【佳學(xué)基因檢測】基因檢測單基因突變負(fù)荷分流程介紹

在設(shè)計基因解碼的單基因突變負(fù)荷分析流程時，佳學(xué)基因?qū)⑦z傳原因未知的罕見單基因疾病納入了設(shè)計要求中，這增加了致病基因突變檢出率。每種單基因疾病都可能由任意數(shù)量的疾病相關(guān)基因的突變引起，佳學(xué)基因的這一考慮也區(qū)別于基于數(shù)據(jù)庫比對的基因檢測包中采用的明確有限的基因的數(shù)量。為了說明這一分析方法的效力，基因解碼先舉出一一個簡單的兩類模型，其中變異要么是致病的（它們可以引起疾病），要么是良性的（對疾病風(fēng)險沒有影響）。根據(jù)單基因疾病的概念來定義一種疾病，其中單個疾病相關(guān)基因的致病突變在很大程度上導(dǎo)致了任何一個此類疾病患者的病例。具體來說，佳學(xué)基因要求因果突變的外顯率大大高于疾病的患病率。如果這是正確的，任何兩個患有特定疾病的相關(guān)個體將共同繼承相同的潛在致病變異。

在典型的研究設(shè)計中，對一組患有單基因疾病的個體和一個合適的對照組進(jìn)行外顯子組測序基因檢測。為了提高致病基因檢測的陽性率和檢出率，佳學(xué)基因解碼，設(shè)置了富集致病性基因突變的標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)通常包括次要等位基因頻率 (MAF) 閾值和變異對蛋白質(zhì)功能的預(yù)測影響的閾值，基因解碼認(rèn)為更罕見的變異和在蛋白質(zhì)水平上具有更大影響的變異更有可能對導(dǎo)致疾病的發(fā)生。佳學(xué)基因?qū)⑼ㄟ^這些閾篩選的基因突變稱為“合格基因突變”。對于每個基因，使用典型的 2 × 2 列聯(lián)表檢驗或其他適用的統(tǒng)計檢驗比較病例和對照受試者之間合格基因突變的頻率。

在理想情況下，致病變異可以很容易地與良性變異區(qū)分開來，但在大多數(shù)情況下，一部分合格的變異實際上是良性的，而一部分不合格的變異實際上是致病的。此外，如果存在不有效外顯率，未患病的對照個體實際上可能含有致病變異。因此，無病對照中存在的合格變異包括：（1）難以與致病變異區(qū)分開來的良性變異和（2）存在不有效外顯的致病變異。對照受試者中的這些合格變異代表每個基因的背景變異率。如果基因解碼能夠出色區(qū)分致病變異和良性變異，那么無病對照受試者中的所有合格變異序列都將代表不有效外顯的基因突變。相反，如果所有致病變異都是有效外顯的，那么無病對照受試者中的所有合格變異都將代表被錯誤分類的良性變異。類似的論點適用于病例受試者中存在的合格變異，除了合格變異還包括表現(xiàn)疾病的致病變異。佳學(xué)基因采用的基因解碼假設(shè)對于每個基因，不導(dǎo)致疾病的變異背景率（包括不表現(xiàn)為疾病的不有效外顯的致病變異和被錯誤分類的良性變異）在病例和對照受試者之間是相同的。