【驚人】基因檢測(cè)解決心血管疾病診斷和治療疑難

案例來(lái)源：

作者單位：100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科

通信作者：林雪，電子信箱：linxuepumch@qq.com

案例介紹：患者男性，20歲，因?yàn)?quot;胸痛4個(gè)月，加重1月余"于2019年7月10日入院?；颊?019年4月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)心前區(qū)隱痛，VAS 3分，無(wú)放射，無(wú)胸悶、憋氣、活動(dòng)后氣短，每月發(fā)作1～2次，未在意。同年5月體檢發(fā)現(xiàn)，肌酸激酶(CK)2928 U/L、肌酸激酶MB質(zhì)量(CK-MB)46 U/L、心肌肌鈣蛋白I(cTnI)0.055 ng/ml。6月初，患者"感冒"后出現(xiàn)心前區(qū)疼痛加重，為過(guò)電樣疼痛，VAS 5分，無(wú)放射，持續(xù)約30～60 min可好轉(zhuǎn)，胸痛每周約發(fā)作2次，否認(rèn)呼吸困難、胸悶、心悸，否認(rèn)活動(dòng)耐量下降。6月8日，患者就診于外院查血生化：CK 1 215→1433 U/L，CK-MB 47 U/L，cTnI 30.17→31.79 ng/L；血脂(－)；抗核抗體譜(－)；超聲心動(dòng)圖：左室增大，左室舒張末內(nèi)徑57 mm，左室射血分?jǐn)?shù)39%，輕度二尖瓣關(guān)閉不全；磁共振心肌灌注延遲動(dòng)態(tài)成像(圖1)：左室稍增大，收縮功能稍減低；基底部至心尖部左室下壁及側(cè)壁、心尖部左室前壁心外膜下心肌纖維化，考慮非缺血性心肌??；肌電圖：肌源性損害(偏慢性)。診斷"多發(fā)性肌炎、心肌損傷"，予患者倍他樂(lè)克緩釋片23.75 mg/d、培哚普利0.5 mg/d、螺內(nèi)酯20 mg/d口服，患者未再出現(xiàn)心前區(qū)疼痛，但步行1 km左右會(huì)出現(xiàn)氣短、乏力。為進(jìn)一步明確心力衰竭病因收入我院?；颊呱细咧衅鸪霈F(xiàn)體育課等劇烈活動(dòng)后雙下肢明顯乏力，不能耐受1 km長(zhǎng)跑類運(yùn)動(dòng)，日常體力活動(dòng)不受影響，否認(rèn)肌肉酸痛等不適。此次發(fā)病以來(lái)，一般情況尚可，否認(rèn)尿量減少，體重?zé)o明顯變化。既往史：否認(rèn)高血壓、冠心病、糖尿病病史。個(gè)人史：否認(rèn)特殊毒物藥物接觸史，無(wú)煙酒嗜好?；橛贰⒓易迨罚何椿槲从?，否認(rèn)家族類似病史，否認(rèn)遺傳病史。入院查體：脈搏69次/min，血壓112/70 mmHg，指氧(自然狀態(tài))98%，體質(zhì)指數(shù)21.1 kg/m2；無(wú)皮疹；雙肺呼吸音清；心律齊，未聞及雜音；肝脾不大；雙側(cè)腓腸肌肥大，肌肉無(wú)壓痛；四肢肌力Ⅴ級(jí)、肌張力正常。雙下肢不腫。輔助檢查：入室床旁超聲心動(dòng)圖提示左室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低，心尖部、左室下后壁為著，肌小梁增多。

左室壁較廣泛心外膜下延遲強(qiáng)化，可見(jiàn)左室下后壁肌小梁增多(箭頭所示)

