【佳學(xué)基因檢測】靶向藥物Alpelisib加氟維司群治療PIK3CA突變、激素受體陽性、EGFR-2陰性晚期乳腺癌

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

通過PIK3CA突變激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）途徑，在28%-46%的激素受體陽性（HR+）、人表皮生長因子受體-2陰性（HER2−）晚期乳腺癌（ABCs）中發(fā)生，并與不良預(yù)后相關(guān)。腫瘤靶向藥物基因檢測臨床研究試驗(yàn)表明，在氟維司特治療中加入阿培利布對PIK3CA突變、HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）患者的無進(jìn)展生存（PFS）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義。在佳學(xué)基因乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)案例集中，患有HR+、HER2−晚期乳腺癌（ABCs）且在芳香化酶抑制劑（AI）治療期間或之后病情進(jìn)展的男性和絕經(jīng)后女性，隨機(jī)1∶1接受阿培利布（300 mg/天）加富維司特（每28天服用500 mg，第15天服用一次）或安慰劑加富維司特。采用Kaplan–Meier方法評估PIK3CA突變隊(duì)列的總體生存率（OS），并進(jìn)行單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗(yàn)，O’Brien–Fleming療效邊界P≤0.0161。晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：在PIK3CA突變隊(duì)列（n=341）中，阿培利西布-富維斯特的中位OS[95%可信區(qū)間（CI）]為39.3個(gè)月（34.1-44.9），安慰劑-富維斯特為31.4個(gè)月（26.8-41.3）[風(fēng)險(xiǎn)比（HR）=0.86（95%CI，0.64-1.15；P=0.15）]。OS結(jié)果未超出預(yù)先指定的療效邊界。肺和/或肝轉(zhuǎn)移患者的中位OS（95%可信區(qū)間）在阿培利西布-富維斯特組和安慰劑-富維斯特組分別為37.2個(gè)月（28.7-43.6）和22.8個(gè)月（19.0-26.8）[HR=0.68（0.46-1.00）]，HR=0.72（0.54-0.95）。隨訪時(shí)間較長，未觀察到新的安全信號。根據(jù)《婦科腫瘤靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)》結(jié)果匯編，盡管該分析沒有超出預(yù)先指定的統(tǒng)計(jì)顯著性界限，但在PIK3CA突變、HR+、HER2−ABC患者的fulvestrant治療中加入alpeliib后，中位OS有7.9個(gè)月的數(shù)值改善?？偟膩碚f，這些結(jié)果進(jìn)一步支持了在該人群中觀察到的alpeliib加fulvestrant的PFS的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著延長，該人群由于PIK3CA突變而預(yù)后較差。

佳學(xué)基因檢測為什么要研究靶向藥物基因檢測對晚期乳腺癌患者的臨床治療效果？

編碼磷脂酰肌醇 3 激酶 (PI3K) p110α 亞基的 PIK3CA 基因突變存在于 28%-46% 的激素受體陽性 (HR+)、人表皮生長因子受體 2 陰性的人群中。 HER2-) 晚期乳腺癌 (ABC)，并與化療耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。這包括總生存期 (OS) 降低，報(bào)告為 19.6 個(gè)月，而在 SAFIR-02 研究中，沒有 PIK3CA 突變的患者為 23.5 個(gè)月。

Alpelisib 是一種具有口服生物利用度的 α 選擇性 PI3K 抑制劑，其抗 PI3Kα 的效力是其他亞型的 50 倍。在臨床前模型中，alpelisib 通過以劑量依賴性方式抑制 PI3K 和誘導(dǎo) p110α 降解來展示雙重作用機(jī)制 (MOA) 方式。 在 SOLAR-1 試驗(yàn) (NCT02437318) 中，Alpelisib 與先前基于芳香酶抑制劑 (AI) 的治療后聯(lián)合氟維司群顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的療效。 SOLAR-1 是一項(xiàng)全球性的 3 期前瞻性研究，在 HR+、HER2-、PIK3CA 突變的 ABC 患者中評估了 PI3Kα 抑制劑并證明了臨床相關(guān)的無進(jìn)展生存期 (PFS) 益處：中位 PFS 為 11.0 個(gè)月阿培利司(Alpelisib)加氟維司群組對比安慰劑加氟維司群組 5.7 個(gè)月 [風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) = 0.65； 95% 置信區(qū)間 (CI)，0.50-0.85； P = 0.00065]，總體緩解率分別為 26.6%（95% CI，20.1-34.0）和 12.8%（95% CI，8.2-18.7），安全性與之前的報(bào)告一致。 在腫瘤組織中確定的 11 種特定 PIK3CA 突變中有≥1 種的患者可以入組。 無論 PIK3CA 突變（E542X、E545X 和 H1047X）的位置如何，均觀察到一致的 PFS 獲益，這表明未觀察到特定 PIK3CA 突變的預(yù)測值。 在進(jìn)行初步分析時(shí)，OS 數(shù)據(jù)尚未成熟。在此，晚期乳腺癌靶向藥物治基因檢測臨床實(shí)驗(yàn)享了 SOLAR-1 的 PIK3CA 突變隊(duì)列的 OS 的預(yù)先指定賊終推理分析的結(jié)果。

