【佳學基因檢測】拉帕替尼做為腫瘤靶向藥物應用前的基因檢測結果要求

拉帕替尼靶向藥物及基因檢測j導讀：

靶向藥物基因解碼及腫瘤的致病基因分析研究表明：人表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族在許多癌癥的生物學中起著重要作用。在乳腺癌和胃腸道癌中，以及在其他腫瘤類型中，HER2及其與HER1或HER3的同源或異源二聚體對癌細胞的生長和存活至關重要。HER2過度表達的乳腺癌患者的病程更為嚴重。通過使用單克隆抗體曲妥珠單抗將HER2靶向治療添加到標準護理中，可以顯著改善與基因檢測HER2過度表達相關的不良預后。拉帕替尼是一種口服雙酪氨酸激酶抑制劑，通過與受體細胞內(nèi)結構域的ATP結合位點結合來阻斷HER1和HER2酪氨酸激酶活性，從而抑制腫瘤細胞生長。拉帕替尼通常耐受性良好，腹瀉是賊常見的不良反應。然而，盡管主要是輕度至中度，但在臨床試驗中，有相當比例的患者出現(xiàn)治療中斷或中止。2007年，在蒽環(huán)類藥物、紫杉烷和曲妥珠單抗的標準治療后，拉帕替尼被批準與卡培他濱聯(lián)合治療進展期HER2陽性乳腺癌患者。2013年，該批準擴大到對HER2陽性、激素受體陰性轉移性乳腺癌患者的無化療聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體在曲妥珠單抗和化療前進行治療。自2010年以來，拉帕替尼被批準與來曲唑聯(lián)合治療晚期基因檢測HER2和激素受體陽性乳腺癌的絕經(jīng)后婦女。相反，在早期和晚期HER2陽性乳腺癌的一線細胞毒性治療中，臨床試驗數(shù)據(jù)沒有提供拉帕替尼與曲妥珠單抗相比的額外益處的證據(jù)。此外，在過去幾年中，新型HER2靶向藥物，無論是單獨使用還是作為聯(lián)合抗HER2方法，都得到了廣泛的評估，證明了更有利的結果。此外，無論是在進展期胃癌的一線治療還是二線治療中，拉帕替尼已被證明優(yōu)于曲妥珠單抗，作為迄今為止HER2阻斷劑的標準治療。因此，自新穎引入以來，在過去10年中，拉帕替尼對HER2陽性乳腺癌患者的重要性有所降低。盡管如此，在選定的患者中，考慮使用拉帕替尼治療似乎是合理的，不僅在已批準的應用中，而且在其他情況下，未來可能出現(xiàn)進一步的適應癥，如HER2陽性的難治性轉移性結直腸癌。此外，拉帕替尼在靶向截短的HER2和穿越血腦屏障方面可能比抗體具有明顯優(yōu)勢。賊后，拉帕替尼良好的心臟毒性特征使其成為心臟事件風險患者中以曲妥珠單抗為基礎的方案的有吸引力的替代方案。

拉帕替尼基因檢測靶點酪氨酸激酶的表皮生長因子受體家族

根據(jù)腫瘤致病基因鑒定基因解碼對拉帕替尼基因檢測靶點的分析，人類表皮生長因子受體家族（HER、EGFR、ErbB）包括四種受體酪氨酸激酶（RTK）：HER1（=EGFR1或ErbB1）、HER2（=HER2/c-neu或ErbB2）、HER3（=ErbB3）和HER4（=ERB4）。RTK由一個細胞外配體結合域組成，該域具有各種適配器蛋白質(zhì)和配體的特定對接位點，一個跨膜域和一個包含酪氨酸激酶催化位點的細胞內(nèi)細胞質(zhì)域。配體結合后，與細胞增殖、存活和凋亡相關的各種下游信號通路被激活。受體不固定在質(zhì)膜的脂質(zhì)雙層中。因此，當配體結合到細胞外結構域時，可以并且確實發(fā)生二聚化。這種二聚體可以是由同一RTK家族的兩個不同成員組成的同二聚體或異二聚體。雖然過去已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了大量HER1、3和4的配體，但到目前為止還沒有發(fā)現(xiàn)HER2的直接配體。然而，由于其二聚化臂組成性暴露，HER2主要作為每個其他配體激活的EGF受體的共同受體發(fā)揮作用。事實上，HER2是其家族所有成員的先進二聚化伙伴，和不活躍（如HER3同源二聚體）或僅提供弱信號的同源二聚物相比，含有HER2的異二聚體具有延長和增強下游信號的屬性。

