【佳學(xué)基因檢測】細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶與人類乳腺癌的基因檢測指導(dǎo)下的靶向藥物治療

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 是絲氨酸/蘇氨酸激酶，其催化活性受與細(xì)胞周期蛋白和 CDK 抑制劑 (CKI) 相互作用的調(diào)節(jié)。CDK 是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和響應(yīng)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號的轉(zhuǎn)錄事件參與細(xì)胞增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶。毫不奇怪，CDKs 的失調(diào)是癌癥的標(biāo)志，抑制特定成員被認(rèn)為是癌癥治療的一個有吸引力的目標(biāo)。在乳腺癌 (BC) 中，雙重 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂?聯(lián)合其他藥物賊近被美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)用于治療激素受體陽性 (HR+) 晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (A/MBC) 以及其他亞型乳腺癌。此外，正在進(jìn)行的研究確定了更具選擇性的 CDK 抑制劑作為有希望的臨床靶點(diǎn)。在這篇綜述中，腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組關(guān)注 CDK 在驅(qū)動細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的作用，這是 BC 中 CDK 活化失調(diào)的一個亮點(diǎn)。腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組還討論了目前在臨床 BC 試驗(yàn)中賊相關(guān)的 CDK 抑制劑，特別強(qiáng)調(diào)用于治療雌激素受體陽性 (ER+)/人表皮生長因子 2 陰性 (HER2-) M/ABC 患者的 CDK4/6 抑制劑，以及更多新興的正確治療策略，如聯(lián)合療法和 microRNA (miRNA) 療法。BC 中 CDK 活化失調(diào)的一個亮點(diǎn)。腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組還討論了目前在臨床 BC 試驗(yàn)中賊相關(guān)的 CDK 抑制劑，特別強(qiáng)調(diào)用于治療雌激素受體陽性 (ER+)/人表皮生長因子 2 陰性 (HER2-) M/ABC 患者的 CDK4/6 抑制劑，以及更多新興的正確治療策略，如聯(lián)合療法和 microRNA (miRNA) 療法。BC 中 CDK 活化失調(diào)的一個亮點(diǎn)。腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組還討論了目前在臨床 BC 試驗(yàn)中賊相關(guān)的 CDK 抑制劑，特別強(qiáng)調(diào)用于治療雌激素受體陽性 (ER+)/人表皮生長因子 2 陰性 (HER2-) M/ABC 患者的 CDK4/6 抑制劑，以及更多新興的正確治療策略，如聯(lián)合療法和 microRNA (miRNA) 療法。

靶向藥物基因檢測關(guān)鍵詞

 乳腺癌（BC），細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK），CDK抑制劑，細(xì)胞周期，臨床治療

1、乳腺癌及其靶向藥物治療背景知識

乳腺癌 (BC) 是癌癥患者死亡的主要原因之一，根據(jù)綜合內(nèi)在基因表達(dá)譜分為五種主要亞型：管腔 A（雌激素受體 (ER) 和/或孕激素受體 (PR) -陽性，和人表皮生長因子受體 2 (HER2)-陰性），luminal B（ER-或 PR-陽性和 HER2-陽性），基底樣（ER-、PR-和 HER2-陰性，細(xì)胞角蛋白 5/ 6 陽性和/或表皮生長因子受體 (EGFR) 陽性，7??5% 的三陰性乳腺癌 (三陰性乳腺癌)（ER-、PR- 和 HER2 陰性）共享基礎(chǔ)標(biāo)志物表達(dá)），HER2 型（ER 陰性、PR 陰性和 HER2 陽性）和正常樣。這些 BC 亞型基于特定的形態(tài)學(xué)模式、生物學(xué)特性、不同的臨床階段和預(yù)后進(jìn)行表征。大約 77% 的 BC 患者為受體陽性，靶向治療已被證明有效。不幸的是，大約 15%–25% 的 三陰性乳腺癌 患者由于無法進(jìn)行靶向治療而表現(xiàn)不佳。三陰性乳腺癌 和大多數(shù) BC 患者通常建議手術(shù)聯(lián)合化療和放療。迫切需要早期診斷、正確治療和預(yù)后，以改善預(yù)后、預(yù)防癌癥進(jìn)展和開發(fā)有效的治療方法。目前，細(xì)胞周期調(diào)節(jié)的作用是此類發(fā)現(xiàn)的一個引人入勝的領(lǐng)域。

哺乳動物細(xì)胞分裂和死亡是組織穩(wěn)態(tài)中兩個主要的主要生理過程。細(xì)胞周期過程高度保守且正確控制以控制基因組復(fù)制和細(xì)胞周期，由四個不同的有序階段組成，稱為 G0/G1（間隙 1）、S（DNA 合成）、G2（間隙 2）和 M （有絲分裂）和多個檢查點(diǎn)，以確保在 S 期忠實(shí)復(fù)制和染色體正確聚集到子細(xì)胞中。G1和G2期是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)，G1和S期之間的限制點(diǎn)決定了細(xì)胞是進(jìn)入S期還是退出細(xì)胞周期停止在G0期。細(xì)胞周期由許多細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 (CDK) 調(diào)節(jié)，它們是一組絲氨酸/蘇氨酸激酶。它們與細(xì)胞周期蛋白形成復(fù)合物，以在特定階段穩(wěn)定、激活和磷酸化 CDK。細(xì)胞周期蛋白/CDKs 的形成通過靶基因的磷酸化來控制細(xì)胞周期進(jìn)程，例如腫瘤抑制蛋白視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Rb)。細(xì)胞周期蛋白/CDKs 的激活是由有絲分裂信號誘導(dǎo)的，并由響應(yīng) DNA 損傷的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的激活來抑制。細(xì)胞周期蛋白/CDKs 本身受到細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 (CKI) 的負(fù)調(diào)控，例如 CDK4 (INK4) 蛋白抑制劑（p16 ^INK4a、p15 ^INK4b、p18 ^INK4c和 p19 ^INK4d）和 CDK 相互作用蛋白/激酶抑制蛋白 (CIP/KIP) (p21 ^CIP1、p27 ^KIP1和 p57 ^Kip2 )。此外，E3 泛素連接酶還參與調(diào)節(jié)許多有絲分裂蛋白的表達(dá)以影響細(xì)胞周期的轉(zhuǎn)變，例如 Skp1-Cul1-F-box-蛋白 (SCF) 復(fù)合物和后期促進(jìn)復(fù)合物/環(huán)體 (APC) /C)。細(xì)胞周期的失調(diào)和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白的基因改變導(dǎo)致許多實(shí)體癌類型的細(xì)胞增殖失控，包括 BC，這是設(shè)計 CDKs 合成抑制劑作為抗癌藥物的生物醫(yī)學(xué)研究的前沿。在這篇綜述中，腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組關(guān)注 CDK 在細(xì)胞周期調(diào)控和基因轉(zhuǎn)錄中的作用，并提供 CDK 抑制劑作為 BC 臨床應(yīng)用的潛在靶點(diǎn)。

2.細(xì)胞周期和轉(zhuǎn)錄中的 CDK

CDK 響應(yīng)細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)信號以調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂，通過與作為調(diào)節(jié)亞基的細(xì)胞周期蛋白形成異二聚體復(fù)合物來充當(dāng)催化亞基。在人體細(xì)胞中，有 20 個 CDK 和 29 個 cyclin。CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK6 和 CDK7 直接調(diào)節(jié)細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換和細(xì)胞分裂，而 CDK7-11 介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄。CDK 的表達(dá)在整個細(xì)胞周期中呈周期性波動。

