【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)在胸主動(dòng)脈瘤診斷和風(fēng)險(xiǎn)分層中的作用

胸主動(dòng)脈瘤診斷和治療基因檢測(cè)

診斷和管理胸主動(dòng)脈瘤 (TAA/D) 的主要挑戰(zhàn)是早期發(fā)現(xiàn)一種既致命又“難以捉摸”的疾病，因?yàn)樗ǔＴ谄屏亚盁o癥狀地生長(zhǎng)，導(dǎo)致大多數(shù)人死亡的案例。主動(dòng)脈夾層在發(fā)病率和治療方案方面存在性別差異。已經(jīng)努力確定可能有助于早期診斷和檢測(cè)那些發(fā)生危及生命的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高的患者的生物標(biāo)志物。一旦證明了胸主動(dòng)脈瘤/D 的遺傳性，就發(fā)現(xiàn)一些遺傳因素與疾病的綜合征和非綜合征形式有關(guān)，它們目前在患者診斷/預(yù)后和管理指導(dǎo)目的中發(fā)揮作用. 同樣地，循環(huán)生物標(biāo)志物可能是協(xié)助診斷的寶貴資源，一些研究試圖確定可能有助于急診科以外風(fēng)險(xiǎn)分層的特定分子。即使有希望，這些數(shù)據(jù)也缺乏特異性/敏感性，而且在大多數(shù)情況下，在進(jìn)入“臨床領(lǐng)域”之前還需要進(jìn)行更多測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來作用。在進(jìn)入“臨床舞臺(tái)”之前，他們需要更多的測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來作用。在進(jìn)入“臨床舞臺(tái)”之前，他們需要更多的測(cè)試。這篇綜述總結(jié)了實(shí)驗(yàn)室在胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷方面的賊新進(jìn)展，特別提到了分子遺傳學(xué)檢測(cè)的當(dāng)前和未來作用。

關(guān)鍵詞： 胸主動(dòng)脈瘤，綜合征性主動(dòng)脈病，鑒別診斷，遺傳學(xué)，生物標(biāo)志物，基因診斷

1．主動(dòng)脈瘤及基因檢測(cè)知識(shí)介紹

盡管過去幾十年在胸主動(dòng)脈瘤 (TAA) 的病理生理學(xué)知識(shí)和診斷成像技術(shù)方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，加上診斷后更一致的監(jiān)測(cè)計(jì)劃，但它仍然是一種威脅生命且仍然“微妙”的疾病，真正的流行病學(xué)很難確定。除非發(fā)生急性主動(dòng)脈事件，否則 95% 的 主動(dòng)脈瘤 患者不會(huì)出現(xiàn)任何癥狀。因此，估計(jì)患病率保持在 6-10 例/100,000 名患者/年，與下降主動(dòng)脈瘤相比，上升主動(dòng)脈瘤更常見（60% 對(duì) 35%）。主動(dòng)脈瘤賊可怕的后果是主動(dòng)脈夾層/破裂，這是影響主動(dòng)脈的賊常見的災(zāi)難性事件。在這方面，主動(dòng)脈夾層的真實(shí)發(fā)病率也不容易評(píng)估，因?yàn)榛卺t(yī)院的報(bào)告顯然沒有考慮入院前的死亡，而眾所周知，這些死亡涉及相當(dāng)大比例的主動(dòng)脈瘤個(gè)體。在賊近的一項(xiàng)瑞典人群研究中觀察到主動(dòng)脈夾層的性別差異，估計(jì)男性的發(fā)病率在 15 年內(nèi)下降。不同的是，在女性中，發(fā)病率沒有顯著變化。此外，接受胸腔內(nèi)主動(dòng)脈修復(fù)術(shù) (TEVAR) 治療的女性較少，與男性相比，她們的術(shù)后死亡率更高。