圖1 患者外院磁共振心肌灌注延遲動(dòng)態(tài)成像

1 分 析

患者青年男性，病程4個(gè)月，臨床主要表現(xiàn)為間斷不典型胸痛、CK明顯升高、心肌酶輕度升高、心肌病變、左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降，診斷及鑒別診斷從以下幾方面考慮：(1)病毒性心肌炎：患者起病前有比較明確的上呼吸道感染病史，間斷胸痛，伴CK及心肌酶升高，病毒性心肌炎可有類似表現(xiàn)，但患者病史較短，在上感前就已出現(xiàn)無(wú)癥狀肌酶升高，心肌磁共振成像未見(jiàn)炎性水腫信號(hào)，此為不支持點(diǎn)；(2)自身免疫性疾?。罕纠秊槟贻p患者，病史中以胸痛為主要臨床表現(xiàn)，床旁超聲心動(dòng)圖見(jiàn)心尖、左室下后壁運(yùn)動(dòng)相對(duì)低，室壁運(yùn)動(dòng)普遍減低，需考慮是否存在冠狀動(dòng)脈炎，此外患者CK升高伴心肌病變需考慮多發(fā)性肌炎心肌受累可能，但患者全身炎癥反應(yīng)不重，多系統(tǒng)受累表現(xiàn)不明顯，此為不支持點(diǎn)。應(yīng)復(fù)查炎癥及免疫指標(biāo)，完善肌肉活檢協(xié)助明確；(3)遺傳代謝性肌?。嚎衫奂肮趋兰『托募?。患者發(fā)病較早，起病時(shí)無(wú)誘因即出現(xiàn)CK明顯升高，超聲心動(dòng)圖提示室壁運(yùn)動(dòng)減低，磁共振成像示心外膜下多發(fā)纖維化表現(xiàn)，未見(jiàn)明顯炎性水腫，因此心肌病變偏慢性表現(xiàn)?；颊咦杂谆顒?dòng)耐量較低，查體見(jiàn)雙側(cè)腓腸肌肥大，肌電圖提示肌源性損害，因此高度懷疑肌營(yíng)養(yǎng)不良一類疾病，但患者無(wú)明確的母系家族史，此為不支持點(diǎn)。應(yīng)完善肌活檢、雙側(cè)大腿肌肉磁共振成像協(xié)助明確，必要時(shí)行基因檢測(cè)。此外，毒品攝入、線粒體腦肌病等少見(jiàn)情況亦可出現(xiàn)心臟擴(kuò)大、心力衰竭、CK升高等情況，若積極檢查后仍不能明確診斷，需要進(jìn)行排查。

患者入院后無(wú)特殊不適，心率70次/min，血壓110/60 mmHg，心功能Ⅱ級(jí)。查血常規(guī)：血紅蛋白139 g/L，白細(xì)胞7.39×109/L，血小板221×109/L。尿常規(guī)、便常規(guī)＋潛血均正常。生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶38 U/L，白蛋白47 g/L，鉀3.9 mmol/L，肌酐(酶法)65 μmol/L，總膽固醇3.52 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.08 mmol/L。CK：1256→487 U/L，CK-MB 9.7→3.8 μg/L，cTnI 85.90→68.50 pg/ml。N末端B型利鈉肽原70 pg/ml。CK同工酶電泳：肌酸激酶MM質(zhì)量100.0%(此時(shí)CK-MB已正常)。血沉1 mm/第1小時(shí)，高敏C反應(yīng)蛋白1.61 mg/L；補(bǔ)體：C3 0.876 g/L，C4 0.174 g/L。免疫球蛋白：IgG 9.52 g/L，IgA 1.73 g/L，IgM 0.62 g/L。血清蛋白電泳未見(jiàn)M蛋白。糖化血紅蛋白5.1%。乳酸(運(yùn)動(dòng)前)1.1 mmol/L，乳酸(運(yùn)動(dòng)中)6.6 mmol/L，乳酸(運(yùn)動(dòng)后)7.8 mmol/L。肌炎抗體譜：抗PM-SCL75(＋)，余均(－)。心電圖：aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置(圖2)。冠狀動(dòng)脈CT未見(jiàn)明顯異常。超聲心動(dòng)圖：左室舒張末內(nèi)徑55 mm，左室收縮功能減低，心尖部、左室壁普遍運(yùn)動(dòng)減低，以左室下后壁為著，左室下后壁肌小梁明顯增多可見(jiàn)隱窩，疏松層與致密層之比為1.7；左室射血分?jǐn)?shù)(雙平面)45%；右冠狀動(dòng)脈開(kāi)口6.5 mm，開(kāi)口處未見(jiàn)明確瘤樣擴(kuò)張(圖3)。

aVL、V5、V6導(dǎo)聯(lián)T波倒置

圖2 患者入院后心電圖

A：胸骨旁長(zhǎng)軸平面，左室舒張末內(nèi)徑略增大，室壁無(wú)明顯增厚；

B：胸骨旁左室短軸切面心尖水平，可見(jiàn)心肌肌小梁增多，其內(nèi)可見(jiàn)隱窩(箭頭所示)

