肺癌患者中,85%都是非小細(xì)胞肺癌,通常醫(yī)生會(huì)建議這些病人做基因檢測(cè)來(lái)看看是否使用靶向藥物治療,而醫(yī)生首先建議患者檢測(cè)EGFR,肺癌和EGFR之間到底有怎樣千絲萬(wàn)縷的關(guān)系呢?
什么是EGFR">EGFR基因突變?
非小細(xì)胞癌中賊常見(jiàn)就是“表皮生長(zhǎng)因子受體”(EGFR)突變。EGFR是細(xì)胞增殖和信號(hào)傳導(dǎo)的受體,它對(duì)表皮生長(zhǎng)非常重要。如果沒(méi)有EGFR信號(hào),我們皮膚受傷后就無(wú)法正常愈合。通常情況下,EGFR的作用是短期且受到嚴(yán)密控制的。所謂基因突變,就是由于種種原因EGFR無(wú)法被關(guān)閉,刺激細(xì)胞無(wú)休止地生長(zhǎng),賊終有可能導(dǎo)致癌癥發(fā)生,甚至腫瘤轉(zhuǎn)移。
什么樣的患者容易發(fā)生EGFR">EGFR基因突變?
EGFR基因突變率與人種有很大的關(guān)系。亞洲女性EGFR突變率較高(61.1%),亞洲男性突變率也很高(44%),遠(yuǎn)高于歐洲男性患者的突變率8.2%。在基因突變的亞洲女性中,超過(guò)一半(60.7%)的患者從不吸煙。是不是覺(jué)得很不符合邏輯呢!這都是基因突變?nèi)堑牡湥?/span>
EGFR靶向藥的發(fā)展歷程
20世紀(jì)的前二十年,是激酶抑制劑發(fā)展的黃金時(shí)期。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR) 是一種跨膜蛋白。作為上皮生長(zhǎng)因子(EGF)的受體,其在胞內(nèi)激酶域的功能簡(jiǎn)言之就是一臺(tái)分子組裝機(jī)器。首先把ATP這把鑰匙插進(jìn)鑰匙孔(ATP結(jié)合口袋)啟動(dòng)機(jī)器,機(jī)器開(kāi)始工作,將ATP上的磷酸基團(tuán)拆下安裝在下游底物蛋白上,緊隨其后,流水線(xiàn)上包括MPAK,Akt和JNK通路,分子信號(hào)就像多米諾骨牌一樣,被級(jí)聯(lián)傳導(dǎo)到各種效應(yīng)分子,細(xì)胞工廠(chǎng)也開(kāi)始了火熱的工作,增殖、分化、遷移等等。
EGFR基因突變.jpg" style="width: 500px; height: 309px;" />
遺憾的是,再精巧的機(jī)器也可能功能紊亂,當(dāng)致癌突變發(fā)生,腫瘤細(xì)胞中EGFR機(jī)器往往處于不停歇的超常工作狀態(tài),可想而知,細(xì)胞也就處于了無(wú)限增殖的亢進(jìn)狀態(tài)。
一代EGFR靶向藥
當(dāng)基因解碼看到這“生命工廠(chǎng)”的亂象,首先想到應(yīng)該讓這臺(tái)失控的機(jī)器停下來(lái)。EGFR靶向藥也隨之誕生。2002年,吉非替尼(Gefitinib,易瑞沙)上市。2005年,厄洛替尼(Erlotinib,特羅凱)上市。EGFR靶向藥模擬了ATP這把鑰匙與EGFR機(jī)器的匹配結(jié)合,本身可以競(jìng)爭(zhēng)占據(jù)ATP的結(jié)合口袋,這樣ATP就被拒之門(mén)外。巧婦難為無(wú)米之炊,EGFR的機(jī)器也就停下了。
EGFR基因突變1.jpg" style="width: 500px; height: 355px;" />
結(jié)果也很理想,相比于標(biāo)準(zhǔn)化療,EGFR靶向藥具有更高的響應(yīng)率,有效延長(zhǎng)了很多癌癥患者的生存時(shí)間,這些明星分子也成為了癌癥患者的救星。
二代EGFR">EGFR靶向藥
基因解碼專(zhuān)家設(shè)想:如果能使EGFR靶向藥更長(zhǎng)久地占據(jù)在ATP結(jié)合口袋,從而使ATP徹底失去接近EGFR機(jī)器的機(jī)會(huì),那么應(yīng)該會(huì)有更好的效果吧。于是,第二代EGFR靶向藥阿法替尼(Afatinib)、達(dá)克替尼(Dacomitinib)相繼問(wèn)世。第二代靶向藥通過(guò)共價(jià)反應(yīng)基團(tuán)與ATP結(jié)合口袋半胱氨酸殘基Cys797產(chǎn)生不可逆結(jié)合,使得其占據(jù)在ATP結(jié)合口袋的時(shí)間大大延長(zhǎng)。一把拔不出的鑰匙,那么,EGFR機(jī)器似乎就應(yīng)該永遠(yuǎn)的停下來(lái)了吧。
EGFR基因突變2.jpg" style="width: 500px; height: 367px;" />
