【佳學(xué)基因檢測(cè)】高血壓安全用藥基因檢測(cè)細(xì)分內(nèi)容：β受體阻滯劑

高血壓基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

根據(jù)佳學(xué)基因人類健康風(fēng)險(xiǎn)的權(quán)重分析，高血壓是全球殘疾和過(guò)早死亡的主要原因之一?；蚪獯a的藥物治療發(fā)現(xiàn)即使小幅降低血壓也可以顯著降低相關(guān)的發(fā)病率和死亡風(fēng)險(xiǎn)。用于治療高血壓的主要藥物類別包括β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑和腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑。

β受體阻滯劑/阻斷劑干預(yù)藥物

β受體阻滯劑是一類藥物，可以阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺對(duì)β-腎上腺素能受體的作用，這些受體是自主（或交感）神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。根據(jù)人體生理功能調(diào)節(jié)的基因解碼，自主神經(jīng)系統(tǒng)在血壓控制中發(fā)揮作用。人體心血管系統(tǒng)中存在的主要腎上腺素能受體是β1、β2和α1受體。β受體阻滯劑根據(jù)其對(duì)β1/β2腎上腺素能受體的選擇性和血管擴(kuò)張?zhí)匦缘牟町惗兴煌?，這種多樣性導(dǎo)致了它們被分為一代、二代和三代。一代β受體阻滯劑對(duì)β1和β2受體的親和力相同，因此被歸類為非選擇性β受體阻滯劑（例如普萘洛爾）。二代β受體阻滯劑更傾向于β1受體而不是β2受體，因此被稱為選擇性β受體阻滯劑（例如阿替洛爾）。三代β受體阻滯劑以其內(nèi)在的血管擴(kuò)張?zhí)匦远劽ɡ缒峋S舒爾）。

β受體阻滯劑/阻斷劑治療高血壓的秘密基因解碼

自20世紀(jì)60年代末以來(lái)，β受體阻滯劑已被用作高血壓的一線治療，這是基于基因解碼的結(jié)果：交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活對(duì)高血壓的發(fā)病和維持至關(guān)重要。但是，佳學(xué)基因開(kāi)始關(guān)注β受體阻滯劑作為無(wú)明確適應(yīng)證高血壓一線治療的證據(jù)。根據(jù)佳學(xué)基因高血壓個(gè)性化用藥臨床案例集，與用于治療高血壓的所有藥物相比，β受體阻滯劑在降低中風(fēng)發(fā)病率（Lindhom 2005）以及中風(fēng)、心肌梗死和死亡等主要心血管結(jié)局的復(fù)合指標(biāo)方面的療效較差。然而，β受體阻滯劑可能與其他各類藥物有不同的比較結(jié)果。例如，幾項(xiàng)研究聲稱鈣通道阻滯劑在預(yù)防中風(fēng)方面優(yōu)于其他降壓藥物，但在預(yù)防冠心病方面效果不佳。因此，重要的是要了解所進(jìn)行的比較與β受體阻滯劑與利尿劑、鈣通道阻滯劑或RAS抑制劑等特定類別的降壓藥物之間的關(guān)系。RAS抑制劑包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）和直接腎素抑制劑（DRI）?？傮w而言，對(duì)于特定的終點(diǎn)，β受體阻滯劑可能比特定的藥物類別更好或更差，因此將β受體阻滯劑與所有其他類別進(jìn)行比較可能會(huì)誤導(dǎo)。此外，藥物的安全性對(duì)于臨床醫(yī)生和患