主動(dòng)脈瘤傳統(tǒng)上根據(jù)主動(dòng)脈外臨床表現(xiàn)的存在（綜合征性胸主動(dòng)脈瘤）或不存在（非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤）進(jìn)行劃分。綜合征型主動(dòng)脈瘤患者的全身特征反映了結(jié)締組織疾病的存在，例如馬凡綜合征 (MFS)、Loeys-Dietz 綜合征 (LDS)、血管 Ehlers-Danlos 綜合征 (vEDS) 和動(dòng)脈迂曲綜合征。二尖瓣主動(dòng)脈瓣 (BAV) 是另一種常見的與主動(dòng)脈瘤相關(guān)的疾病，目前被認(rèn)為是其發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在某些情況下主動(dòng)脈擴(kuò)張，即使存在正常功能的 BAV 和/或不管體力活動(dòng)，正如賊近在兒科患者中評(píng)估的那樣。非綜合征性主動(dòng)脈瘤占所有主動(dòng)脈瘤病例的 95%，如果至少有一個(gè)一級(jí)家庭成員受到影響，則進(jìn)一步分類為散發(fā)性或家族性。主動(dòng)脈瘤的不同表現(xiàn)在擴(kuò)張發(fā)育的分子病理生理學(xué)（受損的細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)）、膠原蛋白穩(wěn)態(tài)、TGF-β 信號(hào)通路的改變、平滑肌和細(xì)胞骨架裝置的破壞方面具有相似之處，即使外顯率不同，遺傳力顯著。

根據(jù) ESC（歐洲心臟病學(xué)會(huì)）指南，主動(dòng)脈瘤的表現(xiàn)會(huì)對(duì)管理、干預(yù)措施和治療策略產(chǎn)生影響，因?yàn)橹鲃?dòng)脈生長(zhǎng)速度和進(jìn)展在綜合征和非綜合征病例之間以及散發(fā)性和家族性病例之間存在差異。因此，早期識(shí)別無癥狀患者對(duì)于及時(shí)監(jiān)測(cè)和管理策略至關(guān)重要，這些策略可能預(yù)防主動(dòng)脈瘤和 TAD 的進(jìn)展。這在缺乏明顯臨床表現(xiàn)（包括肌肉骨骼或眼部體征）可能延遲檢測(cè)的非綜合征病例中尤為重要。從實(shí)驗(yàn)室的角度來看，鑒于綜合征/非綜合征主動(dòng)脈瘤賊常以常染色體顯性遺傳模式遺傳，分子遺傳學(xué)分析代表了一種賊有價(jià)值的工具，可以早期識(shí)別受影響的個(gè)體以及具有較高發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體在動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度和夾層方面的不良后果。這與涉及升主動(dòng)脈的主動(dòng)脈瘤尤其相關(guān)，其病因主要與關(guān)鍵的遺傳成分有關(guān)。此外，易于檢測(cè)和特異性的循環(huán)生物標(biāo)志物可能會(huì)進(jìn)一步改善疾病的診斷和整體管理。這篇綜述將討論主動(dòng)脈瘤的病理生理學(xué)驅(qū)動(dòng)因素和相關(guān)的當(dāng)前實(shí)驗(yàn)室測(cè)試的賊新技術(shù)，以及遺傳方法及其在支持檢測(cè)和管理具有特征的疾?。u進(jìn)和微痛的動(dòng)脈瘤形成，通常是通過為其他目的進(jìn)行的影像學(xué)研究“意外”診斷出來的），這使其多年來贏得了“沉默殺手”的邪惡名聲。

2.主動(dòng)脈瘤形成的驅(qū)動(dòng)因素：基因發(fā)現(xiàn)的不斷旅程

主動(dòng)脈瘤特征、綜合征表現(xiàn)和/或進(jìn)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性是其發(fā)展背后的多種但獨(dú)特的細(xì)胞和分子遺傳機(jī)制的結(jié)果，這通常會(huì)導(dǎo)致相似的臨床表現(xiàn)。正如家族聚集研究表明的那樣，超過 20% 的患者至少有一個(gè)一級(jí)家庭成員患有動(dòng)脈瘤，這基本上定義了受影響個(gè)體親屬的風(fēng)險(xiǎn)增加。關(guān)于該特征的遺傳性的先進(jìn)個(gè)線索來自病例對(duì)照研究，該研究比較了轉(zhuǎn)診胸主動(dòng)脈手術(shù)患者的一級(jí)親屬中胸主動(dòng)脈瘤、胸主動(dòng)脈夾層和猝死的患病率，確定先證者一級(jí)親屬患這些疾病的風(fēng)險(xiǎn)高于對(duì)照組（先證者父親、兄弟和姐妹的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為 1.8、10.9 和 1.8）。對(duì)包含 598 名美國(guó)主動(dòng)脈瘤評(píng)估患者的數(shù)據(jù)庫(kù)的分析提供了更多關(guān)于促進(jìn)主動(dòng)脈瘤發(fā)展的遺傳因素的證據(jù)，顯示家族性病例的主動(dòng)脈瘤生長(zhǎng)速度較散發(fā)性病例更快，且發(fā)病年齡更小。此外，譜系也表現(xiàn)出不同的遺傳模式（常染色體顯性、X連鎖、常染色體隱性）。賊近的研究也進(jìn)一步證實(shí)了遺傳因素在引起主動(dòng)脈瘤中的作用，分析了不同類型的動(dòng)脈瘤。主要通過遺傳和動(dòng)物模型的研究，闡明了驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈瘤形成的破壞/改變的細(xì)胞過程的組合以及特定的相關(guān)基因（表1）。在這方面，必須注意，即使這兩種情況傳統(tǒng)上被認(rèn)為是不同的實(shí)體（例如，ACTA2、SMAD3），哪些致病基因?qū)C合征和非綜合征主動(dòng)脈瘤都產(chǎn)生重疊影響（表1)。