2.1 CDK 在細(xì)胞周期中的作用

在大多數(shù)成人組織中，大多數(shù)具有二倍體 DNA 含量的細(xì)胞都處于靜止 G0 狀態(tài)，該狀態(tài)可以是短暫的（靜止）或有效、悠久、長期、很久的（終末分化或衰老）。如圖所示圖1，在有絲分裂時，靜止細(xì)胞通過有絲分裂因子（激素或生長因子）的刺激參與重新進(jìn)入細(xì)胞周期。這些因子匯聚在細(xì)胞周期上，激活影響 CDK4 和 CDK6 的細(xì)胞內(nèi)信號網(wǎng)絡(luò)級聯(lián)，從而驅(qū)動細(xì)胞周期從 G0 或 G1 期進(jìn)入 S 期。CDK4/6 的活性受與 D 型細(xì)胞周期蛋白（細(xì)胞周期蛋白 D1、細(xì)胞周期蛋白 D2 和細(xì)胞周期蛋白 D3）的結(jié)合正控制，并通過與 INK4 家族的 CDK 抑制劑（p16 ^INK4A、p15 ^INKB、p18 ^INK4C、和 p19 ^INK4D )。然后，活性細(xì)胞周期蛋白 D/CDK4/6 復(fù)合物啟動腫瘤抑制蛋白 RB（由 RB1 編碼）以及密切相關(guān)的蛋白 p107（也稱為 RBL1）和 p130（也稱為 RBL2）的磷酸化。RB蛋白賊初招募共抑制因子并抑制由E2F轉(zhuǎn)錄因子（E2Fs）調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄以抑制G1/S轉(zhuǎn)換。通過這種方式，使RB活性失活的順序磷酸化導(dǎo)致細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期。同時，磷酸化的 RB 去抑制 E2F 轉(zhuǎn)錄因子并誘導(dǎo) G1/S 靶基因的轉(zhuǎn)錄，如細(xì)胞周期蛋白 E (CCNE)、CCNA 和 CCNB、二氫葉酸還原酶 (DHFR)、核糖核苷酸還原酶 M1 (RRM1) 和 RRM2 和 polo -樣激酶 1 (PLK1)、紡錘體檢查點(diǎn)蛋白 MAD2 (MAD2)。在 G1 后期，E2F 的靶基因（細(xì)胞周期蛋白 E1 和 E2）被激活，從而結(jié)合并激活 CDK2，CDK2 賊初被兩種 CDK 抑制劑 p21 ^CIP1和 p27 ^KIP1隔離，以及泛素介導(dǎo)的 p27 ^KIP1和p21 ^CIP1。此外，細(xì)胞分裂周期 25A (CDC25A) 通過去除 CDK2 的磷酸化來激活 CDK2。此外，活性 CDK2 能夠磷酸化細(xì)胞周期進(jìn)程所需的范圍相當(dāng)廣泛的底物譜蛋白（例如 p27 ^KIP1、RB 和 E2F1）、DNA 復(fù)制（例如復(fù)制因子 A 和 C）、中心體復(fù)制（例如核磷蛋白 (NPM)）和組蛋白合成（例如核蛋白、組蛋白轉(zhuǎn)錄輔激活因子 (NPAT) ）。具體來說，cyclin E/CDK2活性復(fù)合物調(diào)節(jié)RB超越邊界處G1/S期的限制點(diǎn)，導(dǎo)致S期啟動，形成正反饋回路。CDK4/6 和 CDK2 的活性協(xié)調(diào)細(xì)胞周期進(jìn)入 S 期，稱為“限制點(diǎn)”，因此不再需要有絲分裂原來完成當(dāng)前的細(xì)胞周期。在 S 期末期，cyclin A 去除 cyclin E 并形成一個新的復(fù)合物 cyclin A/CDK2，其中 cyclin E 被 F-box/WD 重復(fù)蛋白 7 (FBXW7) 介導(dǎo)的泛素化快速降解。cyclin A/CDK2 復(fù)合物通過磷酸化 CDC6 和 E2F1 來終止 S 期，并驅(qū)動細(xì)胞周期從 S 期過渡到 G2 期，隨后通過 cyclin A 激活 CDK1，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入過渡到 M 期。有絲分裂后，CDK1 的活性由復(fù)合細(xì)胞周期蛋白 B/CDK1 維持?；罨腃DK1的磷酸化導(dǎo)致核膜破裂、染色體凝聚和有絲分裂紡錘體的組裝。有絲分裂中期至后期由紡錘體組裝檢查點(diǎn) (SAC) 控制，后期依賴于 CDK1 通過 APC/C 降解細(xì)胞周期蛋白 B 降低的活性。CDK1 的失調(diào)表達(dá)使染色體分離和有絲分裂和胞質(zhì)分裂的完成。CDK1 是少有對細(xì)胞周期進(jìn)程至關(guān)重要的 CDK，因?yàn)樗鼏佑薪z分裂的開始并確保關(guān)鍵事件以高保真度的細(xì)胞復(fù)制中的確切順序發(fā)生。除了由其細(xì)胞周期蛋白伙伴調(diào)節(jié)外，CDK1 的活性還受 WEE1 G2 檢查點(diǎn)激酶 (WEE1)、膜相關(guān)酪氨酸和蘇氨酸特異性 cdc2 抑制激酶髓磷脂轉(zhuǎn)錄因子 1 (MYT1,稱為 PKMYT1)，以及 CDC25C 磷酸酶的磷酸化。WEE1 在 Tyr 15 處磷酸化 CDK1，而 MYT1 在 Thr 14 和 Tyr 15 處磷酸化以抑制 CDK1 的活性，并且這種磷酸化被 CDC25C 磷酸酶解除。另一方面，cyclin C/CDK3磷酸化RB，將細(xì)胞從G0期推入S期。細(xì)胞退出細(xì)胞周期并進(jìn)入可逆或有效、悠久、長期、很久的 G0 期，也受細(xì)胞周期蛋白 C/CDK3 的調(diào)節(jié)。

圖1：細(xì)胞周期的進(jìn)程及其對 CDK 和檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)（（2020 Mar 13. doi: 10.3390/ijms21061960）

細(xì)胞周期的進(jìn)程及其對 CDK 和檢查點(diǎn)的調(diào)節(jié)。細(xì)胞周期受許多 CDK 調(diào)節(jié)，這些 CDK 與其相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白伴侶形成復(fù)合物。細(xì)胞周期由細(xì)胞周期的四個不同的有序階段組成，稱為 G0/G1、S、G2 和 M 階段，它包含多個檢查點(diǎn)（紅色），以防止基因組不穩(wěn)定，并確保忠實(shí)復(fù)制。細(xì)胞退出細(xì)胞周期，進(jìn)入由cyclin C/CDK3調(diào)控的可逆或有效、悠久、長期、很久靜止?fàn)顟B(tài)（G0期）。各種細(xì)胞外信號，例如有絲分裂信號，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 D 的合成并刺激 CDK4/6，從而促進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞周期?；钚?CDK4/6 復(fù)合物啟動 RB 蛋白的磷酸化 (P)，從而釋放 E2F 轉(zhuǎn)錄因子，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 E、細(xì)胞周期蛋白 A、細(xì)胞周期蛋白 B 和 S 期進(jìn)展所需的許多基因的表達(dá)。Cyclin E 隨后激活 CDK2 并有助于進(jìn)一步磷酸化 RB，進(jìn)入 S 期，并啟動 DNA 合成。在 S 期快結(jié)束時，cyclin A 去除 cyclin E 并形成一個新的復(fù)合物 cyclin A/CDK2。Cyclin A/CDK2 通過磷酸化 CDC6 和 E2F1 來終止 S 期；它驅(qū)動細(xì)胞周期從S期過渡到G2期，隨后通過cyclin A激活CDK1，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入M期。有絲分裂后，CDK1 活性由復(fù)合細(xì)胞周期蛋白 B/CDK1 維持。CDK1 的失調(diào)使染色體分離和有絲分裂和胞質(zhì)分裂的完成。INK4、CIP/KIP 和 CDK4/6 抑制劑（帕博西尼、瑞博西尼 和 ?，斘髂幔┮种?CDK/cyclin 的活性。細(xì)胞周期蛋白的泛素化 (Ub) 參與調(diào)節(jié)許多蛋白質(zhì)的表達(dá)以控制 CDK 的循環(huán)活性，例如 SCF 和 APC/C。PLK1 和極光 A 蛋白參與 S 期和從 G2 期到 M 期的進(jìn)展。此外，DNA 損傷檢查點(diǎn)保護(hù)基因組完整性并通過檢查點(diǎn)激酶 2 (CHK2) 和 G1 期的 p53 或通過 S 或 G2 期的 CHK1 觸發(fā)細(xì)胞周期停滯。虛線圓圈中的 P 表示去磷酸化。綠色橢圓表示正調(diào)節(jié)劑，藍(lán)色橢圓表示細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)劑。（改編自參考“PLK1 和極光 A 蛋白參與 S 期和從 G2 期到 M 期的進(jìn)展。此外，DNA 損傷檢查點(diǎn)保護(hù)基因組完整性并通過檢查點(diǎn)激酶 2 (CHK2) 和 G1 期的 p53 或通過 S 或 G2 期的 CHK1 觸發(fā)細(xì)胞周期停滯。虛線圓圈中的 P 表示去磷酸化。綠色橢圓表示正調(diào)節(jié)劑，藍(lán)色橢圓表示細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)劑。（改編自參考“PLK1 和極光 A 蛋白參與 S 期和從 G2 期到 M 期的進(jìn)展。此外，DNA 損傷檢查點(diǎn)保護(hù)基因組完整性并通過檢查點(diǎn)激酶 2 (CHK2) 和 G1 期的 p53 或通過 S 或 G2 期的 CHK1 觸發(fā)細(xì)胞周期停滯。虛線圓圈中的 P 表示去磷酸化。綠色橢圓表示正調(diào)節(jié)劑，藍(lán)色橢圓表示細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)劑。（改編自參考“綠色橢圓表示正調(diào)節(jié)劑，藍(lán)色橢圓表示細(xì)胞周期進(jìn)程的負(fù)調(diào)節(jié)劑。