以下是用于治療高血壓的一些常見(jiàn)β受體阻滯劑藥物：

普萘洛爾（Propranolol）：一代非選擇性β受體阻滯劑，對(duì)β1和β2受體具有相似的親和力。

阿替洛爾（Atenolol）：二代選擇性β1受體阻滯劑，對(duì)β1受體具有更高的選擇性。

美托洛爾（Metoprolol）：二代選擇性β1受體阻滯劑，常用于心血管疾病的治療。

卡維地洛（Carvedilol）：非選擇性β受體阻滯劑，同時(shí)具有α1受體阻滯劑的作用，用于治療高血壓和心力衰竭。

賴諾普利（Labetalol）：非選擇性β受體阻滯劑，同時(shí)具有α1受體阻滯劑的作用，常用于治療高血壓危象。

尼維舒爾（Nebivolol）：三代β受體阻滯劑，具有血管擴(kuò)張作用，可用于高血壓的治療。

這些是一些常見(jiàn)的β受體阻滯劑藥物，具體的選擇和使用應(yīng)根據(jù)醫(yī)生的建議和患者的具體情況進(jìn)行。
 

β受體阻滯劑/阻斷劑的治療效果

由于ACE抑制劑試驗(yàn)的參與者數(shù)量較少（2項(xiàng)試驗(yàn)，共1635名參與者（AASK 2002；UKPDS-39-1998））以及ARB試驗(yàn)的參與者數(shù)量較少（1項(xiàng)試驗(yàn)，共9193名參與者（LIFE 2002）），佳學(xué)基因高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)合并了這兩類RAS抑制劑的數(shù)據(jù)。排除了比較阿替洛爾和阿利珊琳（先進(jìn)種用于治療高血壓的DRI）效果的試驗(yàn)，因?yàn)橄嚓P(guān)干預(yù)的持續(xù)時(shí)間非常短（12周）。

死亡率

β受體阻滯劑治療對(duì)總死亡率的影響與安慰劑相比沒(méi)有顯著差異（4項(xiàng)試驗(yàn)，共23,613名參與者：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）0.99，95%置信區(qū)間（CI）0.88至1.11；I2 = 0%；中度確鑿性證據(jù)）。

除了在安慰劑比較中包括的四項(xiàng)研究，之前的相關(guān)綜述還包括其他四項(xiàng)研究（Dutch TIA 1993；STOP 1991；TEST 1995；UKPDS-39-1998）。在敏感性分析中添加了這些研究時(shí)，仍然沒(méi)有證據(jù)表明β受體阻滯劑對(duì)死亡率有顯著影響（8項(xiàng)試驗(yàn)，共28,181名參與者：RR 0.93，95% CI 0.85至1.02，I2 = 39%）。

此外，β受體阻滯劑與利尿劑（5項(xiàng)試驗(yàn)，共18,241名參與者：RR 1.04，95% CI 0.91至1.19，I2 = 0%；中度確鑿性證據(jù)）以及β受體阻滯劑與RAS抑制劑（3項(xiàng)試驗(yàn)，共10,828名參與者：RR 1.10，95% CI 0.98至1.24，I2 = 54%；中度確鑿性證據(jù)）之間的總死亡率沒(méi)有顯著差異。

總死亡率在使用β受體阻滯劑的患者中明顯高于使用鈣通道阻滯劑（CCB）的患者（4項(xiàng)試驗(yàn)，共44,825名參與者：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)（RR）1.07，95%置信區(qū)間（CI）1.00至1.14，I2 = 2%；中度確鑿性證據(jù)），對(duì)應(yīng)的先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)增加（ARI）為0.5%，需要治療200名患者五年以產(chǎn)生額外的有害結(jié)果（NNTH）。

總中風(fēng)率：

使用β受體阻滯劑的患者患中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于接受安慰劑的患者（4項(xiàng)試驗(yàn)，共23,613名參與者：RR 0.80，95% CI 0.66至0.96，I2 = 0%；低確鑿性證據(jù)）。敏感性分析添加了相關(guān)綜述中包括的四項(xiàng)研究，得到類似的結(jié)果（8項(xiàng)試驗(yàn)，共28,181名參與者：RR 0.79，95% CI 0.70至0.90，I2 = 31%）。

以先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)減少（ARR）表示，β受體阻滯劑將中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)降低了0.5%（與安慰劑相比）。使用β受體阻滯劑治療約五年以預(yù)防一次中風(fēng)所需的治療人數(shù)（NNTB）為200人。

佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)，使用β受體阻滯劑的患者和使用利尿劑的患者之間在中風(fēng)事件方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（4項(xiàng)試驗(yàn)，共18,135名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.17，95% CI 0.65至2.09，I2 = 73%；中度確鑿性證據(jù)）。然而，使用β受體阻滯劑（阿替洛爾）治療的患者比使用鈣通道阻滯劑（CCB）治療的患者患中風(fēng)的事件更多（3項(xiàng)試驗(yàn)，共44,167名參與者：RR 1.24，95% CI 1.11至1.40，I2 = 0%；ARI = 0.6%，NNTH 180；中度確鑿性證據(jù)）或腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）抑制劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共9951名參與者：RR 1.30，95% CI 1.11至1.53，I2 = 29%；ARI = 1.5%，NNTH 65；中度確鑿性證據(jù)）。

比較β受體阻滯劑和利尿劑的試驗(yàn)之間的異質(zhì)性可能與β受體阻滯劑的類型有關(guān)（I2 = 73%，P = 0.01）。在MRC 1985試驗(yàn)中，非選擇性β受體阻滯劑普萘洛爾的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加（RR 2.28，95% CI 1.31至3.95），相應(yīng)的先進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)增加（ARI）為0.5%，需要治療200名患者五年以產(chǎn)生額外的有害結(jié)果（NNTH）；而選擇性β受體阻滯劑阿替洛爾或美托洛爾與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有差異（RR 1.00，95% CI 0.74至1.33，I2 = 60）。

總冠心?。?/h3>

β受體阻滯劑治療對(duì)冠心病的效果與安慰劑相比沒(méi)有顯著差異（4項(xiàng)試驗(yàn)，共23,613名參與者：RR 0.93，95% CI 0.81至1.07，I2 = 0%；中度確鑿性證據(jù)）。敏感性分析添加了相關(guān)分析中包括的四項(xiàng)研究，得到類似的結(jié)果（8項(xiàng)試驗(yàn)，共28,181名參與者：RR 0.91，95% CI 0.81至1.02，I2 = 0%）。

β受體阻滯劑的效果與利尿劑（4項(xiàng)試驗(yàn)，共18,135名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.12，95% CI 0.82至1.54，I2 = 66%；低確鑿性證據(jù)）、鈣通道阻滯劑（3項(xiàng)試驗(yàn)，共44,167名參與者：RR 1.05，95% CI 0.96至1.15，I2 = 32%；中度確鑿性證據(jù)）或RAS抑制劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共9951名參與者：RR 0.90，95% CI 0.76至1.06，I2 = 42%；低確鑿性證據(jù)）相似。

比較β受體阻滯劑與利尿劑的試驗(yàn)之間存在顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2 = 66%，P = 0.03），這可能由年齡差異解釋。在參與者年齡不到65歲的試驗(yàn)中，合并的RR為0.97（95% CI 0.81至1.17，I2 = 5%，P = 0.35）；而在涉及65歲及以上年齡參與者的單個(gè)試驗(yàn)中，阿替洛爾與冠心病發(fā)病率增加相關(guān)（RR 1.63，95% CI 1.15至2.32）（MRCOA 1992）。亞組之間的差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是顯著的（亞組差異檢驗(yàn)：Chi2 = 6.70，自由度（df）= 1，P = 0.01，I2 = 85.1%）。

與接受安慰劑的參與者相比，接受β受體阻滯劑的參與者患心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（4項(xiàng)試驗(yàn)，共23,613名參與者：RR 0.88，95% CI 0.79至0.97，I2 = 21%；ARR 0.7%，需要治療140名患者五年以獲得額外的有益結(jié)果；低確鑿性證據(jù)）。添加包括在相關(guān)綜述中的研究的敏感性分析得到類似的結(jié)果。