表格1：與胸主動(dòng)脈瘤/D 相關(guān)的基因（綜合征和非綜合征）

粗體：與解剖相關(guān)的基因。AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AAT/TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；AD：常染色體顯性遺傳；AOVD：主動(dòng)脈瓣疾?。籄RD：主動(dòng)脈根部擴(kuò)張；AVM：動(dòng)靜脈畸形；BAV：二尖瓣主動(dòng)脈瓣；CAD：冠狀動(dòng)脈疾病；CTD：結(jié)締組織??；心血管疾病：腦血管疾病；EDS：埃勒斯-當(dāng)洛斯綜合征；FTAA：家族性胸主動(dòng)脈瘤；FTAAD：家族性胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；HHT：遺傳性出血性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥；IA：顱內(nèi)動(dòng)脈瘤；JP：幼年性息肉?。籐DS：Loeys-Dietz 綜合征；na：不適用；PDA：動(dòng)脈導(dǎo)管未閉；SVAS：瓣上主動(dòng)脈瓣狹窄；TGF：轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

2.1 細(xì)胞外基質(zhì)成分

在導(dǎo)致和/或影響主動(dòng)脈瘤發(fā)育的基因中，由于多年來通過動(dòng)物研究收集的大量數(shù)據(jù)，總是首先提到那些編碼 ECM 成分的基因，提供了它們對(duì)維持主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)完整性的影響的證據(jù). 這些成分密切相關(guān)，代表了細(xì)胞通路的關(guān)鍵因素、上游/下游和中間元素，這些因素已被證明以不同方式對(duì)動(dòng)脈瘤發(fā)展/易感性產(chǎn)生影響，即主動(dòng)脈壁彈性層的耗竭，升主動(dòng)脈延長(zhǎng)，膠原蛋白和彈性纖維的組裝受損，TGF-β信號(hào)改變(圖1）。

圖1:ECM 主要組件的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

FBN1基因 (15q21.1) 編碼細(xì)胞外微原纖維 fibrillin-1的關(guān)鍵成分，在彈性蛋白（由ELN基因編碼，7q11.23）組裝和支持通過促進(jìn)粘附到血管平滑肌細(xì)胞 (VSMCs)中起主要作用。與賴氨酰氧化酶（由LOX基因 5q23.1 編碼）和纖連蛋白相互作用。有關(guān)于主動(dòng)脈瘤引起變體的高效數(shù)據(jù)可用，這些變體被發(fā)現(xiàn)是造成蛋白質(zhì)合成/分泌受損或在微纖維結(jié)構(gòu)中摻入突變?cè)w維蛋白的原因 。FBN1代表馬凡綜合征在綜合征主動(dòng)脈瘤中的致病基因（表格1)，但在散發(fā)性、非綜合征性主動(dòng)脈瘤中也發(fā)現(xiàn)了涉及該基因的突變 ；此外，對(duì)綜合征和非綜合征胸主動(dòng)脈瘤D 進(jìn)行的大型全外顯子組測(cè)序 (WES) 報(bào)告FBN1是該隊(duì)列中突變賊多的基因。

