肺癌患者中，85%都是非小細(xì)胞肺癌，通常醫(yī)生會建議這些病人做基因檢測來看看是否使用靶向藥物治療，而醫(yī)生首先建議患者檢測EGFR，肺癌和EGFR之間到底有怎樣千絲萬縷的關(guān)系呢？

什么是EGFR">EGFR基因突變？

非小細(xì)胞癌中賊常見就是“表皮生長因子受體”（EGFR）突變。EGFR是細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，它對表皮生長非常重要。如果沒有EGFR信號，我們皮膚受傷后就無法正常愈合。通常情況下，EGFR的作用是短期且受到嚴(yán)密控制的。所謂基因突變，就是由于種種原因EGFR無法被關(guān)閉，刺激細(xì)胞無休止地生長，賊終有可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生，甚至腫瘤轉(zhuǎn)移。

什么樣的患者容易發(fā)生EGFR">EGFR基因突變？

EGFR基因突變率與人種有很大的關(guān)系。亞洲女性EGFR突變率較高（61.1%），亞洲男性突變率也很高（44%），遠(yuǎn)高于歐洲男性患者的突變率8.2%。在基因突變的亞洲女性中，超過一半（60.7%）的患者從不吸煙。是不是覺得很不符合邏輯呢！這都是基因突變?nèi)堑牡湥?/span>

EGFR靶向藥的發(fā)展歷程

20世紀(jì)的前二十年，是激酶抑制劑發(fā)展的黃金時(shí)期。表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR) 是一種跨膜蛋白。作為上皮生長因子(EGF)的受體，其在胞內(nèi)激酶域的功能簡言之就是一臺分子組裝機(jī)器。首先把ATP這把鑰匙插進(jìn)鑰匙孔（ATP結(jié)合口袋）啟動機(jī)器，機(jī)器開始工作，將ATP上的磷酸基團(tuán)拆下安裝在下游底物蛋白上，緊隨其后，流水線上包括MPAK，Akt和JNK通路，分子信號就像多米諾骨牌一樣，被級聯(lián)傳導(dǎo)到各種效應(yīng)分子，細(xì)胞工廠也開始了火熱的工作，增殖、分化、遷移等等。
 

EGFR基因突變.jpg" style="width: 500px; height: 309px;" />
 

遺憾的是，再精巧的機(jī)器也可能功能紊亂，當(dāng)致癌突變發(fā)生，腫瘤細(xì)胞中EGFR機(jī)器往往處于不停歇的超常工作狀態(tài)，可想而知，細(xì)胞也就處于了無限增殖的亢進(jìn)狀態(tài)。

一代EGFR靶向藥

當(dāng)基因解碼看到這“生命工廠”的亂象，首先想到應(yīng)該讓這臺失控的機(jī)器停下來。EGFR靶向藥也隨之誕生。2002年，吉非替尼（Gefitinib，易瑞沙）上市。2005年，厄洛替尼（Erlotinib，特羅凱）上市。EGFR靶向藥模擬了ATP這把鑰匙與EGFR機(jī)器的匹配結(jié)合，本身可以競爭占據(jù)ATP的結(jié)合口袋，這樣ATP就被拒之門外。巧婦難為無米之炊，EGFR的機(jī)器也就停下了。
 

EGFR基因突變1.jpg" style="width: 500px; height: 355px;" />
 

結(jié)果也很理想，相比于標(biāo)準(zhǔn)化療，EGFR靶向藥具有更高的響應(yīng)率，有效延長了很多癌癥患者的生存時(shí)間，這些明星分子也成為了癌癥患者的救星。

二代EGFR">EGFR靶向藥

基因解碼專家設(shè)想：如果能使EGFR靶向藥更長久地占據(jù)在ATP結(jié)合口袋，從而使ATP徹底失去接近EGFR機(jī)器的機(jī)會，那么應(yīng)該會有更好的效果吧。于是，第二代EGFR靶向藥阿法替尼(Afatinib)、達(dá)克替尼（Dacomitinib）相繼問世。第二代靶向藥通過共價(jià)反應(yīng)基團(tuán)與ATP結(jié)合口袋半胱氨酸殘基Cys797產(chǎn)生不可逆結(jié)合，使得其占據(jù)在ATP結(jié)合口袋的時(shí)間大大延長。一把拔不出的鑰匙，那么，EGFR機(jī)器似乎就應(yīng)該永遠(yuǎn)的停下來了吧。
 

