【佳學(xué)基因檢測(cè)】克唑替尼及靶向藥物基因檢測(cè)對(duì)腫瘤治療的影響

克唑替尼靶向藥物導(dǎo)讀

克唑替尼是受體酪氨酸激酶（RTK）C-Met、ALK和ROS1的ATP競(jìng)爭(zhēng)性小分子抑制劑。在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中，EML4-ALK重排導(dǎo)致ALK-RTK的結(jié)構(gòu)性激活，具有強(qiáng)大的療效。該藥物已被批準(zhǔn)用于該種腫瘤，不超過(guò)所有非小細(xì)胞肺癌的3-5%。然而，在這一人群中，產(chǎn)生了令人印象深刻的回復(fù)率。ROS-1重排也是如此；然而，這些僅發(fā)生在大約1%的非小細(xì)胞肺癌中。在小系列中，療效也在患者中報(bào)告，其腫瘤含有MET外顯子4跳躍突變（約占所有非小細(xì)胞肺癌的3%）。毒性包括視力損害、惡心、外周水腫、QT間期延長(zhǎng)和肝酶升高。此外，還報(bào)告了腎囊腫的發(fā)生。通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)ALK蛋白可以預(yù)測(cè)克唑替尼的療效。如有疑問(wèn)，必須在腫瘤組織上進(jìn)行熒光原位雜交（FISH）基因檢測(cè)ALK重排。FISH也是基因檢測(cè)ROS1重排的先進(jìn)方法，而MET突變是通過(guò)基因測(cè)序方法檢測(cè)的?？诉蛱婺嶙鳛楸砥どL(zhǎng)因子受體（EGFR）之外的新分子靶點(diǎn)在ALK和ROS重排以及MET突變肺癌中的高效性強(qiáng)調(diào)了通過(guò)基因檢測(cè)進(jìn)行分子分型在非小細(xì)胞肺癌中的重要性。

克唑替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌的治療作用

在一項(xiàng)1期試驗(yàn)中，對(duì)患有任何實(shí)體瘤且沒(méi)有批準(zhǔn)的進(jìn)一步的治療方案的患者增加劑量的克唑替尼進(jìn)行治療。250 mg bid是賊大耐受劑量。在該實(shí)難組中，兩名非小細(xì)胞肺癌患者的腫瘤癥狀有所改善。因此，腫瘤靶向藥物基因解碼研究團(tuán)隊(duì)對(duì)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)進(jìn)行擴(kuò)展，由患有經(jīng)過(guò)基因檢測(cè)攜帶有EML4/ALK重排的非小細(xì)胞肺癌患者組成。參與臨床實(shí)驗(yàn)的患者在連續(xù)28天的周期內(nèi)接受賊大耐受劑量（250 mg bid）。中位無(wú)進(jìn)展生存期為9.7個(gè)月（95%可信區(qū)間7.7–12.8）。6個(gè)月和12個(gè)月的估計(jì)總生存率（OS）分別為87.9%（95%CI 81.3–92.3）和74.8%（66.4–81.5）；然而，在發(fā)表時(shí)并未達(dá)到中值。39名患者在病情進(jìn)展后繼續(xù)服用克唑替尼超過(guò)2周，因?yàn)榛颊哒J(rèn)為該藥物具有持續(xù)的臨床益處（12名患者自其初始研究者確定的疾病進(jìn)展之時(shí)起至少6個(gè)月）。PROFILE 1007比較了克唑替尼與培美曲塞或多西他賽（由研究者決定）在ALK陽(yáng)性患者中作為二線治療的藥物效果。318名患者被隨機(jī)分為克唑替尼組和化療組。主要終點(diǎn)為PFS。OS不可行，因?yàn)轭A(yù)先計(jì)劃將化療患者交叉納入單臂克唑替尼試驗(yàn)（PROFILE 1005）。中位數(shù)分別為11個(gè)周期的克唑替尼和4個(gè)周期的化療。41%的患者接受多西他賽化療，57%的患者使用培美曲塞。中位PFS為7.7個(gè)月，而有利于克唑替尼的為3.0個(gè)月（HR 0.49；置信區(qū)間[CI]0.37–0.64；p<0.0001）。有趣的是，關(guān)于化療也有不同的PFS：接受培美曲塞的患者中位數(shù)為4.3個(gè)月，與多西紫杉醇相比為2.6個(gè)月（p<0.0001），培美曲塞和克立唑替尼之間的差異仍然顯著（p=0.0004，表2）。對(duì)克唑替尼、培美曲塞和多西他賽的應(yīng)答率分別為65.7%、29.3%和6.9%。OS的初步數(shù)據(jù)顯示，克唑替尼（20.3個(gè)月）和化療（22.8個(gè)月，p=0.5394）之間沒(méi)有顯著差異，因?yàn)榛熃M174名患者中有111名患者隨后接受了克唑替尼（Shaw等人，2013年），因此也受益于該藥物。
 

在對(duì)ALK重排腫瘤患者進(jìn)行的PROFILE 1014試驗(yàn)中，一線克唑替尼與順式或卡鉑加培美曲塞的標(biāo)準(zhǔn)化療進(jìn)行了對(duì)比試驗(yàn)。343名患者被隨機(jī)分組。主要終點(diǎn)再次為PFS，克唑替尼組化療后10.9個(gè)月顯著長(zhǎng)于7.0個(gè)月（HR 0.45；p<0.001）。此外，克唑替尼與更好的癥狀控制和更大的生活質(zhì)量改善有關(guān)。同時(shí)，OS數(shù)據(jù)得到更新，表明克唑替尼組仍未達(dá)到中位數(shù)（CI 45.8-未達(dá)到），而化療組的中位數(shù)為47.5個(gè)月（32.2-未達(dá)到）。四年生存率分別為56.6%和49.1%。化療后與克唑替尼的交叉率為84%。
 