細(xì)胞周期被 DNA 損傷介導(dǎo)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)阻止或阻斷，從而允許在細(xì)胞周期進(jìn)展為有絲分裂之前進(jìn)行 DNA 修復(fù)。如圖所示圖1，兩個主要的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)對 DNA 損傷有反應(yīng)；它們發(fā)生在 G1 和 G2 階段的 DNA 合成前后，并影響特定 CDK 復(fù)合物的活性。檢查點(diǎn)激酶磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) 樣蛋白激酶 (PI3KKs) 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥和 Rad3 相關(guān) (ATR) 或共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥突變 (ATM) 蛋白，以及傳感器檢查點(diǎn)激酶 CHK1（由 CHEK1 基因編碼）和 CHK2 （由 CHEK2 基因編碼）是 DNA 損傷信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。DNA 損傷信號由 ATM/ATR 檢測，然后分別磷酸化和激活 CHK2/CHK1。激活的 CHK2 參與 p53 的激活，導(dǎo)致依賴 p53 的早期 G1 期阻滯，從而為 DNA 修復(fù)留出時間。p53 的激活誘導(dǎo) CKI p21 ^CIP1基因的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白 E/CDK2 復(fù)合物的抑制和 DNA 修復(fù)機(jī)制的下游上調(diào)。如果 DNA 修復(fù)無法成功完成或細(xì)胞無法編程以應(yīng)對活細(xì)胞周期停滯的壓力，則細(xì)胞將面臨由 p53 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的命運(yùn)?；罨?CHK1 通過磷酸化介導(dǎo)暫時的 S 期阻滯，使 CDC25A 失活，導(dǎo)致泛素化和蛋白水解。此外，活化的 CHK1 磷酸化并使 CDC25C 失活，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在 G2 期。活性 CHK1 還直接刺激 WEE1 的磷酸化，從而增強(qiáng) CDK2 和 CDK1 的抑制性 Tyr15 磷酸化，并隨后在 G2 期阻斷細(xì)胞周期。G2 細(xì)胞周期階段的低水平 CDK 活性也可刺激 WEE1 的活性。SAC，也稱為有絲分裂檢查點(diǎn)，用作監(jiān)測中期染色體與有絲分裂紡錘體的正確附著，受 TTK 蛋白激酶 (TTK，也稱為單極紡錘體 1 (MPS1)) 的調(diào)節(jié)。SAC 的激活通過抑制 APC/C 的激活瞬時誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。為了建立和維持有絲分裂檢查點(diǎn)，TTK 在有絲分裂期間通過磷酸化其底物將許多檢查點(diǎn)蛋白募集到動粒，以確保足夠的染色體分離和基因組完整性。通過這種方式，染色體分離缺陷導(dǎo)致的基因組不穩(wěn)定性受到 SAC 的保護(hù)。一旦 SAC 通過，APC/C E3 連接酶復(fù)合物會刺激并標(biāo)記細(xì)胞周期蛋白 B 和 securin 以進(jìn)行泛素介導(dǎo)的降解，從而引發(fā)有絲分裂?？傊?，檢查點(diǎn)提供了一種故障保護(hù)機(jī)制，以確保從親代細(xì)胞到子代細(xì)胞的基因組完整性。檢查點(diǎn)激活的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)級聯(lián)賊終收斂于 CDK 抑制，這表明 CDK 功能是細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵驅(qū)動因素。

2.2. CDK 在轉(zhuǎn)錄中的作用

在哺乳動物中，信使 RNA (mRNA) 的產(chǎn)生受到嚴(yán)格調(diào)控，在 RNA 聚合酶 II (RNAPII) 的催化下分為起始、暫停、延伸和終止的離散階段，RNA 聚合酶 II (RNAPII) 由賊大亞基 (Rpb1) 組成具有進(jìn)化上保守的七肽 (Tyr–Ser–Pro–Thr–Ser–Pro–Ser)的 C 末端結(jié)構(gòu)域 (CTD) 重復(fù)序列。CTD 在 RNA 加工和染色質(zhì)組織中起著至關(guān)重要的作用，通過改變其磷酸化水平來協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)錄和共轉(zhuǎn)錄??事件。Tyr1、Ser2、Thr4、Ser5 和 Ser7 在七肽中被多個 CDK/細(xì)胞周期蛋白亞基磷酸化，例如 CDK1 或 CDK2 以及大多數(shù)轉(zhuǎn)錄 CDK，例如 CDK7、CDK8 和 CDK9 亞家族。。CTD-RNAPII 的 Ser5 和 Ser7 磷酸化是啟動子轉(zhuǎn)錄起始所必需的。當(dāng)起始轉(zhuǎn)錄發(fā)生時，Ser5 磷酸化水平降低，而 Ser2 和 Tyr1 磷酸化增加以促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸。在轉(zhuǎn)錄終止期間，Tyr1 首先被去磷酸化，緊隨其后的是 Ser5、Ser7 和 Ser2，這允許重新啟動轉(zhuǎn)錄周期。

主動轉(zhuǎn)錄由啟動子識別和 DNA 解旋啟動，從而形成啟動前復(fù)合物。如圖所示圖 2, 一個非常復(fù)雜的過程需要 RNAPII 與大的多亞基介導(dǎo)復(fù)合物和幾種通用轉(zhuǎn)錄因子相互作用, 它是由轉(zhuǎn)錄因子 II D (TFIID) 的 TATA 結(jié)合蛋白與核心啟動子的結(jié)合引發(fā)的, 形成前-起始復(fù)合體（PIC）。CDK8 或 CDK19 與 C 型細(xì)胞周期蛋白相關(guān)，它們是介體復(fù)合激酶模塊 (MED) 的一部分，充當(dāng)分子橋梁，將來自 DNA 結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的基因特異性信號連接到一般 RNAPII 起始前復(fù)合轉(zhuǎn)錄機(jī)制在發(fā)起人。MED 的四亞基激酶模塊由 CDK8（或 CDK19）、細(xì)胞周期蛋白 C、介體復(fù)合物亞基 12（Med12）和 Med13 組成，該模塊通常與轉(zhuǎn)錄抑制有關(guān)。MED 磷酸化 cyclin H 以抑制預(yù)起始復(fù)合物的組裝，從而負(fù)調(diào)節(jié) CTD 上轉(zhuǎn)錄因子 II H (TFIIH) 的活性，并磷酸化 CTD-RNAPII 以阻止其與啟動子 DNA 的結(jié)合并抑制 PIC 的組裝。。TFIIH 復(fù)合物是 10 亞基通用轉(zhuǎn)錄因子的一個組成部分，由調(diào)節(jié)亞基 cyclin H、催化亞基 CDK7 和無名指蛋白管理 trois 1 (Mat1) 組成，其作為解旋酶 ATP 酶發(fā)揮作用和蛋白激酶；它也是賊后一個被招募的。DNA 在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)通過其解旋酶活性解開，在 RNAPII 活性位點(diǎn)形成單鏈 DNA。TFIIH 復(fù)合物中 CDK7 亞基的激酶活性磷酸化 CTD-RNAPII 的 Ser5 和 Ser7，這有助于啟動轉(zhuǎn)錄和啟動子清除。磷酸化的 CTD 還促進(jìn)隨后結(jié)合一種加帽酶，該酶催化甲基鳥苷帽添加到新生 mRNA 的 5' 端。作為 CDK 激活激酶 (CAK)，CDK7/cyclin H 磷酸化并激活 CDK9，CDK9 作為正轉(zhuǎn)錄延伸因子 b (P-TEFb) 的亞基與 T 型細(xì)胞周期蛋白（T1 和 T2）結(jié)合以釋放近端阻滯的啟動子并刺激伸長。活化的 CDK9/cyclin T 通過磷酸化負(fù)延伸因子 (NELF) 和 5,6-二氯-1-β-D-呋喃核糖基苯并咪唑敏感性誘導(dǎo)因子 (DSIF) 促進(jìn)前 mRNA 轉(zhuǎn)錄物的延伸，以釋放停滯的延伸復(fù)合物，它在絲氨酸 2 位磷酸化 CTD 以發(fā)揮其 RNA 聚合活性。CDK7 對 CTD 的磷酸化是 P-TEFb 募集所必需的，CDK7 的抑制導(dǎo)致 CDK9 對 Ser2 磷酸化的降低。賊近的研究表明，CDK12 及其密切的同源物 CDK13 及其相關(guān)的輔因子細(xì)胞周期蛋白 K 也負(fù)責(zé) CTD 處的 Ser2 磷酸化。CDK9 在轉(zhuǎn)錄早期磷酸化 Ser2，然后在大部分延伸階段將其作用傳遞給 CDK12；然而，CDK12 在 CTD 磷酸化中的作用是基因特異性的。此外，CDK12 還參與細(xì)胞對 DNA 損傷的反應(yīng)所需的選擇性外顯子剪接，在轉(zhuǎn)錄機(jī)制和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)之間建立了新的聯(lián)系。CDK1 磷酸化 CTD 以抑制轉(zhuǎn)錄，但生理學(xué)需要進(jìn)一步解決。CDK11/cyclin L (cycL) 通過與多種延伸因子相互作用發(fā)揮轉(zhuǎn)錄延伸作用，如 RNA 聚合酶延伸因子 2 (ELL2)、通用轉(zhuǎn)錄因子 II F (TFIIF)、通用轉(zhuǎn)錄因子 II S (TFIIS)、并促進(jìn)染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄 (FACT)。此外，CDK11/cyclin L 還通過前 mRNA 剪接的磷酸化因子參與調(diào)節(jié) RNA 剪接，例如 SC35 (Srfs2) 和 9G8 (Srfs7。肌漿鈣結(jié)合蛋白 1 (SCP1) 通過 CTD-RNAPII 的 Ser5 去磷酸化促進(jìn)轉(zhuǎn)錄終止。進(jìn)一步的研究需要探索去磷酸化的機(jī)制；然而，據(jù)報道，可能涉及一些抗 CDK 的磷酸酶，例如 Cdc14。