圖3 患者入院后超聲心動(dòng)圖

2 分 析

入院后經(jīng)過(guò)初步篩查發(fā)現(xiàn)，患者血尿便常規(guī)、生化指標(biāo)均大致正常，無(wú)炎性指標(biāo)升高，無(wú)特異性免疫指標(biāo)異常，冠狀動(dòng)脈無(wú)受累?？紤]免疫病活動(dòng)或急性病毒感染可能性較小，臨床表現(xiàn)偏向于慢性心肌病變合并長(zhǎng)期CK升高?；颊哐宓鞍纂娪?、乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的陰性不符合輕鏈型淀粉樣變、線粒體肌病等少見(jiàn)病的表現(xiàn)?；颊叱曅膭?dòng)圖可見(jiàn)左室下后壁肌小梁明顯增多，疏松層增厚，但尚未達(dá)到診斷左室心肌致密化不全(left ventricular noncompaction，LVNC)的標(biāo)準(zhǔn)，且LVNC并不能解釋本患者CK明顯升高的情況。心肌致密化不全的發(fā)病機(jī)制目前不有效清楚，很多心肌疾病可出現(xiàn)心肌肌小梁的增多，類似心肌致密化不全的形態(tài)改變。行乳酸運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)的過(guò)程中，患者表現(xiàn)出對(duì)持續(xù)的蹲起運(yùn)動(dòng)的無(wú)法耐受，雖然此前四肢肌力正常，但雙側(cè)腓腸肌肥大、大腿近端肌力耐力較差，提示存在慢性肌肉病變。應(yīng)積極完善雙大腿磁共振成像、肌肉活檢及肌營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)基因檢測(cè)。

雙大腿磁共振成像：雙大腿部分肌肉萎縮伴脂肪增多。肌肉病理：(大腿肌肉)肌纖維明顯大小不等，散在一些小圓形肌纖維，個(gè)別小角形肌纖維，未見(jiàn)束周萎縮，少數(shù)肌纖維明顯肥大，極個(gè)別肌纖維變性壞死伴吞噬現(xiàn)象，肌內(nèi)膜及束膜無(wú)增厚，個(gè)別局部少數(shù)單個(gè)核細(xì)胞聚集。頭磁共振平掃未見(jiàn)明顯異常。基因檢測(cè)：DMD基因外顯子45～49區(qū)域存在大片段半合子缺失。

3 分 析

結(jié)合基因檢測(cè)結(jié)果，考慮患者存在DMD基因異常導(dǎo)致的相關(guān)疾病，此類疾病主要因位于X染色體上編碼生成抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生缺陷所致，包括杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy，DMD)和貝氏肌營(yíng)養(yǎng)不良(Becker muscular dystrophy，BMD)。其中，如果突變?cè)斐闪苏麄€(gè)蛋白閱讀框架破壞，患者會(huì)出現(xiàn)有效或幾乎有效的抗肌萎縮蛋白缺乏，即為DMD，患兒通常在出生后即出現(xiàn)肌無(wú)力癥狀，常伴有不同程度的認(rèn)知功能障礙或整體發(fā)育遲緩。BMD則是抗肌萎縮蛋白的閱讀框架保留，但部分的突變導(dǎo)致患者合成的抗肌萎縮蛋白分子量異?；驍?shù)量減少[1]，患者的行走能力通?？杀Ａ糁?5歲以后，智力發(fā)育常為正常水平。在本患者基因檢測(cè)的基礎(chǔ)上結(jié)合其臨床表現(xiàn)，考慮BMD診斷明確。

