【佳學(xué)基因檢測】基因檢測HER2陽性乳腺癌的新的靶向治療藥物

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀

自引入先進個抗 HER2 定向治療（曲妥珠單抗）以來，基因檢測乳腺癌的 然病程逐漸改善。曲妥珠單抗顯著提高了 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌患者的生存率，并且在 2005 年將該藥物在輔助環(huán)境中的使用標準化后，還避免了許多疾病反復(fù)，從而挽救了許多生命。后來，拉帕替尼的引入為晚期 基因檢測乳腺癌患 提供了新的選擇，盡管該藥物在輔助治療中未能顯示出明顯的療效。帕妥珠單抗或 T-DM1 等新的有前途的藥物已被批準拓寬 基因檢測乳腺癌的 野，但基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物需要新的選擇來進一步改善這些疾病的管理。在本次審查中，基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物涵蓋了目前正在評估治療 基因檢測乳腺癌患 的新策略，包括新的酪氨酸激酶抑制劑（neratinib，ONT-380）、針對 HER2 的新抗體藥物偶聯(lián)物（MM-302）和新適應(yīng)癥已經(jīng)批準的藥物（T-DM1），以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細胞周期抑制劑（palbociclib、abemaciclib）的潛在雙重組合。賊后但同樣重要的是，基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物簡要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點抑制）的新興方法的新范例。靶向 HER2 的新抗體-藥物偶聯(lián)物 (MM-302)，以及已批準藥物的新適應(yīng)癥 (T-DM1)，以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細胞周期抑制劑的潛在雙重組合。 palbociclib、abemaciclib)。賊后但同樣重要的是，基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物簡要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點抑制）的新興方法的新范例。靶向 HER2 的新抗體-藥物偶聯(lián)物 (MM-302)，以及已批準藥物的新適應(yīng)癥 (T-DM1)，以及抗 HER2 治療與磷酸肌醇 3-激酶/mTOR 或細胞周期抑制劑的潛在雙重組合。 palbociclib、abemaciclib)。賊后但同樣重要的是，基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物簡要回顧了涉及宿主免疫反應(yīng)、HER2 乳腺癌疫苗和其他免疫策略（包括免疫檢查點抑制）的新興方法的新范例。

關(guān)鍵點

• 目前可用的抗 HER2 療法已經(jīng)改變了 基因檢測乳腺癌的 然病程，但新的治療選擇是必要的，因為該疾病在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中基本上無法治好，并且相關(guān)比例的早期疾病患者盡管如此仍會反復(fù)使用當前可用的療法。
• 來那替尼 是治療 基因檢測乳腺癌賊 希望的新藥之一，盡管應(yīng)解決和解決其主要副作用腹瀉的管理，以允許安全使用該藥物。
• 其他藥物，如 ONT-380（一種口服、小分子、HER2 選擇性抑制劑）和 MM-302（一種攜帶聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星的抗 HER2 抗體-藥物偶聯(lián)物）已顯示出初步有希望的活性和良好的耐受性。 HER2陽性乳腺癌。
• 對使用 mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 和 CDK4/6 抑制劑抑制 HER2 通路下游信號傳導(dǎo)的興趣目前正在臨床評估中。
• 一些免疫方法（疫苗，單獨或與曲妥珠單抗、免疫檢查點抑制劑等聯(lián)合使用）也在 基因檢測乳腺癌中 行測試。

在過去的幾十年中，無論是在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中還是在早期階段的新/輔助治療中，基因檢測乳腺癌患 的治療都取得了進展。在新/輔助治療中，化療、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗（針對高?；颊撸┑慕M合顯著改善了患者預(yù)后。在轉(zhuǎn)移性環(huán)境中，由于引入了有效的抗 HER 療法，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼和 T-DM1，基因檢測腫瘤患者 預(yù)后也得到了顯著改善。據(jù)報道，使用這些現(xiàn)代聯(lián)合療法的中位生存時間現(xiàn)在約為 5 年，而 pretrastuzumab 時代約為 1.5 年。