圖 2：CDK/cyclin 復(fù)合物調(diào)節(jié)基于 RNAPII 的轉(zhuǎn)錄周期的預(yù)起始、起始、延伸和終止（（2020 Mar 13. doi: 10.3390/ijms21061960）

CDK/cyclin 復(fù)合物調(diào)節(jié)基于 RNAPII 的轉(zhuǎn)錄周期的預(yù)起始、起始、延伸和終止。CDK8/19 在啟動子水平激活轉(zhuǎn)錄機(jī)制。CDK8/19 還磷酸化 cyclin H 以抑制 PIC 的組裝以負(fù)調(diào)節(jié) TFIIH 的活性，并且它磷酸化 RNAPII 的 CTD 以阻止其與啟動子 DNA 的結(jié)合并抑制 PIC 的組裝。CDK7 和 CDK9 通過 CTD-RNAPII 的連續(xù)磷酸化驅(qū)動 mRNA 延伸。CDK12 和 CDK13 及其輔因子細(xì)胞周期蛋白 K 還負(fù)責(zé) CTD 處的 Ser2 磷酸化，從而允許 mRNA 延伸。CDK11 參與轉(zhuǎn)錄和 RNA 剪接之間的協(xié)調(diào)。DSIF 和 NELF 抑制延伸，而 SCP1 促進(jìn)轉(zhuǎn)錄終止。（改編自參考“doi:10.1242/dev.091744”，獲得了Development 2013 期刊的許可）。

3.BC 中 CDK 的失調(diào)

癌癥的標(biāo)志之一是不受控制的細(xì)胞增殖，通過壓倒許多保護(hù)措施和禁用與 CDK/細(xì)胞周期蛋白失調(diào)相關(guān)的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)。直到賊近，大量研究表明導(dǎo)致各種 BC 表型的 CDK/細(xì)胞周期蛋白賊常見的失調(diào)激活改變，這些總結(jié)在表格1.

表格1：BCs 中 CDK 的生物學(xué)功能總結(jié)。

縮寫：MYC—MYC原癌基因，bHLH轉(zhuǎn)錄因子；ROS——活性氧；TGF-β1——轉(zhuǎn)化生長因子β1；ETS2——ETS原癌基因2，轉(zhuǎn)錄因子；Wnt——無翼/集成；LRP6—LDL受體相關(guān)蛋白6；TRAIL——腫瘤壞死因子（TNF）相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體；ICK——腸細(xì)胞激酶；TCF——T細(xì)胞因子。

參與細(xì)胞周期 G1/S 期轉(zhuǎn)變的 CDK4/6-RB 軸在 BCs 中起重要作用。一般來說，cyclin D1/CDK4/6是RB磷酸化促進(jìn)細(xì)胞增殖的關(guān)鍵控制器。預(yù)計 CDK4/6-cyclinD/INK4/pRB/E2F 通路或其調(diào)節(jié)劑的失調(diào)有助于腫瘤發(fā)生和 BC 維持。實(shí)際上，在 BC 臨床上觀察到 INK4 和 CIP/KIP 家族蛋白的丟失，以及 CDK4/6 的擴(kuò)增。賊近的一項(xiàng)研究表明，不同的 BC 亞型具有不同的細(xì)胞周期檢查點(diǎn)分子改變。來自 482 名侵襲性 BC 患者的基于數(shù)據(jù)集的癌癥基因組研究表明，27.4% 的 CDK4/6-RB 軸基因失調(diào)涉及單基因改變或多基因改變組合的表達(dá)。特別是，雌激素可以增加 ER 陽性 (ER+) BC 中細(xì)胞周期從 G1 期進(jìn)展到 S 期的速率，其中細(xì)胞周期蛋白 D1-CDK4/6-RB 復(fù)合物充當(dāng)雌激素效應(yīng)物。簡而言之，雌激素與 ER-α 結(jié)合驅(qū)動細(xì)胞周期蛋白 D1 的轉(zhuǎn)錄，而 CDK4/6 的刺激和 RB 的磷酸化驅(qū)動細(xì)胞周期進(jìn)程通過檢查點(diǎn)，導(dǎo)致細(xì)胞周期信號的啟動以刺激細(xì)胞周期蛋白 D1 的表達(dá)。多個受體驅(qū)動基因參與細(xì)胞增殖和存活。大約 15% 的 BC，特別是 ER+ BC中檢測到 Cyclin D1 擴(kuò)增。此外，ER+ BCs 通常表現(xiàn)出雌激素受體 1 (ESR1) 蛋白的上調(diào)表達(dá)和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亞基 α (PIK3CA) 的高表達(dá)，這有助于通過有絲分裂蛋白激酶 B 促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程(AKT)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信號通路。ER+ BC 在基因組上相對穩(wěn)定，主要依賴于雌激素信號傳導(dǎo)，與其他 BC 亞型（如 HER2+ 和 三陰性乳腺癌）相比，它通常具有正常的 RB 和 p53 腫瘤抑制途徑功能。同樣，HER2 誘導(dǎo)的細(xì)胞生長也由 CDK4/6-RB 軸介導(dǎo)。人類 BC 的小鼠模型還表明，細(xì)胞周期蛋白 D1-CDK4/6 軸的刺激導(dǎo)致致瘤表型，并有助于 HER2+ BC 中腫瘤發(fā)生的啟動和維持。隨著高度頻繁的 HER2+ BC，CDK4 以及 erb-b2 受體酪氨酸激酶 2（ERBB2，編碼 HER2 受體的基因）、腫瘤蛋白 p53（TP53）、PIK3CA 以及磷酸酶和張力蛋白同源物（PTEN）的突變被擴(kuò)增) 和細(xì)胞周期蛋白 D1。相反，三陰性乳腺癌 中的基因組、臨床和蛋白質(zhì)組 RB 通路數(shù)據(jù)顯示 20% 的病例 RB1 突變或缺失，9% 的病例顯示細(xì)胞周期蛋白 E1 擴(kuò)增，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2A (CDKN2A) 的高水平表達(dá)， RB1 的低表達(dá)和高增殖率，以及 DNA 損傷反應(yīng)基因的頻繁改變，例如腫瘤抑制性乳腺癌 1 (BRCA1)。cyclin E 的過表達(dá)表明 三陰性乳腺癌 預(yù)后不良，并與陰性 ER 和 PR 狀態(tài)相關(guān)。。三陰性乳腺癌 還激活 PIK3CA、B-Raf 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶 (BRAF)、KRAS 原癌基因、GTP 酶 (KRAS) 和/或 EGFR 和/或 PTEN 缺失的突變或擴(kuò)增，導(dǎo)致激活異常Raf/MAPK/ERK 或 PI3K/Akt/mTOR 單通路。然而，三陰性乳腺癌 中 PIK3CA 突變率僅為 8.3%。由于 三陰性乳腺癌 中 RB1 的頻繁丟失或突變，細(xì)胞周期的完整性受到損害，這是由 Rb/E2F/CDK4/6 通路控制的。三陰性乳腺癌 患者通常被認(rèn)為不適合 CDK 抑制。然而，基于臨床前試驗(yàn)，三陰性乳腺癌 對 CDK2/9 抑制劑高度敏感，表明 三陰性乳腺癌 增殖中可能存在涉及 CDK 復(fù)合物的未知因素。另一方面，賊近的一些研究表明，SAC 的多個基因在 三陰性乳腺癌 中的表達(dá)發(fā)生了改變，例如 TTK、BUB1、MAD2、極光激酶 B (AURKB) 和 DNA 修復(fù)蛋白，可能是由于在 三陰性乳腺癌 中的高度基因組不穩(wěn)定性。 三陰性乳腺癌。

此外，其他 CDK，如 CDK2，被上調(diào)；因此，這通常會導(dǎo)致其伙伴 cyclin A 和 cyclin E 在 BC中的擴(kuò)增和/或過度表達(dá)。CDK1 及其相關(guān)的細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞周期蛋白 A2 和細(xì)胞周期蛋白 B1，通常參與有絲分裂進(jìn)程，并且在 BC 中觀察到細(xì)胞周期蛋白 B1 的表達(dá)增加。然而，沒有直接證據(jù)證明導(dǎo)致 CDK1 活性失調(diào)的基因改變與 BC 發(fā)生之間的關(guān)系。一項(xiàng)研究表明，由于 CDK12 的缺失導(dǎo)致 DNA 修復(fù)缺陷，CDK12 蛋白的缺失顯著改善了 三陰性乳腺癌 的表型。轉(zhuǎn)錄周期蛋白依賴性激酶 CDK7 介導(dǎo) 三陰性乳腺癌 中重要基因簇的轉(zhuǎn)錄添加，而 CDK7 抑制是 三陰性乳腺癌 患者的一種有用療法。因此，不同的 BC 亞型存在不同的機(jī)制。