但是,事情發(fā)展得似乎不是那么簡(jiǎn)單,耐藥的病例越來(lái)越多,腫瘤開(kāi)始了反擊:2/3的患者都會(huì)在使用藥物1-2年出現(xiàn)抗藥性。當(dāng)基因解碼專(zhuān)家重新檢視這所發(fā)生的一切,驚訝地發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤組織中EGFR">EGFR蘇氨酸T790往往會(huì)突變?yōu)榧琢虬彼?M),突變后EGFR對(duì)ATP的親和力大大提高,EGFR機(jī)器換了一個(gè)改進(jìn)的鑰匙孔,普通的EGFR靶向藥鑰匙插入不進(jìn)去了啊。
EGFR基因突變3.jpg" style="width: 500px; height: 248px;" />
三代EGFR靶向藥
怎么辦,換鑰匙啊。第三代EGFR靶向藥奧希替尼(Osimertinib)終于火線(xiàn)問(wèn)世了。奧希替尼重新設(shè)計(jì)了分子骨架,可以與T790M突變后的EGFR鑰匙孔產(chǎn)生更好的結(jié)合。同時(shí),還保留了第二代靶向藥的共價(jià)反應(yīng)基團(tuán),與Cys797產(chǎn)生不可逆結(jié)合,鎖定其與鑰匙孔的結(jié)合。臨床結(jié)果顯示,奧希替尼對(duì)于T790M獲得性耐藥患者具有卓越的療效,同時(shí)具有更好的安全性和耐受性,它的問(wèn)世給更多的癌癥患者帶來(lái)福音。
EGFR基因突變4.jpg" style="width: 600px;" />
故事還遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒(méi)有結(jié)束。之后的臨床應(yīng)用,奧希替尼的耐藥也發(fā)生了!這回腫瘤的反擊更加徹底。C797S突變!半胱氨酸殘基C797在耐藥腫瘤組織可能會(huì)突變?yōu)榻z氨酸(S),從而使得作用于該氨基酸的共價(jià)靶向藥對(duì)腫瘤治療失去了強(qiáng)效。
EGFR基因突變5.jpg" style="text-align: center; width: 600px; height: 191px;" />
四代EGFR">EGFR靶向藥
魔高一尺,道高一丈。2016年5月,Nature報(bào)道了一個(gè)可以克服AZD9291耐藥的化合物EAI045,這回藥物化學(xué)家使出了大招:好么,既然這個(gè)ATP鑰匙孔已經(jīng)突變好幾回了,那這回我們換一個(gè)新的鑰匙孔!EAI045另辟蹊徑,通過(guò)作用于遠(yuǎn)離ATP結(jié)合口袋的變構(gòu)位點(diǎn)抑制EGFR,成為領(lǐng)先個(gè)可以克服T790M/C797S耐藥突變的靶向藥,也為第四代的EGFR靶向藥的發(fā)現(xiàn)開(kāi)啟了新的希望。
小結(jié):回顧前述EGFR靶向藥的研究,作為生命力的一種形式,癌癥細(xì)胞在不斷地武裝自我,在攻擊中學(xué)會(huì)變異,克服藥物對(duì)其的殺傷。另一方面,人類(lèi)不斷突破自我認(rèn)知,尋找發(fā)現(xiàn)新的藥物,新的治療方法,也一次次向癌癥細(xì)胞發(fā)起新的回?fù)?,為患者帶?lái)新的治療途徑。EGFR靶向藥的故事還在繼續(xù),腫瘤與基因解碼專(zhuān)家的戰(zhàn)爭(zhēng)也在繼續(xù)。只有更深刻地理解癌癥的本質(zhì),才能更好地了解癌癥預(yù)后和發(fā)展新的治療策略。
目前,通過(guò)佳學(xué)基因檢測(cè),能夠獲得有助于癌癥早期篩查、輔助診斷、用藥指導(dǎo)和預(yù)后跟蹤的有益信息,不僅可以推薦靶向用藥,也可以觀(guān)察癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),動(dòng)態(tài)跟蹤治療的效果,進(jìn)而為癌癥患者進(jìn)行個(gè)性化治療,為其帶來(lái)更好的治療效果。
- 上一篇:【佳學(xué)基因-基因檢測(cè)】到底是什么疾病導(dǎo)致剛出生不久的寶寶濕疹嚴(yán)重、全身淤青?
- 下一篇:【佳學(xué)基因-基因檢測(cè)】癲癇病類(lèi)型多種多樣,病因查找還需要基因解碼