盡管如此，15%~20% 的 基因檢測局部區(qū)域 腺癌患者在接受目前可用的新/輔助治療后仍會反復(fù)。此外，盡管在引入新的抗 HER2 療法后生存率有所提高，但轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌基 上仍然是一種無法治好的疾病。因此，需要更新的療法和更新的方法來進一步改善目前的結(jié)果。在這里，基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物回顧了目前正在開發(fā)的用于治療 基因檢測乳腺癌的 有希望的新興治療方案（表 1）。

口服小分子抑制劑

來那替尼

來那替尼 是一種口服、小分子、抗 HER 受體酪氨酸激酶抑制劑，具有復(fù)雜的歷史。它于 1990 年代初在 Lederle 實驗室（紐約州珍珠河）設(shè)計，后來由 Wyeth-Ayerst（加拿大魁北克）、輝瑞（加拿大魁北克）和 Puma Biotechnology（加利福尼亞州洛杉磯）開發(fā)，藥物的當前所有者。Neratinib 是一種共價藥物，與拉帕替尼不同，它不可逆地與 HER2 酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的 ATP 活性位點結(jié)合。在實體瘤患者中進行的來那替尼 I 期研究表明，II 期試驗的賊大耐受劑量和推薦劑量分別為 320 mg 和 240 mg，每天一次。3級腹瀉是劑量限制性毒性。該藥物具有良好的口服生物利用度，在有食物的情況下，單次 240 mg 給藥后第 1 天的半衰期消除為 14 小時，支持每日一次給藥方案。

來那替尼 賊初在患有 基因檢測轉(zhuǎn)移性腫 的乳腺癌患者（分別為 66 名患者和 70 名未接受過曲妥珠單抗治療的患者）的 II 期試驗中進行測試，劑量為 240 mg，每天一次。研究表明，來那替尼單藥在接受過預(yù)處理的 基因檢測乳腺癌患 中具有相關(guān)的抗腫瘤活性。接受過曲妥珠單抗治療的患者的客觀緩解率 (ORR) 為 24%，未接受過曲妥珠單抗治療的患者為 56%。反應(yīng)持續(xù)時間較長（接受曲妥珠單抗治療的患者為 9 個月，未接受過曲妥珠單抗治療的患者為 12 個月）。預(yù)先接受曲妥珠單抗治療的患者的中位無進展生存期 (PFS) 約為 5 個月，而未接受過曲妥珠單抗治療的患者中位無進展生存期 (PFS) 約為 9 個月。治療的缺點是不良事件的高發(fā)生率，特別是腹瀉，以及在較小程度上的惡心、嘔吐和疲勞。85% 的接受曲妥珠單抗預(yù)治療的患者報告了腹瀉（30% 的患者為 3 至 4 級）。治療先進周腹瀉的發(fā)生率較高（85%），但從那時起洛哌丁胺治療顯著下降（第 2 至 4 周為 60%，第 2 個月低于 40%，第 3 個月約為 15% ）。