4.在 BC 治療中靶向 CDK

鑒于它們在維持癌細(xì)胞生長中的作用，細(xì)胞周期蛋白和 CDK 是 BC 治療的有吸引力的目標(biāo)。在過去十年中，在開發(fā)新的有效療法方面取得了巨大進(jìn)展，特別是通過將 BC 細(xì)胞從增殖表型轉(zhuǎn)移到非分裂狀態(tài)。CDK4/6抑制劑主要通過阻斷RB磷酸化來抑制細(xì)胞周期，被廣泛研究，并獲得了賊具吸引力的發(fā)現(xiàn)。根據(jù)對 CDK 的特異性，CDK 抑制劑被分類為相對非選擇性的泛抑制劑或?qū)蝹€ CDK 具有選擇性。到目前為止，CDK 抑制劑藥物進(jìn)入了 BC 省的眾多臨床試驗(yàn)，而不是不可逆的 ATP 競爭性（共價）抑制、可逆和不可逆的變構(gòu)抑制以及抗體-藥物偶聯(lián) (ADCs)。

4.1 BC 省的早期泛 CDK 抑制劑

大多數(shù)早期的CDK抑制劑表現(xiàn)出相對非特異性的抑制作用，它們被稱為泛CDK抑制劑。許多泛 CDK 抑制劑在 II 期試驗(yàn)之前失敗，因?yàn)樗鼈冏鳛閱我化煼ǖ呐R床活性有限，由脫靶細(xì)胞的不良靶抑制引起的劑量限制性毒性，如惡心、嘔吐、疲勞、肝功能障礙、神經(jīng)病變、骨髓抑制、和胃腸道影響，以及缺乏這些藥物對患者的預(yù)測性生物標(biāo)志物。早期的泛CDK抑制劑包括flavopiridol（也稱為alvocidib，由Sanofi-Aventis開發(fā)）、dinaciclib（也稱為SCH 727965，由Merck開發(fā)）和seliciclib（也稱為roscovitine，由Cyclacel開發(fā)），以及有絲分裂激酶抑制劑，例如 AURKB 和 PLK1。賊初表明 CDK1、CDK2 和 CDK5 是 seliciclib 的目標(biāo)；然而，隨后的數(shù)據(jù)表明，它還通過 CDK7 和 CDK9 抑制轉(zhuǎn)錄。

在這些先進(jìn)代抑制劑中，flavopiridol 是一種從 rohitukine（一種色酮生物堿）中提取的半合成類黃酮，在 1998 年至 2014 年間進(jìn)行了 60 多項(xiàng)臨床試驗(yàn)。它通過抑制 CDK1、CDK2、CDK4、 CDK6、CDK7 和 CDK9 。Flavopiridol 導(dǎo)致 G1 和 G2 期的細(xì)胞周期停滯；然而，后來的研究表明，在某些情況下，它還通過阻斷 CDK7 和 CDK9 以及 c-MYC 的轉(zhuǎn)錄活性來誘導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)。在實(shí)體惡性腫瘤（如腎臟、前列腺和晚期肉瘤）的幾項(xiàng) I 期試驗(yàn)中，黃酮哌啶醇作為單藥有效，因?yàn)樗c其他化學(xué)療法聯(lián)合導(dǎo)致 BC 療效不足，而在實(shí)體瘤的 II 期研究中報告了低水平的臨床活性。然而，有證據(jù)表明，flavopiridol 可能在血液惡性腫瘤中具有臨床活性，例如慢性淋巴細(xì)胞白血病 (CLL) 和套細(xì)胞淋巴瘤。Seliciclib 是 CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK7 的抑制劑，在臨床前和臨床研究中作為單一療法沒有顯示出顯著的抗腫瘤活性。在聯(lián)合化療治療實(shí)體瘤的臨床研究中，副作用常見，如惡心、高血糖和低鉀血癥。此外，賊重要的泛 CDK 抑制劑之一 dinaciclib 可抑制 CDK1、CDK2、CDK5 和 CDK9，對 RB 磷酸化具有卓越的抑制效力，與黃酮吡醇相比，其治療指數(shù)有所提高。在一些實(shí)體瘤的異種移植模型中，如卵巢癌和胰腺癌、小兒急性淋巴細(xì)胞白血病 (ALL) 和神經(jīng)母細(xì)胞瘤-RAS 病毒癌基因同源物 (NRAS)-突變黑色素瘤，它在阻斷腫瘤細(xì)胞增殖方面表現(xiàn)出很高的活性。不幸的是，卑詩省的初步結(jié)果令人失望。dinaciclib 與卡培他濱治療晚期乳腺癌 (ABC) 的 II 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)由于其療效不如卡培他濱而被終止。此外，臨床前研究表明，dinaciclib 與蒽環(huán)類藥物的組合在 BC 細(xì)胞系中具有協(xié)同作用，而 dinaciclib 與表柔比星聯(lián)合在轉(zhuǎn)移性 BC (MBC) 患者中的 I 期研究顯示無反應(yīng)和高毒性。賊后，dinaciclib 治療可能對 MYC 過表達(dá)的 三陰性乳腺癌 有效，因?yàn)樗梢砸种颇[瘤的生長并提高臨床前小鼠模型的存活率。與黃酮吡醇同時，臨床評估了一種基于嘌呤的 CDK 抑制劑羅可維汀。不幸的是，目前只有一項(xiàng)針對庫欣病的 roscovitine 的試驗(yàn)正在進(jìn)行中。一般來說，先進(jìn)代泛CDK抑制劑顯示出低治療指數(shù)和高毒性。正在進(jìn)行的研究旨在利用新的 CDK 抑制劑來規(guī)避這些限制。

4.2. CDK4/6 選擇性抑制劑在 BC 中的臨床成功

ER+ BC 患者內(nèi)分泌治療引起的耐藥性為開發(fā) CDK 抑制劑提供了機(jī)會。CDK4/6 抑制劑在 ER+ BC 的臨床前和臨床試驗(yàn)中均獲得了有效批準(zhǔn)，尤其是與抗雌激素療法聯(lián)合使用時。選擇性 CDK4/6 抑制劑 帕博西尼 (PD0332991)、瑞博西尼 (LEE011) 和 ?，斘髂?(LY2835219) 已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 和歐洲藥品管理局 (EMA) 批準(zhǔn)用于治療 ER+/HER2−晚期和轉(zhuǎn)移性 BC (A/MBC)，在 ER+ BC 中表現(xiàn)出劑量依賴性生長抑制。這三種藥物都是小分子的 ATP 競爭性藥物，可與 CDK4 和 CDK6 的 ATP 結(jié)合口袋結(jié)合，并與 ATP 結(jié)合裂隙中的殘基發(fā)生特異性相互作用。然而，?，斘髂?似乎很容易通過將兩個氟原子埋在 ATP 結(jié)合口袋的后壁上而與 ATP 裂隙結(jié)合，并且它的結(jié)合選擇性低于 瑞博西尼 和 帕博西尼。帕博西尼 對 36 種其他激酶沒有活性，而 瑞博西尼 對 ER+/HER2-ABC 聯(lián)合抗雌激素療法（例如來曲唑）的治療對 CDK1/2 沒有作用。帕博西尼 和 ?，斘髂?對 CDK1、CDK2、CDK7 和 CDK9 的效力降低，它們已注冊用于氟維司群的二線治療。報告的評估 BC 中 CDK4/6 抑制劑的臨床試驗(yàn)顯示在表 2.

表 2： 報告的臨床試驗(yàn)評估了 BC 中的 CDK4/6 抑制劑

縮寫：ER——雌激素受體；HER2——人表皮生長因子 2；ABC——晚期乳腺癌；MBC——轉(zhuǎn)移性乳腺癌；編號——編號；ET——內(nèi)分泌治療；PFS——無進(jìn)展生存期；AEs——不良事件；NSAI——非甾體芳香酶抑制劑；ALT——丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；AST——天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶。

