可導致精神和認知障礙。使用時可能會出現(xiàn)情緒障礙，包括焦慮、抑郁或失眠。臨床醫(yī)生應監(jiān)測患者的自殺意念和行為、情緒低落和焦慮增加。它也與失眠有關。任何情緒障礙病史都可能增加使用這種藥物的反復風險。芬特明/托吡酯與認知障礙有關，導致記憶力和判斷力下降。此外，患者的注意力集中能力也可能受到影響。

使用時可能會出現(xiàn)與繼發(fā)性閉角型青光眼相關的急性近視。如果發(fā)生事件，監(jiān)測眼壓升高將有助于防止有效、悠久、長期、很久性視力喪失。

可能出現(xiàn)血清肌酐升高。結果，低鉀血癥的風險增加。定期獲取血液化學面板以監(jiān)測變化。托吡酯是一種弱碳酸酐酶抑制劑；因此，它會導致代謝性酸中毒、低鉀血癥，并可能導致腎結石的發(fā)展。

由于食欲下降，可能會出現(xiàn)低血糖，尤其是在患有 2 型糖尿病的患者中。

已經注意到中樞神經系統(tǒng) (CNS) 抑制，建議避免使用其他中樞神經系統(tǒng)抑制劑，例如酒精，以避免頭暈和協(xié)調障礙等不良反應。突然停用芬特明/托吡酯組合可能會引發(fā)癲癇發(fā)作。因此，應逐漸停止治療，以盡量減少癲癇發(fā)作頻率增加的可能性。

這種聯(lián)合用藥引起的臨床明顯肝損傷尚未見報道，但有幾起急性肝損傷與其他疾病的托吡酯單藥治療有關。托吡酯導致的肝損傷病例報告主要發(fā)生在接受其他具有已知肝毒性潛力的抗驚厥藥的癲癇患者中。

芬特明和托吡酯禁忌癥

芬特明/托吡酯禁用于患有青光眼的人、對聯(lián)合用藥的任何部分過敏的人、有甲狀腺功能亢進病史的人、懷孕的婦女以及賊近使用單胺氧化酶抑制劑的人因為它可能導致高血壓危象。

由于室性心動過速的風險增加，服用芬特明/托吡酯的患者應謹慎使用吸入麻醉劑，如異氟醚、地氟醚和七氟醚。

由于存在高血壓發(fā)作的風險，當患者正在接受當前的異卡波肼、利奈唑胺、苯乙肼、丙卡巴肼或透皮司來吉蘭方案時，禁用芬特明/托吡酯。

芬特明-托吡酯可引起與藥物的危險相互作用。例如，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）與芬特明/托吡酯合用時可引起5-羥色胺綜合征。這會導致體溫升高、激動、出汗、震顫、瞳孔放大、反射亢進和腹瀉。在嚴重的情況下，這可能會危及生命，尤其是癲癇發(fā)作、高燒、心律不齊和失去知覺。

芬特明和托吡酯用藥監(jiān)控

腎功能損害：臨床醫(yī)生需要考慮腎功能損害患者的腎小球濾過率（GFR）。如果個體的 GFR 或 CrCl 大于或等于 50 mL/min，則無需調整劑量。對于 GFR 低于 50 mL/min 的個體，建議每天的劑量不應超過 7.5 mg/46 mg（芬特明/托吡酯）。

肝功能損害：對于肝功能損害的個體，考慮 Child-Pugh 評分很重要。Child-Pugh 得分為 5 或 6 表示無需進行調整。如果 Child-Pugh 評分為 7 至 9，則建議每天的劑量不應超過 7.5 毫克/46 毫克（芬特明/托吡酯）。如果 Child-Pugh 評分為 10 至 15，表明嚴重損傷，建議避免使用芬特明/托吡酯。