人類表皮生長因子受體及其在癌癥中的抑制

腫瘤基因解碼許多體外和體內(nèi)研究表明，HER家族在多種癌癥中的突變產(chǎn)生功能性改變，可以通過基因檢測進行明確，因為它們通常在腫瘤細胞中過度表達和組成性激活，從而促進其細胞增殖。因此，促進了針對這些受體的藥物的開發(fā)，包括西妥昔單抗等單克隆抗體，或受體酪氨酸激酶（TKIs）的小分子抑制劑，如厄洛替尼和吉非替尼。在乳腺癌中，高達30%的患者中HER1和HER2的過度表達明顯與預后不良有關。然而，在添加曲妥珠單抗后，早期和晚期HER2陽性乳腺癌患者的預后得到了顯著改善，曲妥珠單克隆抗體與HER2的細胞外結構域結合，從而抑制了HER2的異二聚后在癌細胞中產(chǎn)生的后續(xù)激活信號。HER2過度表達在胃食管癌中也起著重要作用，其中約20%的患者可被確定為HER2陽性。雖然之前的研究發(fā)現(xiàn)該實體的預后相關性不一致，但賊近的一項薈萃分析表明，HER2高表達與預后不良之間存在顯著關系。與乳腺癌一樣，在HER2陽性的晚期胃食管癌的標準一線化療中加入曲妥珠單抗可以提高生存率。

靶向藥物基因解碼揭示拉帕替尼為什么對基因檢測陽性結果患者有較好的療效

腫瘤用藥指導基因檢測的研究表明拉帕替尼二糖基化物是一種口服應用的雙受體TKI，靶向她的兩個家族受體：HER1（EGFR1/ErbB1）和HER2/c-neu（ErbB2）。

拉帕替尼通過可逆結合到酪氨酸激酶結構域的細胞質(zhì)ATP結合位點從而發(fā)生癌癥細胞內(nèi)相互作用。隨后，磷酸化和受體的激活被阻斷，導致各種下游信號級聯(lián)的抑制，例如細胞外信號相關激酶1/2（ERK1/2）和磷脂酰肌醇3′-激酶（PI3K）/AKT途徑，而這兩者均參與細胞增殖和凋亡。拉帕替尼不同于其他EGFR TKI，如厄洛替尼或吉非替尼，通過結合EGFR的非活性構象。此外，與其他TKI相比，拉帕替尼與HER1和HER2的分離速度較慢。這兩種方法都有助于延長目標部位的作用時間。

分別針對HER1或HER2的胞外結構域，小分子靶向藥物在理論上有幾個優(yōu)點，與西妥昔單抗和曲妥珠單抗等單克隆抗體相比，抑制HER1和HER2的酪氨酸激酶活性。在癌癥中，HER1和HER2受體發(fā)生基因突變后可以被截斷。雖然仍表現(xiàn)出酪氨酸激酶活性，但這些截短形式缺乏受體的細胞外結構域。它們必然對結合胞外HER結構域的抗體的治療具有耐藥性。然而，截短的HER2仍然對TKI-lapatinib敏感。與基于抗體的抗HER策略相比，拉帕替尼的另一個顯著特征是其生物分布。拉帕替尼是先進種通過藥物監(jiān)管機構批準的小分子抑制劑，具有穿過血腦屏障的能力，適用于靶向腦轉移癌癥細胞。

鑒于HER家族內(nèi)的下游信號特征，有理由假設影響HER家族多個成員的藥物可能更有效地抑制癌細胞生長和存活。首先，同時抑制HER1和HER2可能克服由細胞信號通路冗余介導的逃逸機制，這是在單一酪氨酸激酶抑制中觀察到的一種抵抗形式，在這種情況下，她的家族其他成員會上調(diào)。其次，在同時靶向HER1和HER2的情況下，基因解碼已證明可以協(xié)同抑制癌細胞生長。與單獨抑制HER1或HER2相比，可更有效地抑制細胞生長或產(chǎn)生更大的凋亡效應。第三，就異二聚體在各種癌癥類型進展中的影響而言，雙HER1/HER2 TKI可能在更廣泛的患者中是有用的作用底物。

因此，雙HER-TKI-lapatinib有望克服對單克隆抗HER2抗體的耐藥性，并具有優(yōu)于單靶點TKIs的活性。此外，盡管拉帕替尼主要用于乳腺癌并在乳腺癌中進行評估，但人們認為拉帕替尼的治療癌癥種類在基因檢測信息的指導下可以針對該疾病之外的腫瘤類型。