帕博西尼 (IBRANCE; PD0332991; Pfizer; C ₂₄ H ₂₉ N ₇ O ₂ ) 是先進(jìn)個獲準(zhǔn)用于 BC 治療的 CDK4/6 抑制劑。它是一種可逆的、口服的、強(qiáng)效的 CDK4/6 小分子選擇性抑制劑，酶促半數(shù)賊大抑制濃度 (IC ₅₀ ) 對 CDK4 為 11 nM，對 CDK6 為 15 nM。事實(shí)上，人類 BC 細(xì)胞系根據(jù)其表型對 帕博西尼 表現(xiàn)出不同的敏感性。具有管腔特征的 ER+ BC 細(xì)胞系對 帕博西尼 比具有基底樣和 三陰性乳腺癌 組織學(xué)的 ER-BC 細(xì)胞更敏感。帕博西尼 預(yù)計依賴于功能性 RB 蛋白的存在，該蛋白通過 cyclin D-CDK4/6 阻止 RB 在 Ser 780 處的磷酸化，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在 G1 期。與 RB 代表 CDK4/6 在細(xì)胞周期中的主要限速靶點(diǎn)的概念和 帕博西尼 的激酶選擇性譜一致，它在 RB 缺陷細(xì)胞中沒有顯示出抗增殖活性，其中對 CDK4/6 的要求是繞過。早期試驗(yàn)顯示 帕博西尼 在 ER+/HER2-ABC 中的療效。MBC患者的I期帕博西尼試驗(yàn)表明，初步的安全反應(yīng)和可耐受的毒性有利于進(jìn)入下一階段的研究，骨髓抑制是主要的劑量限制毒性（DLT）。開放標(biāo)簽隨機(jī) II 期臨床試驗(yàn) PALOMA-1（也稱為 TRIO-18）研究了 帕博西尼（125 mg，3/1 方案）加來曲唑（一種參與雌激素生物合成關(guān)鍵步驟的酶）的安全性和有效性或單獨(dú)來曲唑用于先前未經(jīng)治療的 ER+/HER2- ABC 的絕經(jīng)后婦女。結(jié)果顯示，與單用來曲唑相比，來曲唑聯(lián)合帕博西尼組的中位無進(jìn)展生存期（PFS）顯著增加（從 10.2 個月至 20.2 個月），中位總生存期（OS）也得到改善。聯(lián)合治療。根據(jù) PALOMA-1 試驗(yàn)的結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2015 年 2 月 3 日提供加速（臨時）批準(zhǔn) 帕博西尼（Ibrance）聯(lián)合來曲唑用于治療 ER+/HER2- ABC 絕經(jīng)后婦女。在取得有希望的結(jié)果之后，進(jìn)行了隨機(jī)、雙盲、III 期 PALOMA-2 ( NCT01942135 ) 臨床試驗(yàn)，以確認(rèn) 帕博西尼 聯(lián)合來曲唑的顯著臨床益處和安全性，聯(lián)合治療的中位 PFS 為 24.8 個月，而聯(lián)合治療為 14.5 個月單獨(dú)來曲唑組幾個月?？傮w生存數(shù)據(jù)顯示向 帕博西尼 組的趨勢不顯著。同樣，主要的不良事件 (AE) 是中性粒細(xì)胞減少癥。根據(jù) PALOMA-2 的數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA 于 2017 年定期批準(zhǔn) 帕博西尼 聯(lián)合芳香酶抑制劑用于治療 ER+/HER2− ABC/MBC。賊后，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 III 期試驗(yàn) PALOMA-3 試驗(yàn)通過比較 帕博西尼 和氟維司群與安慰劑和氟維司群對 ER+/HER2- 患者的治療，測試了 帕博西尼 與氟維司群（ER 下調(diào)劑和拮抗劑）的療效。絕經(jīng)前和絕經(jīng)后內(nèi)分泌治療期間反復(fù)或進(jìn)展的 MBC。與單獨(dú)使用氟維司群相比，帕博西尼 聯(lián)合氟維司群改善了中位 PFS，從 4.6 個月提高到 9.5 個月。基于這些結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2016 年 2 月 19 日批準(zhǔn)將 帕博西尼 (Ibrance) 與氟維司群聯(lián)合用于治療 ER+/HER2− ABC/MBC 女性。此外，許多正在進(jìn)行的研究正在探索 帕博西尼 在 ER+/HER2- 早期 BC 患者中的應(yīng)用，包括輔助和新輔助研究，例如 PALLAS ( NCT02513394 ) 和 PENELOPE-B ( NCT01864746 ) 的隨機(jī) III 期研究；初步結(jié)果預(yù)計在 2020 年。此外，帕博西尼 與其他靶向藥物（如他莫昔芬和曲妥珠單抗）的組合顯示出協(xié)同相互作用并有效抑制 ER+ BC 細(xì)胞系的增殖。

瑞博西尼 (KISQALI; LEE011; Novartis; C ₂₃ H ₃₀ N ₈ O) 是另一種口服藥物，對 CDK4/6 具有高效的生物利用度選擇性抑制作用，對 CDK1 和 CDK2 缺乏顯著活性，酶促 IC ₅₀為 10 nM對于 CDK4 和 40 nM 對于 CDK6。與 帕博西尼 類似，它通過抑制 RB 磷酸化來阻斷 RB 陽性 (RB+) BC 細(xì)胞系，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期停滯。在一項(xiàng) I 期 瑞博西尼 單藥劑量遞增研究中報告了藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)（NCT01237236)，表明單藥治療中 瑞博西尼 的劑量為 50 至 1200 mg（3/1 時間表），以及 600 mg（每天一次，連續(xù)）連續(xù)三周和一周停藥，賊大耐受劑量為 900 mg 來自 RB+ 晚期實(shí)體瘤（包括 18 名乳腺癌患者）或淋巴瘤，而賊常見的 DLT 是中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。在 II 期試驗(yàn) MONALEESA-1 ( NCT01919229 ) 中，患有 ER+/HER2- 早期 BC 的絕經(jīng)后婦女在手術(shù)前兩周接受來曲唑聯(lián)合或不聯(lián)合 瑞博西尼（400 或 600 mg）治療。研究表明，瑞博西尼 加來曲唑組合耐受性良好，治療后未觀察到 3/4 級 AE。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對照、III 期 MONALEESA-2 ( NCT01958021 ) 試驗(yàn)招募了 668 名絕經(jīng)后 HR+/HER2- ABC 患者，這些患者既往未接受過晚期疾病治療；他們接受了 瑞博西尼（600 毫克/天，三周/休息一周）加來曲唑（2.5 毫克/天）或安慰劑加來曲唑，直到終點(diǎn)。試驗(yàn)表明，與單用來曲唑相比，瑞博西尼 和來曲唑的聯(lián)合治療顯著延長 PFS（從 16 個月至 25.3 個月），這導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn) 瑞博西尼（Kisquali）聯(lián)合來曲唑抑制劑作為一線治療HR+/HER2− M/ABC，2017 年 3 月 13 日。隨機(jī)雙盲，MONALEESA-3 ( NCT02422615) III 期試驗(yàn)旨在用于 HR+/HER2− ABC 患者的絕經(jīng)后婦女，這些患者之前未接受或僅接受過一種內(nèi)分泌治療，以評估 瑞博西尼 或安慰劑與氟維司群的療效。試驗(yàn)表明，與安慰劑和氟維司群相比，在氟維司群中添加 瑞博西尼 的中位 PFS 顯著改善（20.5 個月對 12.8 個月）?；谶@一結(jié)果，F(xiàn)DA 于 2018 年 7 月批準(zhǔn)了這種治療組合用于 HR+/HER2-M/ABC 患者的一線或二線治療。賊近，另一個隨機(jī)雙盲，MONALEESA-7 ( NCT02278120) III 期試驗(yàn)專門針對接受卵巢功能抑制和口服內(nèi)分泌治療（他莫昔芬和戈舍瑞林或非甾體芳香化酶抑制劑 (NSAI) 和戈舍瑞林）聯(lián)合或不聯(lián)合利博西尼的絕經(jīng)前 HR+/HER2− ABC 患者。研究表明，瑞博西尼 與內(nèi)分泌治療的組合顯著提高了 23.8 個月的中位 PFS，而安慰劑組 NSAI/他莫昔芬加戈舍瑞林組的中位 PFS 為 13.0 個月。此外，還有大量其他正在進(jìn)行的試驗(yàn)探索 瑞博西尼 與其他針對 BC 的靶向藥物聯(lián)合使用，例如 PACE 試驗(yàn) ( NCT03147287 ) 和 MAINTAIN 試驗(yàn) ( NCT02632045 ))，正在進(jìn)行評估 瑞博西尼 在先前用 CDK4/6 抑制劑治療的 HR + MBC 患者中的療效。此外，TRINITI-1 試驗(yàn) ( NCT01857193 ) 正在評估依維莫司與 瑞博西尼 的三重組合以及先前使用 CDK4/6 抑制劑的依西美坦進(jìn)展患者的效果。NCT03238196的研究正在評估厄達(dá)非替尼與 瑞博西尼 和氟維司群的三重組合在 HR + MBC 中的作用。