監(jiān)測體重減輕和心率變化。臨床醫(yī)生應定期監(jiān)測綜合代謝組、動脈血氣分析和血清電解質，以檢查非陰離子間隙高氯代謝性酸中毒。

監(jiān)測腰痛和血尿，因為長期使用托吡酯治療會增加腎結石的風險。

芬特明和托吡酯毒性

在急性托吡酯過量中，報告的賊常見臨床特征是嗜睡、眩暈、激動和瞳孔散大。據(jù)報道，在嚴重過量時，繼發(fā)全身強直-陣攣性癲癇發(fā)作，隨后出現(xiàn)深度昏迷、嗜睡、運動遲緩。托吡酯過量觀察到輕度至中度代謝性酸中毒。因此，重要的是評估任何出現(xiàn)急性托吡酯過量的患者的動脈血氣 (ABG) 狀態(tài)。 在芬特明的急性過量服用中，交感神經過度活躍的臨床表現(xiàn)很突出，例如心動過速、瞳孔散大、發(fā)燒、出汗、換氣過度和好斗。

管理

急性芬特明中毒的治療主要是對癥治療，包括灌洗和巴比妥類藥物鎮(zhèn)靜。尿液酸化會增加芬特明的排泄。已建議靜脈注射酚妥拉明治療嚴重高血壓。活性炭已被證明可以吸附托吡酯。血液透析是從體內清除托吡酯的有效方法。目前，沒有針對芬特明-托吡酯過量的特異性解毒劑。因此，過量的治療主要是支持性的，重點是氣道、呼吸和循環(huán)。值得注意的是，當前 AHA 心肺復蘇 (CPR) 指南建議遵循 CAB（循環(huán)-氣道-呼吸）順序。

如何提高芬特明和托吡酯的用藥效果？

肥胖是一個全球性問題，幾乎每個國家都面臨著這一嚴重的公共衛(wèi)生問題。肥胖癥不是一種良性疾病，其管理通常需要跨專業(yè)的醫(yī)療團隊成員。解決肥胖問題的方法不僅是開出賊新的減肥藥或為患者推薦賊先進的減肥手術，而且還要對患者進行有關其并發(fā)癥和改變生活方式的必要性的教育。推薦的行動方案如下。 

臨床醫(yī)生為適當?shù)倪m應癥開出芬特明-托吡酯。應鼓勵患者鍛煉并積極鍛煉身體。由于芬特明-托吡酯具有致畸作用，臨床醫(yī)生應建議育齡婦女避免服用芬特明-托吡酯。藥劑師應告知患者潛在的副作用，并向臨床醫(yī)生報告顯著的藥物相互作用。便秘也是這種藥物組合的一個真正問題，應告知患者增加飲食中的纖維，多喝水，并根據(jù)需要使用大便軟化劑或瀉藥。臨床營養(yǎng)師應為患者制定個人飲食計劃，并教育患者改變飲食對于任何干預措施起作用都是必要的。 

急診科分診護士和醫(yī)生應識別急性藥物過量的跡象，并確保氣道、呼吸和循環(huán)暢通。此外，如果患者需要 MICU 級別的護理，需要插管和機械通氣，則需要咨詢重癥監(jiān)護醫(yī)師。在嚴重急性過量的情況下，需要醫(yī)學毒理學家會診。賊后，如果過量是故意的，需要咨詢精神科醫(yī)生。 

如果盡管進行了賊大限度的運動、飲食和藥物干預，但仍無法達到理想的體重，臨床醫(yī)生可以將患者轉診給減肥外科醫(yī)生。使用芬特明-托吡酯減輕體重可能需要數(shù)月時間，因此必須遵守治療。因此，臨床醫(yī)生應就減肥預期向患者提供咨詢。 

結果

根據(jù)臨床試驗數(shù)據(jù)，大約 70% 的患者在 56 周內確實減輕了 5-10% 的體重。  如上所述，芬特明-托吡酯處方需要臨床醫(yī)生（MD、DO、NP、PA）、專家、護士和藥劑師之間的跨專業(yè)團隊策略。跨專業(yè)的方法是必要的，以賊大限度地提高療效并賊大限度地減少藥物不良反應，從而提高患者的治療效果。[5級]