有進(jìn)一步的間接證據(jù)表明，克唑替尼延長(zhǎng)了ALK重排患者的OS：在對(duì)82例接受克唑替寧治療的ALK患者的回顧性比較中，比較了36例未接受克唑替尼治療的基因檢測(cè)ALC重排患者、67例基因檢測(cè)EGFR激活突變患者和253例野生型EGFR和ALK生存率患者。用克唑替尼治療二線或三線ALK陽(yáng)性患者的1年生存率為70%（95%-CI 50-83%）。接受任何其他二線或三線治療的ALK陽(yáng)性患者1年生存率為44%（95-CI 23-64%；HR 0.36；95%CI 0.17-0.75；p=0.004）。接受環(huán)唑替尼治療的ALK陽(yáng)性患者的生存率與接受EGFR-TKI治療的具有激活EGFR突變的患者相當(dāng)（1年生存率%[95%CI 58-81]與74%[61-83]）。未使用克唑替尼治療的ALK陽(yáng)性患者與“雙野生型”患者的生存期相似（中位生存期20個(gè)月[95%可信區(qū)間13-26]與15個(gè)月。

治療失敗的一個(gè)常見(jiàn)部位是中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因?yàn)槟X脊液中的克唑替尼濃度遠(yuǎn)低于血漿中的濃度（腦脊液與血漿的比值為0.0026），許多患者在相對(duì)較長(zhǎng)的治療過(guò)程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。環(huán)唑替尼是p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體（ABCB1）的底物，該轉(zhuǎn)運(yùn)體是一種跨膜蛋白，會(huì)痛將藥物輸送到細(xì)胞外空間。新型ALK抑制劑，如阿來(lái)替尼，不是p-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的底物，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中顯示出更好的疾病控制。
 

一些導(dǎo)致克唑替尼失效的分子耐藥機(jī)制已經(jīng)被腫瘤靶向藥物基因解碼發(fā)現(xiàn)。事實(shí)上，關(guān)于克唑替尼耐藥性的先進(jìn)份報(bào)告是“背對(duì)背”發(fā)表的，具有上述先進(jìn)份臨床療效結(jié)果。同時(shí)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多耐藥突變，其中大多數(shù)是點(diǎn)突變。作為ALK抑制劑開(kāi)發(fā)的藥物，如ceritinib、alectinib、Lorratinib和brigatinib，顯示出對(duì)幾種耐藥突變的有效性。

在將克唑替尼與較新的化合物阿來(lái)替尼進(jìn)行直接比較時(shí)，可以表明后者在12個(gè)月的PFS（68.4%對(duì)48.7%，p<0.001）、未成熟OS的趨勢(shì)（HR 0.76，p=0.24）和稍好的毒性特征（41%對(duì)50%的嚴(yán)重不良事件）方面更好。與克唑替尼相比，阿洛替尼組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率顯著降低（9.4%對(duì)41.4%）。

約1%的非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)生基因檢測(cè)ROS-1重排。ROS1和ALK是“接吻的表親”，即在人類基因組內(nèi)非常相似。與克唑替尼的體外研究表明，該藥物能夠抑制ROS-1陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系的生長(zhǎng)。因此，在基因檢測(cè)報(bào)告ROS-1重排患者中檢測(cè)克唑替尼療效簡(jiǎn)單明了。在上述劑量遞增試驗(yàn)中招募患者作為同樣的實(shí)驗(yàn)組。可以確定50例存在這種重排的患者。總見(jiàn)效率為72%，其中3例有效緩解，33例部分緩解。反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為17.6個(gè)月，中位PFS為19.2個(gè)月。在美國(guó)和歐洲，克唑替尼被批準(zhǔn)用于治療基因檢測(cè)ROS1易位非小細(xì)胞肺癌。

環(huán)唑替尼作為MET抑制劑的療效之外的驅(qū)動(dòng)因素是MET外顯子14跳躍突變，該突變發(fā)生在約3%的非小細(xì)胞肺癌患者中。在胃癌和結(jié)腸癌以及原發(fā)部位未知的膠質(zhì)瘤和實(shí)體癌中采用腫瘤850基因也有發(fā)現(xiàn)。在61例轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者的小規(guī)模回顧性研究中，27例使用MET抑制劑治療（其中20例使用克唑替尼），34例未使用。使用MET抑制劑治療的患者的平均OS為24.6個(gè)月，而未使用此類藥物的患者為8.1個(gè)月。這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)，克唑替尼可能是治療這種基因檢測(cè)驅(qū)動(dòng)突變患者的有效藥物。
 

克唑替尼對(duì)其他腫瘤的治療作用

在胃癌中，ROS-1重排和c-MET擴(kuò)增也可以通腫瘤靶向藥物用藥指導(dǎo)基因解碼基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，表明克唑替尼對(duì)這些腫瘤患者可能有益。在尤文肉瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤、炎性肌纖維母細(xì)胞瘤、慢性粒單核細(xì)胞白血病和neuroblastoma中也發(fā)現(xiàn)了可使用克唑替尼的靶點(diǎn)。然而，臨床證據(jù)仍然很少。