EGFR基因突變2.jpg" style="width: 500px; height: 367px;" />
 

但是，事情發(fā)展得似乎不是那么簡單，耐藥的病例越來越多，腫瘤開始了反擊：2/3的患者都會在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性。當(dāng)基因解碼專家重新檢視這所發(fā)生的一切，驚訝地發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤組織中EGFR">EGFR蘇氨酸T790往往會突變?yōu)榧琢虬彼?M)，突變后EGFR對ATP的親和力大大提高，EGFR機(jī)器換了一個(gè)改進(jìn)的鑰匙孔，普通的EGFR靶向藥鑰匙插入不進(jìn)去了啊。
 

EGFR基因突變3.jpg" style="width: 500px; height: 248px;" />
 

三代EGFR靶向藥

怎么辦，換鑰匙啊。第三代EGFR靶向藥奧希替尼（Osimertinib）終于火線問世了。奧希替尼重新設(shè)計(jì)了分子骨架，可以與T790M突變后的EGFR鑰匙孔產(chǎn)生更好的結(jié)合。同時(shí)，還保留了第二代靶向藥的共價(jià)反應(yīng)基團(tuán)，與Cys797產(chǎn)生不可逆結(jié)合，鎖定其與鑰匙孔的結(jié)合。臨床結(jié)果顯示，奧希替尼對于T790M獲得性耐藥患者具有卓越的療效，同時(shí)具有更好的安全性和耐受性，它的問世給更多的癌癥患者帶來福音。
 

EGFR基因突變4.jpg" style="width: 600px;" />
 

故事還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有結(jié)束。之后的臨床應(yīng)用，奧希替尼的耐藥也發(fā)生了！這回腫瘤的反擊更加徹底。C797S突變！半胱氨酸殘基C797在耐藥腫瘤組織可能會突變?yōu)榻z氨酸(S)，從而使得作用于該氨基酸的共價(jià)靶向藥對腫瘤治療失去了強(qiáng)效。
 

EGFR基因突變5.jpg" style="text-align: center; width: 600px; height: 191px;" />
 

四代EGFR">EGFR靶向藥

魔高一尺，道高一丈。2016年5月，Nature報(bào)道了一個(gè)可以克服AZD9291耐藥的化合物EAI045，這回藥物化學(xué)家使出了大招：好么，既然這個(gè)ATP鑰匙孔已經(jīng)突變好幾回了，那這回我們換一個(gè)新的鑰匙孔！EAI045另辟蹊徑，通過作用于遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的變構(gòu)位點(diǎn)抑制EGFR，成為領(lǐng)先個(gè)可以克服T790M/C797S耐藥突變的靶向藥，也為第四代的EGFR靶向藥的發(fā)現(xiàn)開啟了新的希望。

小結(jié)：回顧前述EGFR靶向藥的研究，作為生命力的一種形式，癌癥細(xì)胞在不斷地武裝自我，在攻擊中學(xué)會變異，克服藥物對其的殺傷。另一方面，人類不斷突破自我認(rèn)知，尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物，新的治療方法，也一次次向癌癥細(xì)胞發(fā)起新的回?fù)?，為患者帶來新的治療途徑?a href="http://www.genejiedu.com/gene/symbol/show/EGFR">EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù)，腫瘤與基因解碼專家的戰(zhàn)爭也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質(zhì)，才能更好地了解癌癥預(yù)后和發(fā)展新的治療策略。

目前，通過佳學(xué)基因檢測，能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導(dǎo)和預(yù)后跟蹤的有益信息，不僅可以推薦靶向用藥，也可以觀察癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，動態(tài)跟蹤治療的效果，進(jìn)而為癌癥患者進(jìn)行個(gè)性化治療，為其帶來更好的治療效果。