【佳學(xué)基因檢測】遺傳性心肌病基因檢測

什么是遺傳性心肌病？

根據(jù)《心臟疾病的發(fā)病原因及其鑒別診斷》，“遺傳性心臟病是一種由基因問題引起而影響心臟的疾病。 這些疾病是人體內(nèi)的一種稱為DNA的遺傳密碼拼寫錯(cuò)誤所導(dǎo)致，這種拼寫錯(cuò)誤通常被稱為突變，”。通過基因解碼可以明確，“這種突變是否來自父母，是否可以遺傳給下一代。如果是偶發(fā)突變，則可能是新穎出現(xiàn)在某位家庭成員身上。” 攜帶這種突變的人可能面臨心臟病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，其中包括心律問題或心律不齊、心力衰竭和中風(fēng)。遺傳性心肌病（Inherited Cardiomyopathy）包括肥厚性心肌病，擴(kuò)張型心肌病、致心律失常性右室心肌病等。

肥厚型心肌病

肥厚型心肌?。℉CM）是一種心肌異常增厚（肥大）的疾病。增厚的心肌會(huì)使心臟更難泵血。 肥厚型心肌病通過常規(guī)臨床診斷技術(shù)常常得不到及時(shí)的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)樵S多患有這種疾病的人幾乎沒有癥狀，即使有癥狀，也可以正常生活，沒有明顯的問題。但是，對于少數(shù)肥厚型心肌病患者，增厚的心肌會(huì)導(dǎo)致氣短、胸部疼痛或心臟電生理系統(tǒng)問題，從而導(dǎo)致危及生命的異常心律（心律不齊）或突然死亡。具有在發(fā)病前查找病因、判定疾癥是否存在的肥厚型心肌病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測就非常重要。肥厚型心肌病通常通過家族成員代代相傳（遺傳）。 如果父母患有肥厚型心肌病，您將有 50% 的幾率遺傳這種疾病的基因突變。如果一個(gè)人患有肥厚型心肌病，則其父母、子女或兄弟姐妹應(yīng)當(dāng)咨詢醫(yī)生是否需要通過致病基因鑒定基因解碼。

擴(kuò)張型心肌病

擴(kuò)張性心肌?。ㄓ⒄Z：Dilated cardiomyopathy、簡稱DCM），也稱充血性心肌病，表現(xiàn)為心臟功能減弱，各心腔擴(kuò)大，不能充分泵血。心臟功能的減弱也會(huì)影響肺、肝和其它器官。 擴(kuò)張性心肌病是心肌病的一種，主要是心肌功能受到影響。不同的心肌病都有各自影響心臟正常功能的原因?；颊叩囊徊糠中募〖?xì)胞膨大，而且沒有明顯原因。左右心室其一或兩者的收縮泵血功能受損，導(dǎo)致了進(jìn)一步的心臟肥大。根據(jù)心臟疾病的致病基因鑒定基因解碼，20%到40%的患者的的基因序列中存在編碼心肌細(xì)胞細(xì)胞骨架，收縮蛋白的基因突變。雖然這種疾病在遺傳學(xué)上是異源性的，但它的發(fā)生大多表現(xiàn)出常染色體顯性遺傳的形式。而像Alström綜合征中發(fā)現(xiàn)的常染色體隱性遺傳，X染色體連鎖以及線粒體遺傳存在。擴(kuò)張型心肌病患者的親屬在臨床前表現(xiàn)出無心肌改變癥狀。三分之一的充血性心力衰竭（CHF）患者是由于患有擴(kuò)張性心肌病，這個(gè)疾病在兒童甚至初生嬰兒中也有發(fā)現(xiàn)。擴(kuò)張型心肌?。―CM）是一種以心室（主要為左心室）容積增大為特征的疾病，并伴有心肌變薄及收縮功能障礙。擴(kuò)張型心肌病的基因檢測需要包括ACTC1、LMNA、MYBPC3、MYH7等基因的突變。