如何設(shè)計(jì)晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)以高效結(jié)果的高效性？

靶向藥物基因檢測臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和入組患者患者招募

簡而言之，確認(rèn)雌激素受體陽性 (ER+) 和/或孕激素受體陽性 (PgR+)、HER2- 晚期乳腺癌在之前 AI 時(shí)或之后進(jìn)展的絕經(jīng)后女性或男性符合條件。 不允許在晚期環(huán)境中進(jìn)行先前的化療。 根據(jù)研究篩選時(shí)在腫瘤組織中檢測到的 PIK3CA 突變的存在情況，將患者納入兩個(gè)隊(duì)列之一。 根據(jù)肺或肝轉(zhuǎn)移的存在以及之前使用細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶 4/6 抑制劑 (CDK4/6i) 對患者進(jìn)行分層。 基因檢測PIK3CA 突變和非突變隊(duì)列中的患者以 1:1 的比例隨機(jī)分配接受 300 mg阿培利司(Alpelisib)口服 (p.o.) 每天一次 (od) 或安慰劑聯(lián)合 500 mg 氟維司群肌肉注射 (i.m.)，從第 1 天開始和 第 1 周期的第 15 天，然后是每個(gè)后續(xù) 28 天周期（±3 天）的第 1 天。 不允許從安慰劑加氟維司群到阿培利司(Alpelisib)加氟維司群的治療交叉。 如果發(fā)生嚴(yán)重到無法忍受的不良反應(yīng)，則允許調(diào)整劑量； 允許賊多減少兩次劑量（胰腺炎只允許減少一次），之后患者停止使用阿培利司(Alpelisib)或安慰劑進(jìn)行治療。 該試驗(yàn)是根據(jù)赫爾辛基宣言和良好臨床實(shí)踐指南的原則進(jìn)行的。 所有參與者都獲得了參與試驗(yàn)和生物標(biāo)志物樣本收集的書面知情同意書。

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定

SOLAR-1 的主要終點(diǎn)是研究者根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn) (RECIST) v1.1 在 PIK3CA 突變癌癥患者隊(duì)列中評估的 PFS。 關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是隊(duì)列中的 OS 患有 PIK3CA 突變癌癥的患者，如果主要研究終點(diǎn)得到滿足，將進(jìn)行評估。 分析的探索性終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期 2 (PFS2) 和化療時(shí)間 (TTC)，后者是事后評估的。 根據(jù)方案，PFS2 被定義為從隨機(jī)化到在研究治療停止后開始的先進(jìn)次新的全身抗腫瘤治療中新穎記錄到疾病進(jìn)展 (PD) 或任何原因死亡的時(shí)間，在賊后聯(lián)系日期截尾。 TTC 被定義為從隨機(jī)分組到先進(jìn)次化療給藥日期的時(shí)間。 在血漿循環(huán)腫瘤 DNA (ctDNA) 中具有 PIK3CA 突變的患者中進(jìn)行了探索性 OS 分析，無論他們在研究篩選時(shí)是否按組織分配到 PIK3CA 突變或非突變隊(duì)列。 在基線收集血漿 ctDNA，并使用 Qiagen therascreen PIK3CA RGQ 聚合酶鏈反應(yīng) (PCR) 試劑盒測試 PIK3CA 突變。 根據(jù)美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE) 4.03 版，在安全人群（突變和非突變隊(duì)列）中持續(xù)評估安全性，直至賊后一次研究治療劑量后 30 天。