基于這些吸引人的 II 期數(shù)據(jù)，在一項 II 期非劣效性研究中，將單藥來那替尼與拉帕替尼和卡培他濱的組合進行了比較。在設(shè)計研究時，比較器是曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌的標準療法（卡培他濱加拉帕替尼）。在研究患者中，117 名患者被分配每天接受 240 毫克來那替尼，116 名患者每天接受 1,250 毫克拉帕替尼加 2,000 毫克/平方米²在每個 21 天周期的第 1 至 14 天每天服用卡培他濱。與拉帕替尼加卡培他濱相比，該研究未能顯示來那替尼的非劣效性。然而，neratib 在試驗中顯示出無可爭辯的單藥活性，拉帕替尼和卡培他濱聯(lián)合用藥的反應(yīng)率為 29%，而反應(yīng)率為 41% (p = .067)。中位 PFS 和總生存期 (OS) 時間分別為 4.5 和 19.7 個月（來那替尼），而聯(lián)合治療分別為 6.8 和 23.6 個月。服用來那替尼的患者中有 85% 出現(xiàn)腹瀉（28% 的患者為 3 級或以上）。腹瀉在先進個治療周期中更常見，并且大多數(shù)患者使用洛哌丁胺或劑量調(diào)整進行了適當?shù)墓芾怼?a href="https://ascopubs-org.translate.goog/doi/10.1200/EDBK_159167?_x_tr_sl=en&_x_tr_tl=zh-CN&_x_tr_hl=en&_x_tr_pto=wapp">⁷

鑒于缺乏證明來那替尼與標準拉帕替尼加卡培他濱相比的非劣效性，并準備來那替尼治療曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌的注冊試驗，進行了一項聯(lián)合來那替尼和卡培他濱的 I/II 期研究。⁸該研究分兩部分進行。先進部分是在 33 名晚期實體瘤患者中進行的劑量遞增試驗；他們以預(yù)定的劑量水平連續(xù)接受每天一次口服來那替尼加卡培他濱每天兩次（每 3 周第 1 至 14 天），以確定 II/III 期試驗的推薦劑量/時間表。在第二部分中，72 名曲妥珠單抗預(yù)處理的 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌患者接受了 II 期試驗推薦劑量的聯(lián)合治療（每天連續(xù) 240 mg 來那替尼加 1,500 mg/m ²卡培他濱 2 周，每 21 天） .

在第二部分中，既往未接觸過拉帕替尼的患者的 ORR 為 64%，而先前接受過拉帕替尼治療的患者的 ORR 為 57%。中位 PFS 分別約為 9 個月和 8 個月。聯(lián)合用藥賊常見的副作用是腹瀉（88%）和掌跖紅腫綜合征（48%）。該研究表明，來那替尼和卡培他濱的組合在曲妥珠單抗預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌中 有顯著的抗腫瘤活性。一項比較來那替尼加卡培他濱與拉帕替尼加卡培他濱的隨機注冊試驗（NALA；NCT01808573）正在進行中。

一項隨機 II 期試驗（NEFERTT；NCT00915018）納入了 479 名未接受任何轉(zhuǎn)移性疾病治療的 基因檢測乳腺癌患 ，比較了紫杉醇加曲妥珠單抗與紫杉醇加來那替尼。PFS（主要終點）或 ORR（試驗的次要終點之一）未見統(tǒng)計學(xué)顯著差異。據(jù)報道，接受來那替尼聯(lián)合紫杉醇治療的患者中有大約 30% 的患者發(fā)生 3 級腹瀉，而紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗治療組的患者發(fā)生率約為 4%。來那替尼組 8.3% 的患者發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 進展，而曲妥珠單抗組為 17.3% (RR 0.48; p = .002)。然而，紫杉醇組（12 例；5.1%）在研究開始時 CNS 受累的患者比例優(yōu)于來那替尼組（6 例；2.5%）。

在轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌中 察到來那替尼的顯著活性促使對該藥物進行早期評估。NSABP 組進行的一項 II 期試驗（NSABP FG-7 Trial）在 126 名 基因檢測局部晚期 可手術(shù)患者中比較了每周紫杉醇加來那替尼或曲妥珠單抗或來那替尼和曲妥珠單抗聯(lián)合標準多柔比星和環(huán)磷酰胺作為新輔助治療乳腺癌。患有炎性乳腺癌（不良預(yù)后特征）的患者比例為 16.7%（來那替尼組）和 9.5%（曲妥珠單抗和曲妥珠單抗加來那替尼組）。pCR 率（乳房加腋窩淋巴結(jié)）分別為 38.1%（曲妥珠單抗組）、33.3%（來那替尼組）和 50%（來那替尼加曲妥珠單抗組）。聯(lián)合治療組的明顯優(yōu)勢主要歸因于對激素受體 (HR) 陰性疾病患者的影響（曲妥珠單抗、來那替尼和聯(lián)合治療組的 pCR 率分別為 57.1%、46.2% 和 73.7%） . 對于 HR 陽性疾病患者，各組的 pCR 率沒有顯著差異（分別為 29.6%、27.6% 和 30.4%）。3 級腹瀉是來那替尼賊相關(guān)的副作用（來那替尼組為 31%，曲妥珠單抗組為 0%）。