致心律失常性右室心肌病

致心律失常性心肌病(arrhythmogenic cardiomyopathy, ACM)是指存在確診心律失常的癥狀且有心肌結(jié)構(gòu)異常的臨床疾病。根據(jù)《心臟疾病表征及其基因序列異常基因檢測》。致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC)曾稱為“致心律失常性右室發(fā)育不良”(arrhythmogenic right ventricular dysplasia, ARVD)，是診斷、治療和結(jié)局賊明確的致心律失常性心肌病。其特征是起源于右室的室性心律失常合并特征性心室病理改變。致心律失常性心肌病肉眼可見的特征為右心室心肌被纖維脂肪組織取代，賊初引起節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，隨后進(jìn)展為整個(gè)右心室，并導(dǎo)致右心室擴(kuò)張。左心室某些區(qū)域的心肌組織也可被纖維脂肪組織取代，但間隔通常相對正常?！缎呐K疾病的的嚴(yán)重程度排序》致心律失常性心肌病的患病率為1/2000-1/1000。致心律失常性心肌病是年輕成人心臟性猝死(sudden cardiac death, SCD)的重要原因，年輕成人猝死病例中有11%是由該病引起，而在年輕運(yùn)動(dòng)員猝死中有22%上懷致心律失常性右室心肌病（ARVC）引起。致心律失常性心肌病的致病基因鑒定基因檢測根據(jù)數(shù)據(jù)庫的要求，需檢測LMNA、SCN5A、ACTN2等基因的突變。而致病基因鑒定基因解碼檢測的基因及分析的位點(diǎn)數(shù)量要比這個(gè)多很多倍。

為什么要做遺傳性心肌病的基因檢測？

遺傳性心肌病與猝死風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān)，尤其在無癥狀的年輕患者中。因此，疾病的早期診斷對降低猝死率及其它心血管惡性事件極其重要。下一代測序技術(shù)（NGS）能夠?qū)μ禺惣膊』蚨嗉膊〉亩喾N基因同時(shí)進(jìn)行大量平行測序，并且允許增加通量，能夠大大減少分析時(shí)間，已被廣泛運(yùn)用于遺傳性心肌病基因檢測項(xiàng)目。

肥厚型心肌病主要基因：

MYBPC3

基因全名為myosin-binding protein C，位于11號染色體上，編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C（cMyBP-C），是心肌的結(jié)構(gòu)蛋白，位于橫紋肌A帶C區(qū)。cMyBP-C就像一個(gè)“桶箍”，捆住粗肌絲，在維持肌小節(jié)結(jié)構(gòu)和心臟功能中起重要作用。在腎上腺素的刺激下，cAMP依賴的蛋白激酶（PKA）對cMyBP-C的磷酸化調(diào)節(jié)可能與心臟收縮相關(guān)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和左心室致密化不全，研究表明，約40%家族性肥厚型心肌病患者攜帶MYBPC3基因突變。

MYH7

基因全名為Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta，位于14號染色體，編碼心肌肌球蛋白重鏈7-β（MHC-β）。肌小節(jié)中粗肌絲由肌球蛋白構(gòu)成，肌球蛋白由兩條重鏈和四條輕鏈組成，分為頭域和尾域，以及連接頭尾的頸部，頭域是與肌動(dòng)蛋白結(jié)合部位，利用ATP水解產(chǎn)生的能量，與肌動(dòng)蛋白一起維持肌肉收縮；尾域與“貨物”分子相互作用；頸部連接頭尾域，并且調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈結(jié)合。MHC-β構(gòu)成了肌球蛋白的頭尾域，參與心肌收縮，并受肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病，研究表明，約40%家族性肥厚型心肌病患者攜帶MYH7基因突變。

TNNT2 TNNI3

肌鈣蛋白由T(TNNT2)、I(TNNI3)、C(TNNC1)三亞基構(gòu)成，和原肌球蛋白一起通過調(diào)節(jié)鈣離子對ATP酶的活性來調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白的相互作用。肌鈣蛋白在抑制狀態(tài)（肌肉放松）下，肌鈣蛋白阻礙肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白結(jié)合位點(diǎn)；在激活狀態(tài)（肌肉收縮）下，肌質(zhì)膜鈣離子通道打開，鈣離子進(jìn)入肌質(zhì)結(jié)合肌鈣蛋白，使其構(gòu)型改變暴露肌球蛋白與肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，肌球蛋白結(jié)合肌動(dòng)蛋白形成橫橋引起肌肉收縮。