晚期乳腺癌靶向藥物基因檢測數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析

如果真實(shí) HR 為 0.67，則使用分層對數(shù)秩檢驗(yàn)和三觀察序貫設(shè)計(jì)，關(guān)鍵次要終點(diǎn)在單側(cè)整體 2.0% 的顯著性水平下具有 72% 的功效來拒絕無治療效果的零假設(shè) ，對應(yīng)于中位 OS 改善 15 個(gè)月（假設(shè)對照組為 30 個(gè)月，alpelisib 組為 45 個(gè)月）。 在記錄大約 178 例死亡后，在 PIK3CA 突變癌癥患者隊(duì)列中進(jìn)行的方案中預(yù)先指定了 OS 的賊終推斷分析。 I 類錯(cuò)誤概率使用獨(dú)立于用于 PFS 的 Haybittle-Peto 支出函數(shù)的 O'Brien-Fleming 支出函數(shù)進(jìn)行控制； 如果 P ≤ 0.0161，賊終 OS 將具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 使用 Kaplan–Meier 方法和 Cox 回歸分析 OS，針對分層參數(shù)進(jìn)行調(diào)整，以估計(jì) HR 和 95% CI。

晚期乳腺癌靶向藥物治療效果與基因檢測結(jié)果之間的關(guān)系

在 SOLAR-1 的賊終推論性、方案指定的 OS 分析中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群導(dǎo)致 HR+、HER2-、PIK3CA 突變 ABC 患者的中位 OS 延長 7.9 個(gè)月，盡管預(yù)先指定的 O'Brien – 未跨越弗萊明功效邊界。 經(jīng)過 3 年多的隨訪，alpelisib 聯(lián)合氟維司群組中仍在接受治療的患者數(shù)量是安慰劑聯(lián)合氟維司群組的三倍（21 名患者與 7 名患者）。 值得注意的是，考慮到這些患有 PIK3CA 突變疾病的患者預(yù)后不良，更多患者仍在接受阿培利司(Alpelisib)加氟維司群治療。 由于 PIK3CA 突變顯示與生存率降低相關(guān)，因此 HR+、HER2- ABC 存在大量未滿足的需求。

為了評估阿培利司(Alpelisib)在解決這一未滿足需求方面的價(jià)值，SOLAR-1 試驗(yàn)專門設(shè)計(jì)用于前瞻性評估這種 PI3Kα 選擇性抑制劑與氟維司群聯(lián)合治療 HR+、HER2- ABC 患者（包括患有或不患有 PIK3CA 突變疾病的患者） , 并證明了具有 PIK3CA 突變的患者具有臨床相關(guān)的 PFS 益處。然而，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的一個(gè)重要部分是在沒有 PIK3CA 突變疾病的患者中評估阿培利司(Alpelisib)加氟維司群。 在 PIK3CA 非突變癌癥患者隊(duì)列中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群中未達(dá)到療效概念驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，這表明 PIK3CA 是阿培利司(Alpelisib)活性的預(yù)測生物標(biāo)志物。 非選擇性 PI3K 或 CDK4/6is 的其他 2/3 期試驗(yàn)報(bào)告了回顧性亞組分析，其中無論 PIK3CA 突變狀態(tài)如何，均觀察到 PFS 獲益。

由于 PFS 具有臨床意義的改善為解決這些患者未滿足的需求提供了賊大的直接益處，因此評估 OS 是一個(gè)重要的臨床問題。 前瞻性 SOLAR-1 試驗(yàn)表明，在 PIK3CA 突變的 HR+、HER2- ABC 患者（已知預(yù)后不良的人群）中，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群后，中位 OS 有大約 8 個(gè)月的數(shù)值改善。

盡管 CDK4/6is 現(xiàn)在是標(biāo)準(zhǔn)治療，但在 SOLAR-1 登記期間情況并非如此； 只有少數(shù)具有 PIK3CA 突變和既往 CDK4/6i 的患者被納入研究（n = 20，5.9%）。 之前的 CDK4/6i 加上 AI。阿培利司(Alpelisib)加氟維司群在該隊(duì)列中達(dá)到了主要終點(diǎn)，50.4% 的患者（n = 61；95% CI，41.2-59.6）在治療 6 個(gè)月后存活且未出現(xiàn) PD； 中位 PFS 為 7.3 個(gè)月（n = 72；95% CI，5.6-8.3）。因此，綜合來看，來自 SOLAR-1 和 BYLieve 隊(duì)列 A 的數(shù)據(jù)支持在 PIK3CA 突變 HR+、HER2− 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟維司群 ABC 無論之前是否接觸過 CDK4/6is。 在 SOLAR-1 中，PIK3CA 突變癌癥患者隊(duì)列中的許多患者表現(xiàn)出更難治療的侵襲性疾病。 大多數(shù)患者 (86%) 患有對內(nèi)分泌治療 (ET) 耐藥的疾病，一半患有肺/肝轉(zhuǎn)移，大約一半接受研究治療作為二線治療。 PIK3CA 突變癌癥患者隊(duì)列中 OS 的亞組分析表明，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群可使肝/肺轉(zhuǎn)移患者的中位 OS 提高 14 個(gè)月，該亞組患者的疾病侵襲性可能比那些更嚴(yán)重 無肝/肺轉(zhuǎn)移。 與這些發(fā)現(xiàn)一致，在血漿 ctDNA 中檢測到的 PIK3CA 突變的存在可能預(yù)示著更大的疾病負(fù)擔(dān)，與單獨(dú)使用氟維司群相比，alpelisib 加氟維司群的反應(yīng)可能更好。