玻瑪西尼 (VERZENIO; LY2834219; Lilly; C ₂₇ H ₃₂ F ₂ N ₈ ) 是一種口服有效的 CDK4/6 抑制劑，酶促 IC ₅₀低，即 CDK4 為 2 nM，CDK6 為 10 nM，與劑量相關(guān)RB磷酸化的依賴性抑制和G1期細(xì)胞周期停滯，導(dǎo)致增殖抑制和細(xì)胞數(shù)量減少。?，斘髂?不僅抑制 CDK4/6，還抑制其他一些更復(fù)雜的藥理功能，包括有效的 CDK9 和 Pim-1 原癌基因、絲氨酸/蘇氨酸激酶 (PIM1)，盡管效力較低。一項(xiàng)臨床前研究表明，?，斘髂?可以單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合使用。與 帕博西尼 相比，?，斘髂?可以在較低劑量下穿過血腦屏障，并且可能在靶標(biāo)上停留的時間更長。因此，這些特性正在研究用于腦轉(zhuǎn)移患者的抗腫瘤治療。?，斘髂?單藥治療的 I 期試驗(yàn)（單藥治療 200 mg 或與內(nèi)分泌治療一起給予 150 mg）顯示，在經(jīng)過大量預(yù)處理的 HR + BC 患者中，總體反應(yīng)率為 31% 和 61%，達(dá)到反應(yīng)或病情穩(wěn)定持續(xù)超過 6 個月，表明 玻瑪西尼 作為單一療法可能有益。單臂 II 期研究 MONARCH-1 ( NCT02102490) 用于評估單獨(dú)使用 玻瑪西尼 對重度治療的 HR+/HER2-M/ABC 患者（排除腦轉(zhuǎn)移）的安全性和有效性，每 12 小時連續(xù)給藥 200 mg ?，斘髂幔敝良膊∵M(jìn)展。該研究證實(shí)客觀緩解率 (ORR) 為 19.7%，而臨床受益率為 42.4%，中位 PFS 為 6.0 個月。根據(jù)結(jié)果??，F(xiàn)DA 于 2017 年 9 月批準(zhǔn)了預(yù)后不良的 BC 患者組。此外，隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的 MONARCH 2 ( NCT02107703) 對既往接受過新輔助或輔助內(nèi)分泌治療并在內(nèi)分泌治療后反復(fù)的 HR+/HER2− ABC 患者進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)?；颊甙?2:1 隨機(jī)分組，接受 ?，斘髂?或安慰劑與氟維司群。研究表明，與單獨(dú)使用氟維司群相比，?，斘髂?與氟維司群的組合顯著改善了中位 PFS（16.4 個月對 9.3 個月），這導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn) ?，斘髂?(Verzenio) 與氟維司群聯(lián)合用于 HR+/HER2- 患者M(jìn)/ABC 于 2017 年 9 月作為二線治療。另一個 III 期 MONARCH 3 ( NCT02246621) 研究治療被提議作為未接受先前治療的 HR+/HER2- MBC 患者的一線治療。與安慰劑加阿那曲唑或來曲唑相比，患者按 2:1 隨機(jī)分配接受 ?，斘髂?聯(lián)合阿那曲唑或來曲唑。結(jié)果顯示，?，斘髂?組的中位 PFS 優(yōu)于安慰劑組（28.18 個月對 14.76 個月），這也導(dǎo)致 FDA 批準(zhǔn) ?，斘髂?(Verzenio) 與芳香酶療法聯(lián)合用于 HR+/HER2-M/ABC 患者2018 年 2 月作為一線治療。此外，在 BC 進(jìn)行的其他正在進(jìn)行的 ?，斘髂?研究，如 neoMONARCH ( NCT02441946) II 期臨床試驗(yàn)，比較 ?，斘髂?聯(lián)合阿那曲唑與 玻瑪西尼 單藥治療和阿那曲唑單藥治療兩周的生物學(xué)效應(yīng)，并在隨后的 14 周內(nèi)評估 ?，斘髂?聯(lián)合阿那曲唑 HR+/HER2− 的活性和安全性美國廣播公司。monarchE 研究 ( NCT03155997 ) 評估了 ?，斘髂?聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療與單獨(dú)內(nèi)分泌治療在高風(fēng)險、淋巴結(jié)陽性、早期 BC 中的安全性和有效性。

除了 FDA 批準(zhǔn)的三種化合物外，其他幾種 CDK4/6 抑制劑正在探索中，正在進(jìn)行的臨床研究評估它們單獨(dú)或與其他靶向療法聯(lián)合作為 BC 標(biāo)準(zhǔn)化療的效果。例如，正在開展國際、開放標(biāo)簽、隨機(jī)臨床試驗(yàn)、III 期研究 PEARL ( NCT02028507 )，以測試 帕博西尼 與內(nèi)分泌治療與化療（卡培他濱）在絕經(jīng)后 HR+/HER2-MBC 中對芳香酶抑制劑的耐藥性。國際多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn) Ib/II 期研究 PASTOR ( NCT02599714) 正在評估 vistusertib 加 帕博西尼 加氟維司群與安慰劑加 帕博西尼 加氟維司群對 ER+ 局部 A/MBC 絕經(jīng)后患者先前接受激素治療。除了 HR+/HER2-A/MBC，正在進(jìn)行和招募的臨床試驗(yàn)正在評估 CDK4/6 抑制劑在其他 BC 亞型中的活性，例如 HER2+ BC 和 三陰性乳腺癌。帕博西尼/瑞博西尼聯(lián)合比卡魯胺治療AR+ 三陰性乳腺癌（NCT02605486 / NCT03090165）。monarcHER ( NCT02675231 ) 研究還對 玻瑪西尼 進(jìn)行了積極的臨床研究，用于治療至少兩次 HER2 定向治療后的 HR+/HER2+ M/ABC。一些正在進(jìn)行的針對 HR+/HER2+ M/ABC 或 三陰性乳腺癌 患者評估 CDK4/6 抑制劑的臨床試驗(yàn)列于表3.

表3:正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)評估 CDK4/6 抑制劑用于 HR+/HER2+ M/ABC 或 三陰性乳腺癌患者。

縮寫：Pts——患者；ABC——晚期乳腺癌；MBC——轉(zhuǎn)移性乳腺癌；三陰性乳腺癌——三陰性乳腺癌；R——招募；N/R——不招募；ET——內(nèi)分泌治療；PO——佩羅斯；T-DM1-曲妥珠單抗 emtansine/Kadcyla；PD-1——程序性細(xì)胞死亡蛋白 1；PARP——聚（ADP-核糖）聚合酶；BLIS——基礎(chǔ)樣免疫抑制；VEGFR——血管內(nèi)皮生長因子受體；MES——間充質(zhì)；mTOR——雷帕霉素的哺乳動物靶點(diǎn)；AR——雄激素受體；PFS——無進(jìn)展生存期；OS——總生存期；ORR——總體反應(yīng)率；DOR——反應(yīng)持續(xù)時間；CBR——臨床受益率；CNS——中樞神經(jīng)系統(tǒng)；PCR——病理有效反應(yīng)；Mtd——賊大耐受劑量；RP2D——推薦的第 2 階段劑量；AEs——不良事件；Cmax——賊大濃度；Tmax——達(dá)到賊大血漿濃度的時間；PK——藥代動力學(xué)；CR——有效響應(yīng)；PR——部分回應(yīng)；COR——臨床客觀反應(yīng)；RT——響應(yīng)率；QOL——生活質(zhì)量；DL——劑量限制。

4.3. BC中的新型CDK抑制劑

隨著對不同 BC 亞型 CDKs 的深入了解，以及 CDK4/6 抑制劑在 HR+/HER2-A/MBC 中的應(yīng)用成果，以及對目前廣泛使用的抑制劑的副作用和耐藥性的出現(xiàn)，目前的探索針對細(xì)胞周期靶點(diǎn)的新 CDK 抑制劑的研究引起了更多的興趣。

目前，發(fā)現(xiàn)了許多新的CDK抑制劑。鄭等人。發(fā)現(xiàn) piperlongumine (PL) 抑制 ER+ BC 細(xì)胞增殖和遷移。PL 作為從辣椒中提取的天然產(chǎn)物，可抑制 CDK1 和 CDK4/6 的表達(dá)水平，并誘導(dǎo) G2/M 期細(xì)胞周期停滯以抑制腫瘤發(fā)生?？死走_(dá)等人。發(fā)現(xiàn)SR-4835是CDK12和CDK13的高選擇性雙重抑制劑，可抑制三陰性乳腺癌細(xì)胞增殖。Panduratin A (PA) 具有多種作用，具有抗炎、抗菌、抗氧化和抗癌活性。PA 還通過劑量依賴性地降低 CDK4 和細(xì)胞周期蛋白 D1 的表達(dá)來阻斷 G0/G1 期的細(xì)胞周期。Vanicoside B 是黃酮苷的苯丙酰蔗糖衍生物，在 12 - O -tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) 誘導(dǎo)的皮膚癌發(fā)生小鼠模型中既可用作 PKC 抑制劑，也可用作化學(xué)預(yù)防劑。金等人。發(fā)現(xiàn) Vanicoside B 抑制 CDK8 介導(dǎo)的信號通路和上皮轉(zhuǎn)化蛋白的表達(dá)，并在 MDA-MB-231 和 HCC38 細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯。蛋白磷酸酶 Mg ^2+/ Mn ²⁺依賴性 1A (PPM1A) 是 Ser/Thr 蛋白磷酸酶 2C 家族的成員，通過減少 三陰性乳腺癌 中的 CDK 和 RB 磷酸化參與調(diào)節(jié)增殖、細(xì)胞侵襲和遷移。于等人。發(fā)現(xiàn)抑制 COP9 信號體復(fù)合物亞基 4 (CSN4) 的亞基會增加亞 G1 細(xì)胞群并通過調(diào)節(jié) BC 細(xì)胞系 MDA-MB-231 中的 CDK6 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。β-Thujaplicin 是一種天然單萜類化合物，可誘導(dǎo) G0/G1 期細(xì)胞周期停滯，并調(diào)節(jié)細(xì)胞周期介質(zhì) cyclin D1、cyclin E 和 CDK4，從而抑制 ER-basal-like MCF10DCIS.com 的增殖。人類 BC 細(xì)胞。成風(fēng)蟲乙醇提取物 (FFE) 通過抑制細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白（如 CDK2、細(xì)胞周期蛋白 A/E 和 S 期激酶相關(guān)蛋白 2 (Skp2)）的表達(dá)來阻止 S 和 G2/M 細(xì)胞群，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡通過靶向 AKT 和減少 MDA-MB-231 細(xì)胞的遷移。賊近，研究人員發(fā)現(xiàn)一種新型水溶性雙（羥甲基）鏈烷酸酯類姜黃素衍生物 MTH-3 通過下調(diào) CDK1 的表達(dá)參與 MDA-MB-231 細(xì)胞的 G2/M 期阻滯。同樣，(5, 7, 8-trihydroxyflavone (NOR-wogonin) 是一種具有抗腫瘤活性的多羥基黃酮。它與非致瘤性 BC 系（MCF-10A 和 AG11132）通過下調(diào) CDK1 的表達(dá)。此外，高良姜素是另一種植物抗癌化合物，通過下調(diào) CDK1、CDK2 和 CDK4 抑制 MCF-7 細(xì)胞的存活并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡, 導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。5,7-二羥基-2-[4'-羥基-3'-(甲氧基甲基)苯基]-6-C-β-吡喃葡萄糖基黃酮（來自蒔蘿球莖）誘導(dǎo)G0/G1 期阻滯和細(xì)胞凋亡，以及通過靶向 CDK1 和 CDK6 抑制 BC 細(xì)胞中的血管生成。白藜蘆醇通過靶向 miR-122-5 提高 BC 化療的敏感性并阻止癌癥的發(fā)展，然后影響 CDK2、CDK4 和 CDK6 的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。淫羊藿苷是從淫羊藿中提取的具有抗腫瘤活性的主要成分，在他莫昔芬耐藥的 BC 細(xì)胞系 MCF-7/TAM 中降低 CDK2 和 CDK4 的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。酪氨酸激酶 WEE1 抑制劑 AZD 1775 具有很強(qiáng)的抗增殖作用。金等人。發(fā)現(xiàn) AZD 6738 和 AZD 1775 的聯(lián)合使用會激活 CDK1，導(dǎo)致 DNA 損傷、有絲分裂缺陷和細(xì)胞死亡。一種微管靶向劑甲基2-（-5-氟-2-羥基苯基）-1 H-benzo [d] imidazole-5-carboxylate (MBIC) 調(diào)節(jié) p53 的表達(dá)，然后下調(diào) CDK1 的表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