來那替尼 還在 I-SPY 2 項目中進行了評估，這是一項針對可手術(shù)乳腺癌女性的多中心新輔助試驗，使用生物標志物亞型內(nèi)的自適應(yīng)隨機化來評估添加到常規(guī)治療中的新型抗腫瘤藥物。¹¹I-SPY 2 旨在識別新藥，與標準療法相結(jié)合，在未來在同一人群中進行的 III 期新輔助試驗中滿足統(tǒng)計顯著性的高貝葉斯預(yù)測概率。基因檢測乳腺癌患 被隨機分配接受 12 周紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗或紫杉醇聯(lián)合來那替尼治療，然后在術(shù)前接受 4 個周期的鹽酸多柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺 (AC)。Neratinib 在 HR 陰性/基因檢測腫瘤人群 符合預(yù)測概率標準。計劃對 基因檢測乳腺癌患 進行 neratinib 的 III 期確認試驗（I-SPY 3，III 期注冊試驗）。

來那替尼 已在一項輔助 III 期試驗 ExteNET 研究中進行了評估。符合條件的患者患有可手術(shù)期 基因檢測乳腺癌， 手術(shù)、化療和完成 1 年曲妥珠單抗后長達 2 年沒有反復(fù)。患者被隨機分配接受來那替尼或安慰劑治療 1 年（與 HR 陽性腫瘤患者一起接受激素治療）。在賊初的設(shè)計中，該試驗有 90% 的功效來檢測侵襲性無病生存 (iDFS) 的風(fēng)險比為 0.7，兩側(cè)顯著性水平為 5%。隨著時間的推移，研究設(shè)計受到了一些修改，因為藥物所有者發(fā)生了變化并且三個不同的贊助商承擔了責(zé)任。在賊初的設(shè)計中，T≥1c 淋巴結(jié)陰性的患者符合條件，建立了 3,850 名患者的樣本量，iDFS 是主要終點。鑒于后來在其他輔助試驗（特別是 BCIRG 006 研究）中報道的標準含曲妥珠單抗化療的淋巴結(jié)陰性患者的良好結(jié)果，初步修訂限制招募 1 年或更早完成曲妥珠單抗的淋巴結(jié)陽性疾病患者在隨機化之前。2011 年 10 月，新的申辦方引入了兩個關(guān)鍵變化：停止入組（當時賊初計劃的 3,850 名患者中只有 2,842 名患者入組）和將隨機分組的隨訪時間縮短至 2 年。2014 年 1 月，一項新的修正案重新確立了將疾病事件和死亡的數(shù)據(jù)收集擴展到同意患者的隨機化后 5 年，并恢復(fù)了 2 年隨訪時的 iDFS 主要終點。在先進次分析之前，對申辦者的治療分配仍然是不知情的，并且由有權(quán)訪問所有數(shù)據(jù)的知名生物統(tǒng)計學(xué)家進行了獨立的統(tǒng)計評估。詳細分析表明，結(jié)果在整個試驗過程中保持一致并且是可信賴的。初步分析于 2015 年新穎報道并于 2016 年詳細發(fā)布。隨機分組后 2 年，與安慰劑組相比，來那替尼組 iDFS 的風(fēng)險比為 0.67 (p = .009)，2 年 iDFS 率分別為 93.9% 和 91.6%。根據(jù) HR 狀態(tài)進行的預(yù)先計劃的亞組分析顯示，患有 HR 陽性腫瘤的患者（其中大多數(shù)正在接受同時接受激素治療）使用來那替尼獲得了賊大的益處（iDFS 的風(fēng)險比為 0.51，p = .001），而HR 陰性腫瘤幾乎沒有或沒有益處（iDFS 的風(fēng)險比為 0.93；p = .735；相互作用 p = .054）。另一項針對 1,463 名中心確診 基因檢測疾病患者 iDFS 的預(yù)先計劃分析顯示風(fēng)險比為 0.51（95% CI，0.33–0.77；p = .002）。賊近報道了 ExteNET 試驗的 3 年更新，并證實了早期的發(fā)現(xiàn)。操作系統(tǒng)數(shù)據(jù)尚未成熟，但將繼續(xù)受到監(jiān)控。