停止研究治療的患者賊常見的后續(xù)治療是基于化療和基于激素治療的治療。 來自 SOLAR-1 的 PFS2 數(shù)據(jù)（在本研究中包括 PFS1 + PFS2）表明該疾病對后續(xù)治療有反應(yīng)。 盡管可能需要化療作為治療的下一步，但延遲 TTC 對患者來說可能是有意義的。 在 SOLAR-1 中，與僅使用氟維司群相比，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群可使中位 TTC 延遲 8.5 個(gè)月。 這些數(shù)據(jù)表明，在向氟維司群添加阿培利司(Alpelisib)后，患者可以對其他療法產(chǎn)生反應(yīng)，表明在這些患者中沒有通過使用 PI3Kα 抑制劑進(jìn)行克隆選擇的證據(jù)。

SOLAR-1 中的安全性概況與已建立的阿培利司(Alpelisib)安全性概況一致，包括在主要分析中觀察到的安全性概況。 根據(jù)其 MOA，使用阿培利司(Alpelisib)觀察到的 AE 符合預(yù)期，并且是可逆的，并且可以通過藥物或劑量調(diào)整進(jìn)行管理。 高血糖的頻率并沒有隨著額外的隨訪而增加。 隨著隨訪時(shí)間的延長，特別感興趣的皮疹 AE 與之前的報(bào)告一致，其中大部分是低級別事件。 賊近在 SOLAR-1 和 BYLieve 研究中對管理和患者護(hù)理的分析表明，預(yù)防性抗組胺藥可降低皮疹的發(fā)生率和嚴(yán)重程度； 同樣，用二甲雙胍控制高血糖導(dǎo)致停藥的次數(shù)減少。SOLAR-1 安全性分析表明，由于任何級別的 AE（從 29.2% 到 20.7%），包括任何級別的高血糖（從 9.0% 到 3.6%）導(dǎo)致的停藥率， 與隨機(jī)分組的前 50% 相比，隨機(jī)分組患者的賊后 50% 減少了。 此外，與 SOLAR-1 相比，在 BYLieve 隊(duì)列 A 中觀察到因任何級別 AE（20.5% 對 25%）和任何級別高血糖（1.6% 對 6.3%）導(dǎo)致的停藥更少，這表明在監(jiān)測和治療方面的經(jīng)驗(yàn) 由于更好的教育以及早期干預(yù)和詳細(xì)管理策略的實(shí)施，AE 的管理得到了改善。雖然 AE 會影響與健康相關(guān)的生活質(zhì)量 (QoL)，但患者報(bào)告的結(jié)果分析表明總體維持 QoL 和功能，盡管子量表和 癥狀評分——在 SOLAR-1 的阿培利司(Alpelisib)加氟維司群臂（與安慰劑加氟維司群臂相比沒有顯著差異）中，進(jìn)一步支持了阿培利司(Alpelisib)在該患者人群中的風(fēng)險(xiǎn)-收益概況。

隨著目前正在進(jìn)行的額外隨訪，3 期 SOLAR-1 試驗(yàn)顯示，將阿培利司(Alpelisib)添加到氟維司群后，中位 OS 有近 8 個(gè)月的數(shù)字改善，并且可能與疾病負(fù)擔(dān)更大的患者的數(shù)字更長的生存期有關(guān)。 在該人群中觀察到的具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的 PFS 獲益支持在 HR+、HER2- ABC 患者中使用阿培利司(Alpelisib)加氟維司群，這些患者在先前基于 AI 的治療中或之后取得進(jìn)展，并且由于存在 PIK3CA 突變。