【佳學(xué)基因檢測(cè)】單基因疾病致病基因鑒定基因檢測(cè)提高檢出率的方法

什么是單基因?。?/h2>

許多疾病是單基因的，這意味著在一個(gè)家庭中患病的個(gè)體中，僅在單個(gè)基因上存在對(duì)其疾病狀態(tài)具有主要影響的致病變異。單基因疾病通常被稱為孟德?tīng)柤膊　５羌褜W(xué)基因解碼發(fā)現(xiàn)，如果存不有效外顯的情況下，很多單基因遺傳病可能不顯示嚴(yán)格的孟德?tīng)栠z傳模式。在基于結(jié)構(gòu)與功能及大數(shù)據(jù)分析的基因解碼技術(shù)出現(xiàn)以前，與單基因疾病相關(guān)的基因通常是通過(guò)對(duì)具有病例表現(xiàn)的家族成員進(jìn)行連鎖方法進(jìn)行定位，從而確定致病基因。全外顯子組測(cè)序使用，加上越來(lái)越多的全基因組測(cè)序技術(shù)的使用，使得基因解碼發(fā)展了更多的繪制與疾病相關(guān)基因圖譜的新方法，并對(duì)數(shù)百種單基因疾病的致病基因的快速發(fā)現(xiàn)。然而，基因解碼繼續(xù)對(duì)許多現(xiàn)在還不明確致病基因的疾病、或者是僅對(duì)具有這一疾病表征的少部分疾病亞型有明確致病基因的疾病進(jìn)行方法探索，以提高單基因疾病的致病基因檢出率和陽(yáng)性率。

基于數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)的基因檢測(cè)方法有哪些缺陷？

從罕見(jiàn)的單基因疾病（例如，囊性纖維化）到多基因疾?。ɡ纾? 型糖尿?。即嬖诟鞣N不同的基因信息結(jié)構(gòu)（例如疾病等位基因的頻率和外顯率）。即使在單基因疾病中，基因突變的構(gòu)成也存在多樣性。在基因解碼的方法學(xué)中，通過(guò)采用致病基因變異的的外顯率大大高于疾病發(fā)生率，可以將患者是否患有單基因疾病與患有多基因病區(qū)分開(kāi)來(lái)。如果滿足此條件，患者患病的親屬可能遺傳了相同的致病變異。連鎖分析在疾病與基因關(guān)系中的單基因病這一極端情況賊為有效，因?yàn)閷?duì)于多基因疾病，患病的親人之間通過(guò)基因檢測(cè)攜帶相同的等位基因的過(guò)可能性非常低。但是佳學(xué)基因通過(guò)大量的致病基因鑒定分析還發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)于單基因疾病，連鎖分析受到幾個(gè)重要的限制。比如不有效外顯率會(huì)大大降低連鎖分析的能力。即使外顯率水平遠(yuǎn)高于多基因疾病的基因序列變化的的典型水平， 這種影響也會(huì)使得基因解碼師難以做出沒(méi)有明確的決斷。更為重要的是，不有效外顯可以大大減少攜帶有基因檢測(cè)結(jié)果中的致病基因突變、但是在臨床上表現(xiàn)出相同或相似疾病的患者的數(shù)量，使大家庭難以確定，因此需要在多個(gè)家庭中收集證據(jù)，這些家庭的受影響個(gè)體數(shù)量很少。在存在基因座異質(zhì)性的情況下，不有效外顯率的影響將被放大，因?yàn)榻档屯怙@率將需要結(jié)合大多數(shù)具有與疾病相關(guān)的不同基因的家族的連鎖證據(jù)。

如何更有效地分析全外顯子測(cè)序獲得的基因變異序列數(shù)據(jù)？

隨著外顯子組測(cè)序技術(shù)應(yīng)用于基因檢測(cè)，基因解碼開(kāi)發(fā)了基因突變負(fù)荷以解決不有效外顯為致病基因鑒定帶來(lái)的限制。尤其是對(duì)于不能使用連鎖分析或連鎖分析找不出原因的疾病。基于基因突變負(fù)荷的基因檢測(cè)方法通常用于與先證者沒(méi)有直接關(guān)系的病人，因此采用這一基因解碼方法屬于了基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)更有力量的檢測(cè)手段。在這種方法中，在受疾病影響的病例受試者和合適的對(duì)照受試者之間比較每個(gè)基因中變異的負(fù)荷。基因解碼所使用的篩選方法，包括例如等位基因頻率閾值和結(jié)構(gòu)功能分析法，可以從富有良性基因變異的基因背景中明確出更有可能導(dǎo)致疾病發(fā)生的基因突變。基因解碼采用的這系列工具，將滿足這些篩選條件的基因突變稱之為“合格的基因突變”。一旦應(yīng)用了佳學(xué)基因的這些篩選過(guò)濾方法，就會(huì)通過(guò)比較患者和對(duì)照受試者之間合格基因突變序列的總頻率（基因突變負(fù)荷）。這種方法與多基因性狀的罕見(jiàn)變異關(guān)聯(lián)研究中經(jīng)常應(yīng)用的基于基因的負(fù)荷測(cè)試策略具有高度可比性，因此理論上適用于一系列基因信息結(jié)構(gòu)的變化。這種策略的力量在多基因疾病的應(yīng)用方面得到了清楚的描述，現(xiàn)在佳學(xué)基因開(kāi)始系統(tǒng)地描述不同基因突變對(duì)單基因疾病的影響?；蚪獯a的大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，即使是單基因疾病，以疾病相關(guān)基因的背景變異率、遺傳方式、外顯率、基因座異質(zhì)性等方面組成的基因突變結(jié)構(gòu)也存在很大差異，人們通常會(huì)認(rèn)為遺傳結(jié)構(gòu)變化的多樣性或者是單基因疾病相關(guān)基因使得這些疾病不太適合這些基于外顯子組測(cè)序的基因發(fā)現(xiàn)方法。

佳學(xué)基因解碼分析法如何提高檢出率、增加陽(yáng)性率？

佳學(xué)基因采用基因解碼方法試圖確定在各種遺傳架構(gòu)下檢測(cè)與單基因疾病相關(guān)的基因的能力，并檢查某些遺傳架構(gòu)是否不太適合基于基因突變負(fù)荷的法。估計(jì)尋找疾病遺傳原因所需的樣本量很重要，特別是因?yàn)榛加泻币?jiàn)單基因疾病的個(gè)體通常難以大量確定。以前的研究已經(jīng)開(kāi)始解決這個(gè)問(wèn)題，但在他們的功效分析中并不全面，也沒(méi)有利用實(shí)際的外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)分析過(guò)程的模擬。為了更全面地評(píng)估單基因水平上的基因突變負(fù)荷分析的功效和樣本量要求，佳學(xué)基因開(kāi)發(fā)了一個(gè)分析流程，利用經(jīng)驗(yàn)性大規(guī)模外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)來(lái)確定相關(guān)參數(shù)對(duì)檢測(cè)疾病相關(guān)基因的功效的影響。臨床數(shù)據(jù)實(shí)驗(yàn)分析表明佳學(xué)基因的這一基因解碼分析框架還可用于幫助對(duì)正在進(jìn)行的項(xiàng)目的遺傳變異形式進(jìn)行限制，并告知哪些遺傳變異形式適合這種基于基因突變負(fù)荷的分析