住院期間患者監(jiān)測(cè)CK水平逐漸降至487 U/L，復(fù)查心電圖未見(jiàn)動(dòng)態(tài)變化，無(wú)新發(fā)心律失常?；颊邿o(wú)特殊不適。此時(shí)基因結(jié)果尚未回報(bào)，但高度疑診肌營(yíng)養(yǎng)不良，患者為進(jìn)一步求治要求出院至神經(jīng)科就診，后續(xù)并未再進(jìn)一步檢測(cè)肌活檢中抗肌萎縮蛋白的表達(dá)。住院期間美托洛爾緩釋片的劑量逐漸增加至71.25 mg/d，培哚普利2 mg/d，日常血壓110/60 mmHg，心率70次/min。神經(jīng)科方面加用B族維生素營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。

4 分 析

在抗肌萎縮蛋白缺乏導(dǎo)致的這一類肌營(yíng)養(yǎng)不良患者的治療上，目前仍以糖皮質(zhì)激素治療為主，DMD患者早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可有效地減緩骨骼肌的萎縮和功能障礙，對(duì)心臟左室功能的保留也存在一定的積極作用[2]。賊小的有效劑量及糖皮質(zhì)激素造成感染等并發(fā)癥的平衡如何掌握仍在探討中。在心肌病變中，心力衰竭的"金三角"標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)于此類患者心肌病的改善及延緩作用也在一些隊(duì)列研究中進(jìn)行了分析討論，目前認(rèn)為早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑(ACEI/ARB)類藥物可改善左心衰的發(fā)生，有效降低患者的住院率及死亡率。因目前大部分DMD相關(guān)研究對(duì)象為兒童，而β受體阻滯劑在兒童患者中使用存在爭(zhēng)議，只有小規(guī)模研究提示在與ACEI/ARB聯(lián)用時(shí)β受體阻滯劑可使左室舒張末內(nèi)徑減小，縮短分?jǐn)?shù)增加，改善左室重構(gòu)。對(duì)于成年患者暫無(wú)更多的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)支持，結(jié)合心力衰竭的治療及DMD兒童患者的經(jīng)驗(yàn)，在心肌病變方面可考慮ACEI/ARB聯(lián)合β受體阻滯劑治療。因心原性死亡為DMD/BMD患者的一大死亡原因，故除藥物治療外，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)減低合并心律失常的患者建議植入埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)。近期電生理相關(guān)的指南提出，對(duì)于肌營(yíng)養(yǎng)不良患者不論是否發(fā)生過(guò)心律失常，應(yīng)在病程早期預(yù)防性植入ICD，以達(dá)到預(yù)防猝死的目的[3]。

本例提示，青年人急性胸悶、胸痛，伴有心肌酶升高，在就診過(guò)程中往往首診為急性心肌炎，其中有少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)意義不明的CK升高，隨著臨床癥狀的改善，CK也隨之下降但不能降至正常，此時(shí)由于患者臨床癥狀已得到改善，往往會(huì)忽略其CK水平，造成肌營(yíng)養(yǎng)不良一類的先天性罕見(jiàn)病被漏診。在臨床上如果遇到肌肉病變或肌酶升高合并心肌病的患者，尤其是青年患者，不能僅關(guān)注其心肌病變，應(yīng)考慮到全身系統(tǒng)性肌肉疾病心肌受累的可能性，在遺傳代謝性肌病方面進(jìn)行排查，以賊大程度地減少誤診與漏診。

參考文獻(xiàn)

[1] Hoffman EP, Fischbeck KH, Brown RH, et al. Characterization of dystrophin in muscle-biopsy specimens from patients with Duchenne's or Becker's muscular dystrophy[J]. N Engl J Med, 1988, 318(21): 1363-1368.

[2] Matthews E, Brassington R, Kuntzer T, et al. Corticosteroids for the treatment of Duchenne muscular dystrophy[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2016(5): CD003725.

[3] Al-Khatib SM, Stevenson WG, Ackerman MJ, et al. 2017 AHA/ACC/HRS Guideline for Management of Patients With Ventricular Arrhythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society[J]. J Am Coll Cardiol, 2018, 72(14): e91-e220.

本文來(lái)源

張博為, 錢(qián)浩, 張睿, 等. 第67例：臨床表現(xiàn)胸痛伴肌酸激酶升高[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2020, 25(1): 67-69. DOI: 
10.3969/j.issn.1007-5410.2020.01.015.