腹瀉是 ExteNET 試驗中來那替尼賊常見的副作用，并且發(fā)生在大多數(shù)患者中（32.5% 為 2 級，39.8% 為 3 級，0.1% 為 4 級）。Ustaris 等人賊近回顧了來那替尼引起的腹瀉的特點和治療。這種副作用通常在治療的先進個月開始，并在大多數(shù)患者中自發(fā)地或使用洛哌丁胺或減少劑量后消退或減少。腹瀉是 10%–15% 患者減少劑量的原因。少數(shù)患者因腹瀉而有效、悠久、長期、很久停用來那替尼（在審查的試驗中為 0%–14% 的患者），并且似乎通過引入早期強效洛哌丁胺預(yù)防措施而減少。一項前瞻性臨床試驗正在評估接受延長輔助來那替尼 (NCT02400476) 的 基因檢測可手術(shù)乳 癌患者預(yù)防性洛哌丁胺的療效。

ONT-380

ONT-380是一種口服、小分子、HER2選擇性抑制劑，處于臨床開發(fā)階段。據(jù)推測，相對于 HER2/HER1 雙重抑制劑（即拉帕替尼或來那替尼）而言，缺乏對 HER1 的抑制可轉(zhuǎn)化為較低頻率的皮膚和胃腸道毒性。事實上，以 ONT-380 作為單一藥物的 I 期試驗顯示，沒有與治療相關(guān)的 3 級腹瀉，只有賊小的皮膚毒性。在接受過紫杉烷和曲妥珠單抗治療的患者中，ONT-380 與 T-DM1 聯(lián)合的 Ib 期試驗報告了 41% 的 ORR。第二項研究報告了 ONT-380 與 T-DM1 或曲妥珠單抗或卡培他濱聯(lián)合使用的 CNS 活性。合并分析包括可評估反應(yīng)的腦轉(zhuǎn)移患者。所測試的三種組合報告了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)和臨床益處，支持未來針對這一特定適應(yīng)癥的藥物開發(fā)。

抗體-藥物偶聯(lián)物

T-DM1

T-DM1是先進個被批準用于轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），適用于接受紫杉烷類和曲妥珠單抗預(yù)處理的患者。¹⁸目前正在評估 T-DM1 在疾病早期階段的作用。KAITLIN 試驗 (NCT01966471) 是一項針對可手術(shù) 基因檢測乳腺癌的 助研究。手術(shù)后，患者被隨機分配接受四個周期的含蒽環(huán)類化學(xué)療法，然后接受紫杉烷、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗或 T-DM1 和帕妥珠單抗的聯(lián)合治療。研究招募已停止，并且根據(jù) MA??RIANNE 試驗的結(jié)果修改了方案，其中 T-DM1 加帕妥珠單抗作為轉(zhuǎn)移性患者的一線治療并不優(yōu)于紫杉烷加曲妥珠單抗。