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】綜合征性X連鎖智力障礙查德利-施瓦茨型致病基因基因鑒定...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】脊髓性肌肉萎縮癥基因檢測(cè)的科學(xué)基礎(chǔ)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】脊髓性肌萎縮癥II型基因檢測(cè)的作用...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】做努南綜合癥遺傳基因檢測(cè)有什么好處?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】諾里病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】在醫(yī)院做諾魯姆病基因檢測(cè)是怎樣的?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】莫爾基奧病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】莫爾基奧綜合癥基因檢測(cè)促進(jìn)社會(huì)接受莫爾基奧綜合癥患者!...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何理解米爾羅伊氏病基因檢測(cè)?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】哪里可以做米斯曼角膜營(yíng)養(yǎng)不良基因檢測(cè)?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】為什么要做麥卡德?tīng)柌』驒z測(cè)?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】麥庫(kù)斯克干骺端軟骨發(fā)育不良綜合征基因檢測(cè)能找到基因缺陷嗎?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】馬凡氏綜合癥致病性分析基因檢測(cè)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】做萊伯遺傳性視神經(jīng)病遺傳基因檢測(cè)有什么好處?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】怎么檢查科斯特曼粒細(xì)胞缺乏癥基因?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】醫(yī)學(xué)院對(duì)萊爾氏綜合癥基因檢測(cè)的科普...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何知道是否有卡爾曼綜合癥基因突變?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)能查金德勒綜合癥嗎?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)能確診利氏病嗎?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】勞伯氏病基因檢測(cè)主要查什么?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】喬布氏綜合癥如何進(jìn)行基因檢測(cè)?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】??瞬┠肥暇C合征病理科基因檢測(cè)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】唐氏綜合癥檢測(cè)患者需要準(zhǔn)備什么?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】達(dá)里爾氏病基因檢測(cè)可以幫助治療嗎?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】醫(yī)院對(duì)德庫(kù)姆氏病基因檢測(cè)的認(rèn)識(shí)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】杜安氏綜合癥基因檢測(cè)如何理解?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】登特氏病的科學(xué)性...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】克勞斯頓綜合癥病因查找基因檢測(cè)...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】考登氏病要做基因檢測(cè)嗎?...
- 【佳學(xué)基因檢測(cè)】直腸肌異?;驒z測(cè)...
- 來(lái)了,就說(shuō)兩句!
-
- 賊新評(píng)論 進(jìn)入詳細(xì)評(píng)論頁(yè)>>