【佳學(xué)基因檢測】肺癌靶向藥物塞普替尼賽爾帕替尼 (Retevmo)基因檢測

靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀：

塞爾帕替尼（以前稱為 LOXO-292）是一種新型的 ATP 競爭性高選擇性 RET 激酶小分子抑制劑。 靶向藥物作用靶點的基因解碼表明，它對多種 RET 改變具有納摩爾效力，包括融合、激活點突變和預(yù)測的獲得性耐藥突變，同時主要保留非 RET 激酶和非激酶靶標(biāo)。此外，賽爾帕替尼 旨在穿透中樞 神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)，并已在臨床前模型中顯示在大腦中具有抗腫瘤活性。 腫瘤用藥基因解碼在 1-2 期臨床試驗 (LIBRETTO-001) 中評估了 塞爾帕替尼 的療效。 患有激活 RET 改變（即融合或突變）的任何類型實體瘤的青少年和成年患者均符合條件。 《肺癌靶向藥物塞普替尼塞爾帕替尼 (Retevmo)基因檢測》收錄了賽爾帕替尼 在 RET 融合陽性 NSCLC 患者中的療效和安全性。

Retevmo（賽普替尼 40毫克、80毫克膠囊）于2020年5月8日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，成為進(jìn)步被批準(zhǔn)專門用于治療轉(zhuǎn)染重排基因（RET）融合陽性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的成年患者、需要系統(tǒng)性治療的攜帶RET突變的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌成人和12歲及以上兒童患者、以及需要系統(tǒng)性治療和放射性碘治療（如適用）難治的RET融合陽性的晚期或轉(zhuǎn)移性甲狀腺癌成人和12歲及以上兒童患者的藥物。根據(jù)2021年11月9日中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）公示，Eli Lilly and Company已在中國提交塞爾帕替尼（LOXO-292，Retevmo）膠囊的上市申請，并獲得了受理。2022年9月30日，抗腫瘤藥物賽普替尼（塞普替尼）獲得中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市。

賽爾帕替尼藥物作用靶點RET融合基因重排

RET原癌基因編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，參與胚胎發(fā)育。RET攜帶的激酶結(jié)構(gòu)域與各種上游基因合并形成融合基因，導(dǎo)致嵌合激酶融合蛋白異常表達(dá)和寡聚化。這些融合基因會導(dǎo)致激酶處于恒定活躍狀態(tài)，無需配體信號，從而引起癌變。激活RET融合基因通常與其他癌癥驅(qū)動基因相互排斥，并導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對活性致癌激酶的典型依賴性。

在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，已經(jīng)確認(rèn)約有1%到2%的患者存在RET融合基因。這些融合基因似乎與高風(fēng)險的腦轉(zhuǎn)移相關(guān)。賊初設(shè)計用于靶向其他激酶的多靶點激酶抑制劑已在前瞻性臨床試驗中進(jìn)行了評估。使用這些藥物僅帶來了有限的臨床益處，可能是由于抗RET活性差、藥代動力學(xué)特性差以及與同時抑制多個非RET激酶相關(guān)的劑量限制性的非靶向毒性作用。這些毒性作用導(dǎo)致頻繁的劑量降低甚至有效、悠久、長期、很久性藥物停止使用。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測的臨床效果在什么樣的患者群中進(jìn)行評估的？

賽爾帕替尼靶向藥物基因檢測的臨床實驗采用完整的協(xié)議標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇入組患者。符合條件的患者年齡必須達(dá)到12歲或以上（在監(jiān)管機(jī)構(gòu)和機(jī)構(gòu)審查委員會允許的地區(qū)）；否則，患者年齡必須達(dá)到18歲或以上，并且已經(jīng)被診斷為晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤。患者必須在達(dá)到第2劑量水平（每日兩次40毫克塞爾帕替尼）后，被預(yù)期具有藥效的穩(wěn)態(tài)塞爾帕替尼藥代動力學(xué)曝露水平時，有一個靶向藥物基因檢測確定具有RET基因改變（融合或突變），其槽值水平超過RET激酶活性的50%抑制濃度。RET基因改變狀態(tài)通過局部分子檢測進(jìn)行確定，采用下一代測序、熒光原位雜交或聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）檢測，并在醫(yī)學(xué)臨床檢驗實驗室進(jìn)行。

其他納入標(biāo)準(zhǔn)包括東部合作腫瘤學(xué)小組（Eastern Cooperative Oncology Group）0-2分（0-5分為一個分級系統(tǒng)，分?jǐn)?shù)越高表示殘疾程度越大）的表現(xiàn)狀態(tài)評分，器官功能正常和矯正后的QT間期≤470毫秒。允許使用任何數(shù)量的先前治療，包括免疫檢查點抑制劑、多靶點激酶抑制劑和化療。曾經(jīng)治療過或未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移患者，只要癥狀不明顯或在神經(jīng)系統(tǒng)穩(wěn)定狀態(tài)至少2周即可符合條件。當(dāng)前分析的研究對象必須是RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測的臨床試驗按照良好臨床實踐準(zhǔn)則、《赫爾辛基宣言》的原則以及所有適用的國家和地方法規(guī)進(jìn)行。協(xié)議經(jīng)各研究機(jī)構(gòu)的機(jī)構(gòu)審查委員會或獨立倫理委員會批準(zhǔn)。所有患者或未滿18歲的患者監(jiān)護(hù)人均需提供書面知情同意。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測的臨床實驗的設(shè)計

