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臨床前研究表明，伊布替尼是第一類BTK抑制劑，可阻斷BCR信號(hào)，并有效抑制惡性B細(xì)胞增殖、遷移和存活。隨后的臨床研究表明，在一系列B細(xì)胞惡性腫瘤中具有高活性。然而，與伊布替尼相關(guān)的不良事件導(dǎo)致了更具選擇性的BTK抑制劑的設(shè)計(jì)和開(kāi)發(fā)，包括阿卡拉布替尼和扎努布替尼，其中一些被認(rèn)為是由其他含半胱氨酸激酶的靶外抑制引起的。這些第二代BTK抑制劑具有與伊布替尼相似的BTK抑制多效性效應(yīng)。然而，與伊布替尼相比，阿卡拉布替尼和扎努布替尼對(duì)TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用最小。其他高選擇性、不可逆共價(jià)BTK抑制劑的例子包括替拉布替尼和奧瑞拉布替尼。目前批準(zhǔn)的共價(jià)BTK抑制劑的代謝主要涉及CYP3A酶，并且BTK抑制劑和CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑之間存在潛在的具有臨床意義的藥物相互作用。此外，胃酸還原劑已被證明可以減少阿卡拉布魯替尼的暴露，應(yīng)避免與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合服用。

目前在B細(xì)胞惡性腫瘤臨床開(kāi)發(fā)中的非共價(jià)可逆BTK抑制劑包括吡妥布汀和奈他布汀。吡妥布魯替尼具有藥代動(dòng)力學(xué)特性，旨在實(shí)現(xiàn)高BTK抑制，而不考慮BTK周轉(zhuǎn)。與第二代共價(jià)BTK抑制劑類似，吡妥布魯替尼具有高度選擇性，降低了產(chǎn)生脫靶效應(yīng)的可能性。奈姆他布替尼是按照不同的方法研發(fā)的。nemtabrutinib的開(kāi)發(fā)不是以高選擇性為目標(biāo)，而是基于這樣一種假設(shè)，即通過(guò)將其他激酶（包括Src家族激酶和與ERK信號(hào)相關(guān)的激酶）與BTK一起靶向，可以通過(guò)更全面的抑制來(lái)實(shí)現(xiàn)更穩(wěn)健的反應(yīng)。

已批準(zhǔn)的BTK抑制劑和后期臨床開(kāi)發(fā)的BTK抑制劑的描述和藥理特性

Parameter	Ibrutinib	Acalabrutinib	Zanubrutinib	Tirabrutinib	Orelabrutinib	Pirtobrutinib	Nemtabrutinib
藥物作用基因解碼	共價(jià),不可逆	共價(jià),不可逆	共價(jià),不可逆	共價(jià),不可逆	共價(jià),不可逆	非共價(jià)結(jié)合，可逆	非共價(jià)結(jié)合，可逆
BTK結(jié)合位點(diǎn)	Cys-481	Cys-481	Cys-481	Cys-481	Cys-481	ATP-binding sitea	ATP-binding sitea
選擇性	Moderate	High	High	High	High	High	Moderate
IC50
BTK	0.5 nM	3.0–5.1 nM	0.3 nM	6.8 nM	1.6 nM	3.15 nM	0.85 nM
BMX	0.8 nM	46 nM		6 nM			5.2 nM
EGFR	5.3 nM	> 1000 nM	21 nM	> 1000 nM
HER2	9.4 nM	> 1000 nM	661 nM	> 1000 nM
HER4		16 nM		770 nM
ITK	4.9 nM	> 1000 nM	50 nM	> 1000 nM			>10,000 nM
JAK3	32 nM	> 1000 nM	> 1000 nM	> 1000 nM
TEC	10 nM	126 nM	44 nM	77 nM			5.8 nM
Absolute bioavailability	< 10%	25%	45–50%b	89%b	~20–80%	70–74%b
Half-life	4–13 h	1–2 h	2–4 h	4–7 h	1.5–4 h	~20 h	20–30 h
Target occupancy in PBMCs	> 90%	97–99%	> 95%	> 90%	> 99%	>96%
Metabolism	Predominantly via CYP3A	Predominantly via CYP3A	Predominantly via CYP3A	Predominantly via CYP3A	Predominantly via CYP3A
Excretion	Faeces, 80%; urine, < 10%	Faeces, 84%; urine, 12%	Faeces, 87%; urine, 8%	Faeces, 52%; urine, 42%	Faeces, 49%; urine, 34%

BMX bone marrow kinase on chromosome X, BTK Bruton tyrosine kinase, EGFR epidermal growth factor receptor, HER2 human EGFR 2, HER4 human EGFR 4, ITK interleukin-2-inducible T-cell kinase, JAK3 Janus kinase 3, TEC transient erythroblastopenia of childhood kinase, PBMCs peripheral blood mononuclear cells

aWithout requiring binding at Cys-481

bBased on animal data

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