β受體阻滯劑對(duì)總心血管事件的影響與利尿劑（4項(xiàng)試驗(yàn)，共18,135名參與者：RR 1.13，95% CI 0.99至1.28，I2 = 45%；中度確鑿性證據(jù)）和RAS抑制劑（3項(xiàng)試驗(yàn)，共10,828名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.00，95% CI 0.72至1.38，I2 = 74%；低確鑿性證據(jù)）沒(méi)有顯著差異。與鈣通道阻滯劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共19,915名參與者：RR 1.18，95% CI 1.08至1.29，I2 = 0%；ARI = 1.3%，NNTH 80；中度確鑿性證據(jù)）相比，β受體阻滯劑增加了總心血管疾病的發(fā)生。

β受體阻滯劑與RAS抑制劑在總心血管疾病的效果之間存在顯著的異質(zhì)性（I2 = 74%，P = 0.02），其原因是β受體阻滯劑的效果與ACE抑制劑相似（2項(xiàng)試驗(yàn)，共635名參與者：RR 0.82，95% CI 0.64至1.05，I2 = 0%），但比ARB差（1項(xiàng)試驗(yàn)，共9193名參與者：RR 1.16，95% CI 1.04至1.30），其ARI為1.8%，NNTH為56。
 

因不良事件導(dǎo)致中止分配的治療

佳學(xué)基因高血壓用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)分析了由于任何不良事件而中止隨機(jī)分配治療的數(shù)據(jù)，并報(bào)告了特定不良事件的頻率，包括抑郁、疲勞和性功能障礙。

接受β受體阻滯劑治療的試驗(yàn)參與者中止治療的可能性與接受安慰劑的參與者相比沒(méi)有增加（3項(xiàng)試驗(yàn)，共22,729名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）3.38，95% CI 0.82至13.95；低確鑿性證據(jù)）。然而，試驗(yàn)之間的效果存在顯著的異質(zhì)性（I2 = 100%，P < 0.00001）；在使用奧普倫洛爾的中止治療的可能性沒(méi)有差異（1項(xiàng)試驗(yàn)，共6,357名參與者：RR 0.95，95% CI 0.87至1.04），而在使用普萘洛爾或阿替洛爾的情況下中止治療的可能性增加（2項(xiàng)試驗(yàn)，共16,372名參與者；RR（隨機(jī)效應(yīng)）6.35，95% CI 3.94至10.22，I2 = 91%）。添加了相關(guān)分析中包括的研究進(jìn)行的敏感性分析也顯示出顯著的效果異質(zhì)性（I2 = 99%，P < 0.00001）。

接受β受體阻滯劑治療的參與者中止治療由于不良事件的可能性較接受RAS抑制劑的參與者更高（2項(xiàng)試驗(yàn)，共9,951名參與者：RR 1.41，95% CI 1.29至1.54，I2 = 12%；ARI 5.5%，NNTH 18；低確鑿性證據(jù)），但與利尿劑（3項(xiàng)試驗(yàn)，共11,566名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.69，95% CI 0.95至3.00，I2 = 95%；低確鑿性證據(jù)）或鈣通道阻滯劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共21,591名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.20，95% CI 0.71至2.04，I2 = 93%；低確鑿性證據(jù)）之間沒(méi)有顯著差異。
 

在抑郁癥狀的發(fā)生率方面，β受體阻滯劑與安慰劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共7,082名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.03，95% CI 0.65至1.63，I2 = 83.0）或RAS抑制劑（1項(xiàng)試驗(yàn)，共758名參與者：RR 1.12，95% CI 0.07至17.80）之間沒(méi)有顯著差異。

與安慰劑或無(wú)治療相比，β受體阻滯劑不會(huì)增加疲勞的風(fēng)險(xiǎn)（2項(xiàng)試驗(yàn)，共13,782名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）4.35，95% CI 0.17至108.74，I2 = 99.0%）。然而，接受β受體阻滯劑治療的試驗(yàn)參與者比接受利尿劑（1項(xiàng)試驗(yàn)，共8,700名參與者：RR 2.48，95% CI 1.73至3.54）、鈣通道阻滯劑（1項(xiàng)試驗(yàn)，共19,257名參與者：RR 1.99，95% CI 1.84至2.16）或RAS抑制劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共9,951名參與者：RR 1.17，95% CI 1.06至1.28，I2 = 0%）的參與者更容易出現(xiàn)疲勞。