臨床實驗采用開放標(biāo)簽，1-2期試驗在12個國家的65個中心進(jìn)行。塞爾帕替尼以口服膠囊或液體劑型連續(xù)28天周期口服，直至疾病進(jìn)展、死亡、不可接受的毒副作用或撤回同意。參加1期劑量遞增部分的患者口服塞爾帕替尼，劑量從每日20毫克逐漸增加到每日240毫克。在至少1個療程后，病人可以根據(jù)研究者確定的安全劑量進(jìn)行劑量升級。參加2期部分的所有患者均接受每日兩次160毫克的建議劑量。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)調(diào)查員的意見下，已記錄疾病進(jìn)展的患者如能從該藥物中獲得臨床益處，可以繼續(xù)接受塞爾帕替尼治療。

主要終點是客觀緩解（有效或部分緩解），由獨立的放射科醫(yī)師專家評估委員會根據(jù)實體瘤反應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST，第1.1版）確定。次要終點包括客觀顱內(nèi)緩解、無進(jìn)展生存、緩解持續(xù)時間和安全性。所有反應(yīng)都需要經(jīng)過第二次連續(xù)的放射學(xué)評估進(jìn)行確認(rèn)，先進(jìn)次評估顯示有反應(yīng)后至少4周。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測的臨床治療效果

在先前接受過至少一種鉑類化療的連續(xù)105例RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率為64%（95%置信區(qū)間[CI]，54至73）。緩解持續(xù)時間中位數(shù)為17.5個月（95% CI，12.0至無法評估），63%的緩解在中位隨訪時間12.1個月時仍在持續(xù)。在39例未接受治療的患者中，客觀緩解率為85%（95% CI，70至94），其中90%的緩解在6個月時仍在持續(xù)。在11例入組時有可測定的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的患者中，客觀顱內(nèi)緩解率為91%（95% CI，59至100）。賊常見的3級或更高級別不良事件是高血壓（14%的患者）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（12%）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高（10%）、低鈉血癥（6%）和淋巴細(xì)胞減少（6%）。共有531名患者中的12例（2%）因與藥物相關(guān)的不良事件而停用塞爾帕替尼。

肺癌靶向藥物賽爾帕替尼的基因檢測的共識性意見

據(jù)估計，RET融合在全球肺癌負(fù)擔(dān)中占據(jù)了超過10,000例新病例。RET融合賊初是在2012年在肺癌中被發(fā)現(xiàn)的。當(dāng)時，僅有具有某些程度的前臨床抗RET活性的多靶點激酶抑制劑，如卡泊替尼和萬昔洛貝，可在臨床中使用。這些藥物被重新利用，并在對RET融合陽性肺癌患者的臨床試驗中進(jìn)行了研究。不幸的是，這些藥物僅帶來了有限的響應(yīng)和有限的反應(yīng)持久性，可能是由于藥代動力學(xué)特征差以及非RET激酶抑制引起的嚴(yán)重副作用。例如，在卡泊替尼的II期試驗中，具有客觀反應(yīng)的患者的比例為28%，中位無進(jìn)展生存期僅為6個月，并且73%的患者需要進(jìn)行劑量修正。

2017年塞爾帕替尼的初步臨床測試為探索這個基因定義的肺癌亞組的選擇性RET抑制劑的療效和安全性提供了機(jī)會。塞爾帕替尼在RET融合陽性肺癌患者中具有快速和持久的抗腫瘤活性，并且這些結(jié)果超過了以前使用多靶點激酶抑制劑所取得的結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)將RET融合確認(rèn)為肺癌中真正的和臨床可操作的驅(qū)動基因。即使56%的患者已接受過至少三種先前的系統(tǒng)治療，55%的患者已接受過免疫療法，患者也獲得了有意義的益處。然而，64%的接受塞爾帕替尼治療的患者具有客觀反應(yīng)，包括持久反應(yīng)。在先前未接受治療的患者中，85%的患者出現(xiàn)了反應(yīng)，而反應(yīng)似乎是持久的，盡管這個亞組患者的隨訪期不到1年。

在試驗中，塞爾帕替尼的活性在攜帶其他已知致癌基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者中與靶向治療的活性大致相似（如EGFR突變、ALK、ROS1融合19或NTRK），這些基因突變已經(jīng)被確立為一線治療的靶向酪氨酸激酶抑制劑。此外，塞爾帕替尼對顱內(nèi)病變的頻繁反應(yīng)有重要意義，因為攜帶RET融合陽性的肺癌患者存在高風(fēng)險的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，盡管試驗中觀察到的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移率低于以前的試驗。塞爾帕替尼還與主要為低級別的毒性反應(yīng)相關(guān)聯(lián)；這一發(fā)現(xiàn)與其對RET的選擇性和缺乏實質(zhì)性的靶點外效應(yīng)的特點相一致。大多數(shù)治療相關(guān)的不良事件不需要劑量中斷或調(diào)整。賊常見的三級不良事件可通過劑量調(diào)整而可逆轉(zhuǎn)；這一發(fā)現(xiàn)表明，尤其是在觀察到以低至20 mg每日一次的劑量使用塞爾帕替尼的反應(yīng)之后，長期治療是可行的。只有2%的患者由于藥物相關(guān)的不良事件而停止了塞爾帕替尼。

在攜帶RET融合陽性肺癌患者中，塞爾帕替尼具有顯著的抗腫瘤活性，包括那些接受塞爾帕替尼作為一線治療、以前至少接受過鉑類化療和攜帶顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的患者。雖然以塞爾帕替尼作為一線治療的患者的隨訪時間較短，但多數(shù)患者在治療開始后一年以上仍保持反應(yīng)。不管是否接受過抗PD-1或抗PD-L1藥物或多靶點激酶抑制劑，均觀察到抗腫瘤活性。繼續(xù)實施分子篩查戰(zhàn)略，并包括檢測RET融合的能力，對于識別可能從塞爾帕替尼中獲益的非小細(xì)胞肺癌患者至關(guān)重要。