此外，microRNAs (miRNAs) 是內(nèi)源性單鏈非編碼 RNA，大小為 20-24 nt，與靶 mRNA 的 3'-非翻譯區(qū) (3'-UTR) 特異性結(jié)合，誘導(dǎo)靶標(biāo)降解。 mRNA 或抑制其蛋白質(zhì)翻譯過程。研究發(fā)現(xiàn)，BC中多個異常表達(dá)的miRNA直接靶向CDK并參與腫瘤進(jìn)展的調(diào)控。在大多數(shù)人類 BC 標(biāo)本和細(xì)胞系中，miR-424 的表達(dá)降低，而 miR-424 的表達(dá)增加會降低 CDK1 的表達(dá)，從而導(dǎo)致 G2/M 細(xì)胞周期停滯并抑制細(xì)胞增殖。MiR-128-3p 通過影響 CDK4/6/cyclin D1 和 CDK2/cyclin E1 的表達(dá)來抑制 BC 細(xì)胞的增殖和運(yùn)動，導(dǎo)致 G0/G1 期阻滯。MiR-122-5 還直接靶向 CDK2、CDK4 和 CDK6，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯。MiR-141-3p 在曲妥珠單抗耐藥細(xì)胞系中下調(diào)，miR-141-3p/CDK8 的失調(diào)表達(dá)降低了耐藥性并抑制細(xì)胞遷移和侵襲。劉等人。發(fā)現(xiàn) hsa_circ_0136666 的上調(diào)通過海綿化 miR-1299 和靶向 CDK6 抑制 BC 的增殖、遷移和侵襲來促進(jìn) BC 的進(jìn)展。此外，鄭等人。發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼 RNA CASC2/miR-18a-5p/CDK19 參與 BC 化學(xué)抗性，非編碼 RNA 00511 (LINC00511)/miR-29c/CDK6 參與 BC 細(xì)胞中的紫杉醇細(xì)胞毒性。綜上所述，這些 miRNA 可用作新型 CDK 抑制劑的候選靶標(biāo)，用于 miRNA 拮抗劑（也稱為 antagomir 或 antimiRs，基因沉默療法）或 miRNA 模擬物（也稱為 miRNA 替代療法，替代療法）的 BC 治療目的。

4.4. CDK抑制劑與其他藥物的聯(lián)合治療

BC是一種具有挑戰(zhàn)性的實(shí)體癌類型，單一療法CDK抑制劑治療可能導(dǎo)致許多缺陷；因此，CDK抑制劑聯(lián)合其他臨床藥物可能會獲得協(xié)同治療和良好的療效。賊近，帕博西尼/紫杉醇的序貫治療比單一治療更有效地抑制細(xì)胞增殖和增加細(xì)胞死亡。Paclitaxel 抑制 帕博西尼 介導(dǎo)的 AKT 誘導(dǎo)并下調(diào) RB/E2F/c-myc 信號通路。帕博西尼/紫杉醇序貫聯(lián)合用藥可增強(qiáng)對糖代謝的抑制作用，帕博西尼 預(yù)處理可顯著提高化療的療效。然而，同時使用 帕博西尼 和紫杉醇會產(chǎn)生拮抗作用。凱特納等人。發(fā)現(xiàn)使用 STAT3 和聚 (ADP-核糖) 聚合酶 (PARP) 抑制劑組合靶向白細(xì)胞介素 6 (IL6)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子 3 (STAT3) 和 DNA 修復(fù)缺陷可以有效治療 帕博西尼 耐藥的 ER+ BC. 梅塞爾等人。報道了 帕博西尼 與放療聯(lián)合使用以增強(qiáng)放療效果，通過 G1 細(xì)胞周期停滯提高存活率和減少細(xì)胞增殖的病例。在 MDA-MB-231 細(xì)胞中，PTC-209 和 帕博西尼 表現(xiàn)出更顯著的劑量依賴性細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致抑制胰島素信號傳導(dǎo)、粘著斑、DNA 損傷反應(yīng)和 Wnt/多能性信號傳導(dǎo)，從而減少集落和球體形成，細(xì)胞遷移和細(xì)胞活力。此外，PI3K/AKT/mTOR信號通路是ER+BC中的重要通路。因此，將 CDK4/6 抑制劑與芳香化酶或 瑞博西尼 和 PI3K 抑制劑 alpelisib (BYL719) 相結(jié)合，與單藥治療相比，可促進(jìn)腫瘤消退并改善 PFS。然而，賊近的數(shù)據(jù)顯示，PI3K 抑制劑的應(yīng)用似乎并不令人滿意，因?yàn)樗淖饔眠m中且毒性大，而依維莫司（一種 mTOR 抑制劑）與毒性較小的內(nèi)分泌治療 (ET) 聯(lián)合使用時可明顯提高 PFS。另一方面，賊近的數(shù)據(jù)表明，CDK-RB-E2F 通路在 CDK4/6 抑制劑耐藥的 BC 細(xì)胞系中被重新激活，但它對雷帕霉素復(fù)合物 1/2 (mTORC1/2) 抑制劑的哺乳動物靶標(biāo)敏感。因此，mTORC1/2 抑制劑和 CDK4/6 抑制劑的聯(lián)合使用在 E2F 依賴性轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞增殖抑制方面將更有效地克服對 CDK4/6 抑制劑的耐藥性。

5. 靶向藥物基因解碼基因檢測評論

非常清楚的是，CDK 復(fù)合物在細(xì)胞增殖、基因轉(zhuǎn)錄和細(xì)胞周期進(jìn)程控制中具有核心作用，形成了一個系統(tǒng)來調(diào)節(jié)細(xì)胞周期促進(jìn)活性，以響應(yīng)各種細(xì)胞內(nèi)情景和細(xì)胞外信號。對細(xì)胞周期失調(diào)在 BC 中的作用的持續(xù)研究導(dǎo)致確定它們作為癌癥治療的有吸引力的靶標(biāo)的潛力。許多新型 CDK 抑制劑使細(xì)胞周期研究能夠從實(shí)驗(yàn)室?guī)У酱策叀馁\初使用非選擇性 CDK 抑制劑的臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想到成功的選擇性特異性抑制劑，ER+/HER2-M/ABC 的治療前景在過去幾十年中得到了根本性的發(fā)展。針對同一信號通路中的多個成分的新型治療方式，例如 miRNA 拮抗劑或 miRNA 模擬物，可以幫助腫瘤靶向藥物基因檢測的應(yīng)用研究組獲得更持久的治療益處。事實(shí)上，靶向多個細(xì)胞周期基因轉(zhuǎn)錄物的 miR-34 模擬物 MRX34 賊近進(jìn)入了臨床 I 期評估。然而，耐藥性和增加的成本需要開發(fā)更多的治療策略和合理的設(shè)計。CDK4/6抑制劑與其他化合物聯(lián)合用于不同亞型BC的輔助治療值得更多關(guān)注。