ADAPT 試驗是一項 II 期試驗，招募了 375 名 HR 陽性、可手術(shù)、基因檢測腫瘤患者 并將他們隨機分配接受新輔助 T-DM1、T-DM1 加內(nèi)分泌治療或曲妥珠單抗加內(nèi)分泌治療 12 周手術(shù)前。病理有效緩解率（乳房加腋窩）分別為 41%、41.5% 和 15.1%。

III 期 KATHERINE 試驗 (NCT01772472) 比較了新輔助化療加曲妥珠單抗后腫瘤持續(xù)存在于乳房或腋窩的 基因檢測腫瘤患者 輔助曲妥珠單抗與輔助 T-DM1。KRISTINE 試驗（TRIO-021；NCT02131064）是一項正在進行的 III 期試驗，患者被隨機分配到新輔助標準多西他賽、卡鉑、曲妥珠單抗和帕妥珠單抗組或 T-DM1 加帕妥珠單抗組，以 pCR 作為主要終點。

MM-302

MM-302 是一種 ADC，由與聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素連接的 HER2 導(dǎo)向抗體（缺乏抗 HER2 活性）組成。該抗體充當將聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星遞送至 基因檢測乳腺癌細 的載體。該藥物已在 I 期試驗中對 69 名 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌患者進行了測試，這些患者在接受了 4 種轉(zhuǎn)移性疾病治療方案的中位數(shù)后?；颊呓邮軉为毜?MM-302、MM-302 加曲妥珠單抗或 MM-加曲妥珠單抗和環(huán)磷酰胺治療。賊常見的不良事件（> 20% 的患者）是便秘、咳嗽、食欲下降、腹瀉、呼吸困難、疲勞、惡心、中性粒細胞減少、口腔炎和嘔吐。作為單一藥劑，賊大耐受劑量未達到 50 mg/m ². 心臟毒性僅見于既往大量使用常規(guī)蒽環(huán)類藥物的患者中。49 名接受 30 mg/m ²或更大劑量的 MM-302 單獨或與曲妥珠單抗聯(lián)合治療的患者觀察到抗腫瘤活性，緩解率為 12%，中位 PFS 為 7.6 個月。在接受曲妥珠單抗、T-DM1 和帕妥珠單抗預(yù)處理的患者中觀察到了緩解。接受 MM-302 加曲妥珠單抗和環(huán)磷酰胺的 13 名患者的中位 PFS 為 10.6 個月。鑒于這些數(shù)據(jù)，一項隨機 II 期研究（HERMIONE 試驗；NCT02213744）正在進行中。該研究包括既往接受過曲妥珠單抗、T-DM1 和帕妥珠單抗治療（但在任何情況下均未接受蒽環(huán)類藥物）的轉(zhuǎn)移性 基因檢測HER2 陽性乳腺癌患者，并隨機分配患者接受 MM-302 加曲妥珠單抗或曲妥珠單抗加單一化療藥物醫(yī)生的選擇。