擴(kuò)張型心肌病主要基因：

TTN

基因全名為Titin，位于2號染色體，編碼肌聯(lián)蛋白。肌聯(lián)蛋白是肌纖維中第三類豐富的蛋白質(zhì)。肌聯(lián)蛋白源自M線,并沿肌球蛋白纖維伸展,通過肌節(jié)的A帶,賊后到達(dá)Z線。肌聯(lián)蛋白是高度彈性的分子，因此在肌收縮和舒張時(shí)保持肌球蛋白纖維位于肌節(jié)的中心，維持肌原纖維的完整性和穩(wěn)定性。與TTN基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病，研究表明，約10%-20%擴(kuò)張型心肌病患者攜帶TTN基因突變。

LMNA

基因全名為Lamin A/C，位于1號染色體，編碼核纖層蛋白A/C。核纖層蛋白是核纖層組成部分，決定核的形狀和大小，在核裝配、染色質(zhì)組織、核膜和端粒動(dòng)力學(xué)中起重要作用。與LMNA基因相關(guān)的疾病有擴(kuò)張型心肌病和肢帶型肌營養(yǎng)不良，研究表明，約6%擴(kuò)張型心肌病患者攜帶LMNA基因突變；

MYH7

基因全名為Myosin, Heavy Chain 7, Cardiac Muscle, Beta，位于14號染色體，編碼心肌肌球蛋白重鏈7-β（MHC-β）。肌小節(jié)中粗肌絲由肌球蛋白構(gòu)成，肌球蛋白由兩條重鏈和四條輕鏈組成，分為頭域和尾域，以及連接頭尾的頸部，頭域是與肌動(dòng)蛋白結(jié)合部位，利用ATP水解產(chǎn)生的能量，與肌動(dòng)蛋白一起維持肌肉收縮；尾域與“貨物”分子相互作用；頸部連接頭尾域，并且調(diào)節(jié)肌球蛋白輕鏈結(jié)合。MHC-β構(gòu)成了肌球蛋白的頭尾域，參與心肌收縮，并受肌球蛋白輕鏈激酶（MLCK）和細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的調(diào)節(jié)。與該基因相關(guān)的疾病有家族性肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病，研究表明，約4.2%擴(kuò)張型心肌病患者攜帶MYH7基因突變。

致心律失常性右室心肌病主要基因：

橋粒

橋粒是相鄰細(xì)胞間的一種斑點(diǎn)狀黏著連接結(jié)構(gòu)。其質(zhì)膜下方有盤狀斑，與10nm的中間絲相連，使相鄰細(xì)胞的細(xì)胞骨架間接地連成骨架網(wǎng)。心肌組織的結(jié)構(gòu)和功能完整性依靠橋粒的支持作用，在心肌組織中五種主要的橋粒蛋白分別為橋粒珠蛋白PG，橋粒斑菲素蛋白PKP，橋粒斑蛋白DSP，橋粒芯糖蛋白DSG，橋粒芯膠蛋白DSC。

PKP2

基因全名為Plakophilin 2，位于12號染色體，編碼橋粒斑菲素蛋白2。位于細(xì)胞橋粒和細(xì)胞核上，將鈣粘蛋白連接到中間纖維上，是細(xì)胞骨架蛋白。與該基因相關(guān)的疾病有致心律失常性右室心肌病，研究表明，在中國人群中約40%-55%致心律失常性右室心肌病患者攜帶PKP2基因突變。

DSG2 DSC2

DSG2基因全名為Desmoglein 2，位于18號染色體，編碼橋粒芯糖蛋白2；DSC2基因全名為Desmocollin 2，位于18號染色體，編碼橋粒芯膠蛋白2。二者是橋粒中的主要跨膜蛋白。為細(xì)胞黏附分子鈣粘蛋白家族的成員。參與盤狀斑與中間纖維的相互作用，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的黏附作用。

DSP

基因全名為Desmoplakin，位于6號染色體，編碼橋粒斑蛋白。DSP是一個(gè)較大的啞鈴型分子，用他的中間螺旋桿區(qū)域構(gòu)成內(nèi)部致密斑，通過其C末端與中間纖維絲連接。其N末端與PKP和PG相互作用。