β受體阻滯劑與安慰劑之間在性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)上沒(méi)有顯著差異（2項(xiàng)試驗(yàn)，共19,414名參與者：RR（隨機(jī)效應(yīng)）1.95，95% CI 0.33至11.59，I2 = 97.5%）。然而，與利尿劑（1項(xiàng)試驗(yàn)，共8,700名參與者：RR 0.50，95% CI 0.36至0.70）相比，β受體阻滯劑降低了性功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)；但相對(duì)于鈣通道阻滯劑（1項(xiàng)試驗(yàn)，共19,257名參與者：RR 1.27，95% CI 1.14至1.42）和RAS抑制劑（2項(xiàng)試驗(yàn)，共9,951名參與者：RR 1.34，95% CI 1.10至1.63，I2 = 56.2%），β受體阻滯劑的風(fēng)險(xiǎn)增加。

與安慰劑相比，一線治療的β受體阻滯劑加輔助降壓藥物使收縮壓降低約11 mmHg，舒張壓降低約6 mmHg（表6）。然而，與利尿劑、鈣通道阻滯劑或RAS抑制劑相比，試驗(yàn)結(jié)束時(shí)β受體阻滯劑組的平均收縮壓和舒張壓略高0到2 mmHg。

高血壓安全用藥基因檢測(cè)包括了13項(xiàng)符合條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了β受體阻滯劑與安慰劑、利尿劑、鈣通道阻滯劑和RAS抑制劑的療效。這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)普遍存在高風(fēng)險(xiǎn)的偏倚，原因是研究設(shè)計(jì)、執(zhí)行和數(shù)據(jù)分析方面的限制。

高血壓安全用藥基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在總體死亡率方面，β受體阻滯劑與安慰劑、利尿劑或RAS抑制劑之間幾乎沒(méi)有差異，但與鈣通道阻滯劑相比，總體死亡率更高。關(guān)于死亡率的證據(jù)在所有比較中的可信程度為中等。與安慰劑相比，β受體阻滯劑降低了總體心血管疾病的發(fā)生率，這反映了中風(fēng)明顯減少，因?yàn)?beta;受體阻滯劑與安慰劑在冠心病方面幾乎沒(méi)有差異。在導(dǎo)致停止治療的不良事件方面，β受體阻滯劑與安慰劑之間沒(méi)有顯著差異（低可信程度的證據(jù)）。

與鈣通道阻滯劑相比，β受體阻滯劑對(duì)心血管疾病的療效較差（中可信程度的證據(jù)），但與利尿劑（中可信程度的證據(jù)）或RAS抑制劑（低可信程度的證據(jù)）相比并無(wú)顯著差異。此外，與鈣通道阻滯劑（中可信程度的證據(jù)）和RAS抑制劑（中可信程度的證據(jù)）相比，β受體阻滯劑的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加。然而，β受體阻滯劑與利尿劑（低可信程度的證據(jù)）、鈣通道阻滯劑（中可信程度的證據(jù)）或RAS抑制劑（低可信程度的證據(jù)）之間在冠心病方面幾乎沒(méi)有差異。與使用RAS抑制劑的參與者相比，使用β受體阻滯劑的參與者更有可能因不良事件而中止治療（中可信程度的證據(jù)），但與使用利尿劑（低可信程度的證據(jù)）或鈣通道阻滯劑（低可信程度的證據(jù)）相比沒(méi)有顯著差異。

佳學(xué)基歷對(duì)比較β受體阻滯劑與鈣通道阻滯劑在全因死亡率（I2 = 2%）、中風(fēng)（I2 = 0%）和總體心血管事件（I2 = 0%）方面的效果表現(xiàn)出高度的一致性，但在冠心病方面的一致性較低（I2 = 32%）。對(duì)于比較β受體阻滯劑與RAS抑制劑，中風(fēng)和停藥率的I2值也顯示出高度的一致性，使高血壓基因檢測(cè)安全用藥的結(jié)論更加高效。與利尿劑的比較中，任何發(fā)病率或死亡率結(jié)果都沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。