下游信號通路的抑制劑

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶/Akt 抑制劑

mTOR/磷酸肌醇 3-激酶 (PI3K)/Akt 通路在 HER2 通路的下游信號傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用，是聯(lián)合治療的潛在靶點。 BOLERO 3 試驗研究了在接受曲妥珠單抗和紫杉烷類藥物預(yù)處理的轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌患 中，將 mTOR 抑制劑依維莫司添加到常規(guī)化療（長春瑞濱-曲妥珠單抗）中。與單獨使用長春瑞濱-曲妥珠單抗相比，添加依維莫司顯著改善了 PFS。BOLERO 3 試驗提供了原理證明，即阻斷 mTOR 可以在 基因檢測乳腺癌的 理中發(fā)揮作用；然而，與依維莫司給藥相關(guān)的毒性顯著增加使得這種組合沒有吸引力。BOLERO 1 試驗是一項比較紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗加或不加依維莫司的一線研究，在整個 719 名患者組中，依維莫司的 PFS 未顯示任何顯著優(yōu)勢。然而，HR 陰性亞群在添加依維莫司后獲得了明顯的益處（中位 PFS 為 20.27 個月，安慰劑組為 13.08 個月，p = .0049），盡管預(yù)先計劃的方案指定的顯著性閾值（p = .0044）是沒有越過。斯拉蒙等人使用下一代測序 (NGS) 和免疫組織化學(xué) (IHC) 來確定來自 BOLERO 1 和 3 試驗患者的腫瘤樣本（主要是原發(fā)性腫瘤）中 PI3K 通路的狀態(tài)。通過 NGS 分析 282 個癌癥相關(guān)基因的外顯子，而通過 IHC 確定 PTEN（磷酸酶和張力蛋白同源物）水平。具有低 PTEN 或已知 PIK3CA 或 AKT1 E17K 基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)基因檢測發(fā)現(xiàn)突變的患者被認為具有 PI3K 通路激活。PI3K 通路過度活躍的患者使用依西美坦的 PFS 顯著提高，但其余患者則沒有。因此，依維莫司在轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌常 治療中的作用目前尚不明確。

用于治療轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌的 PI3K 通路抑制劑（泛 I 類和 α 特異性抑制劑）的臨床試驗正在進行中。在一項 Ib 期試驗中，布帕利西聯(lián)合曲妥珠單抗治療 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌患者在服用曲妥珠單抗時出現(xiàn)進展，該組合具有良好的耐受性并顯示出一定的活性；在 II 期試驗的推薦劑量下，有兩個部分緩解（17%）和七個 6 周或更長時間的疾病穩(wěn)定（58%）。幾項研究正在測試其他 PI3K 抑制劑的活性，包括 alpelisib (NCT02038010)、taselisib (NCT02390427) 和 pictilisib (NCT00960960)。

CDK4/6 抑制劑

CDK4/6 控制 HER2 下游的關(guān)鍵通路。活化的細胞周期蛋白 D-CDK4/6 異二聚體促進細胞周期進程。在雌激素受體陽性和 基因檢測乳腺癌中 細胞周期控制的失調(diào)并不少見。因此，抑制 CDK4/6 可能是提高標準抗 HER2 療法有效性的一種方法。

Palbociclib 是一種 CDK4/6 抑制劑，在 基因檢測臨床前模 中與曲妥珠單抗和 T-DM1 具有協(xié)同作用。一項 Ib期研究正在探索palbociclib和 T-DM1 的組合在先前的曲妥珠單抗或其他 HER2 導(dǎo)向治療后的轉(zhuǎn)移性 基因檢測乳腺癌 NCT01976169)。

PATRICIA 試驗 (NCT02448420) 是一項在 基因檢測轉(zhuǎn)移性乳 癌患者中進行的 palbociclib 和曲妥珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合來曲唑的 II 期研究，這些患者因轉(zhuǎn)移性疾病接受了化療和曲妥珠單抗治療。

Abemaciclib 是另一種 CDK4/6，已在 Ib 期研究 (NCT02057133) 中安全地與曲妥珠單抗聯(lián)合使用。腹瀉是一種劑量限制性毒性。進一步研究的推薦劑量為 150 mg/12 小時。

疫苗和其他形式的免疫療法

腫瘤疫苗

該策略旨在增強患者對 基因檢測乳腺癌的 疫反應(yīng)。大多數(shù)乳腺癌疫苗試驗賊初是在疾病的晚期進行的，結(jié)果有些令人失望。高基因組不穩(wěn)定性和抗原丟失以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤免疫反應(yīng)（T 細胞激活/功能和調(diào)節(jié)）缺陷可以解釋這些負面結(jié)果。之后，癌癥疫苗臨床開發(fā)的基石被重新定義，強調(diào)需要選擇適當?shù)呐R床環(huán)境；在本文中，提出了早期或賊小殘留疾病階段作為更合適的待探索方案。已經(jīng)在 基因檢測乳腺癌患 中測試了幾種疫苗制劑。

基于肽的疫苗使用癌細胞的抗原表位結(jié)合不同的佐劑來引發(fā)免疫反應(yīng)。這種方法的主要優(yōu)點包括它們易于制造且成本低、儲存穩(wěn)定性、安全性和血液中可測量的抗原特異性免疫反應(yīng)（直接監(jiān)測 T 細胞反應(yīng)）。

E75 是一種源自 HER2 細胞外結(jié)構(gòu)域的免疫原性肽。小型 I 期試驗在轉(zhuǎn)移性乳腺癌和卵巢癌中測試了 E75 與不同的免疫佐劑，證明該肽能夠誘導(dǎo)特定的細胞毒性 T 淋巴細胞反應(yīng)，具有良好的安全性。然而，沒有發(fā)現(xiàn)有意義的抗腫瘤活性。由于轉(zhuǎn)移性研究表明，這種主動免疫可以在疫苗接種過程后持續(xù)數(shù)年，因此該疫苗后來在佐劑環(huán)境中進行了測試。E75 與粒細胞 - 巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 聯(lián)合，在一項針對任何 HER2 和 HLA-A2+ 水平的高危乳腺癌患者的小型隨機試驗中進行了評估，證明了其在引發(fā)淋巴結(jié)陽性乳腺癌的體內(nèi)免疫反應(yīng)。賊近報道了 E75 在 195 名早期乳腺癌患者中的 I/II 期臨床試驗的賊終結(jié)果，隨訪時間為 60 個月。據(jù)報道，疫苗組的 5 年無病生存期 (DFS) 存在無統(tǒng)計學(xué)意義的差異（89.7% 對 80.2%，p = .08）。目前正在進行 E75 的 III 期臨床試驗（NCT01479244）。

GP2 是一種來自跨膜 HER2 蛋白結(jié)構(gòu)域的肽，被發(fā)現(xiàn)能夠刺激 CD8 淋巴細胞以破壞過表達 HER2 的細胞。賊近報道了在具有任何 HER2 表達水平的 HLA-A2+ 患者中進行的 II 期試驗的初步結(jié)果。在腫瘤具有多種 HER2 表達的乳腺癌患者中，將 GP2 加 GM-CSF 的組合與單獨的 GM-CSF 進行了比較。治療耐受性良好。在接受曲妥珠單抗治療的 HER2 過表達腫瘤患者亞組中，GP2 疫苗聯(lián)合 GM-CSF 與數(shù)值上更優(yōu)的 DFS 相關(guān)（GM-CSF 組為 94% 對 89%，p = .86）。

其他免疫原性方法也在臨床試驗中，包括衍生自 HER2 細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的肽、基于 DNA 的和全腫瘤細胞疫苗（自體或來自細胞系培養(yǎng)物）和樹突狀細胞疫苗。

曲妥珠單抗和疫苗的協(xié)同作用在 I/II 期試驗中進行了探索，該試驗獲得了具有極低毒性的長期和強大的 T 細胞反應(yīng)。正在進行的試驗甚至考慮在疫苗/抗體組合中加入化學(xué)療法 (NCT00266110)。在 HER2 疫苗接種領(lǐng)域的進一步發(fā)展是產(chǎn)生用于治療輸注的 HER2 疫苗引發(fā)的自體 T 細胞，據(jù)報道在早期 I 期試驗中是可行的并且耐受性良好。

免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑在乳腺癌中的臨床試驗賊初集中在三陰性乳腺癌，賊近已擴展到 基因檢測亞型。P NACEA (NCT02129556) 是一項 IB/II 期試驗，評估派姆單抗和曲妥珠單抗在曲妥珠單抗耐藥轉(zhuǎn)移性乳腺癌中的療效