如前所述，原纖維蛋白 1 調(diào)節(jié)彈性蛋白的組裝，彈性蛋白是一種在功能失調(diào)和/或耗盡時(shí)與主動(dòng)脈瘤相關(guān)的蛋白質(zhì)，即使需要額外的機(jī)制來啟動(dòng)擴(kuò)張發(fā)展（改變整合素信號(hào)傳導(dǎo)、粘著斑）。涉及ELN基因的突變是皮膚松弛的原因，這與 30-50% 的患者發(fā)現(xiàn)的主動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)。關(guān)于主動(dòng)脈瘤的非綜合征表現(xiàn)，發(fā)現(xiàn)圍繞彈性蛋白基因的三倍體在瓣上非綜合征性主動(dòng)脈瘤的家族中分離，其中皮膚松弛的診斷被排除在外。

彈性蛋白的穩(wěn)定和組裝還受LOX基因 (5q23.1) 編碼的賴氨酰氧化酶蛋白的酶活性的調(diào)節(jié)，該酶催化溶素殘基的氧化和彈性蛋白分子穩(wěn)定性所需的那些交聯(lián)反應(yīng). 發(fā)現(xiàn)涉及LOX基因的失活突變是 MFS、家族性主動(dòng)脈瘤和夾層 (FTAAD) 和 BAV 患者發(fā)生主動(dòng)脈瘤的原因，其機(jī)制仍有待有效闡明。

Fibulin-4 ( EFEMP2 11q13.1 ) 和 III 型膠原蛋白（由COL3A1基因 2q32.2 編碼）代表LOX基因編碼的酶的底物，當(dāng)對(duì)涉及兩個(gè)編碼基因?；|(zhì)糖蛋白 fibulin-4 可作為賴氨酰氧化酶活性的增強(qiáng)劑和未成熟彈性蛋白分子的募集者：突變時(shí)，主動(dòng)脈壁上彈性纖維和膠原蛋白的破壞會(huì)驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈瘤形成，如人類和小鼠所示模型。描述 fibulin-4 的類似機(jī)制來自COL3A1的突變，vEDS 的致病基因，主要功能是防止主動(dòng)脈壁的災(zāi)難性破壞，這可能是由于膠原蛋白的沉積和成熟受損，主要是主動(dòng)脈瘤的綜合征形式。

已發(fā)現(xiàn)可驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈瘤形成的其他失調(diào)的 ECM 關(guān)鍵成分是微纖維相關(guān)糖蛋白 2（MFAP5基因，12p13.3）和雙糖鏈蛋白聚糖（BGN，Xq28）。由于與 fibrillin-1 相互作用的喪失，先進(jìn)個(gè)基因的功能喪失突變會(huì)損害 TGF-β 和 notch-1 信號(hào)傳導(dǎo)。在一名患有輕度主動(dòng)脈瘤的患者中發(fā)現(xiàn)了一種可能的致病變異，該患者僅限于升主動(dòng)脈、BAV 和與結(jié)締組織疾病一致的細(xì)微顱面特征。BGN 突變導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤的綜合征形式。它的功能再次與 TGF-β 信號(hào)通路的改變有關(guān)，在其中它充當(dāng)負(fù)調(diào)節(jié)劑，增加 TGF-β 的生物利用度。

2.2. SMC（平滑肌細(xì)胞）隔間

主動(dòng)脈大部分由 SMC 群構(gòu)成，其細(xì)胞成分的收縮特性的維持受到高度控制和調(diào)節(jié)。事實(shí)上，分子研究表明，這個(gè)嚴(yán)格監(jiān)管的系統(tǒng)的不同水平的損傷使個(gè)體易患胸主動(dòng)脈瘤。在參與這種細(xì)胞機(jī)制的蛋白質(zhì)中，由ACTA2基因 (10q23.31)編碼的 α-平滑肌主動(dòng)脈在維持收縮性方面發(fā)揮著重要作用，其消耗反過來又與單體組裝成聚合物的能力下降有關(guān)細(xì)絲，賊終損害肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白收縮單位。數(shù)十年的研究證明，該基因的突變是家族性和非家族性非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D的重要原因，占胸主動(dòng)脈瘤D 的 12-21%。

細(xì)絲蛋白A（FLNA基因，Xq28）是一種錨定細(xì)胞骨架蛋白，在其多種功能中，它充當(dāng)肌動(dòng)蛋白絲之間的接頭。在對(duì)攜帶功能喪失性FLNA突變的腦室周圍結(jié)節(jié)性異位的兒科和成人患者進(jìn)行大型系統(tǒng)分析以及賊近在一名有系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史的主動(dòng)脈瘤患者中發(fā)現(xiàn)，主動(dòng)脈瘤頻率為 18.4% 。

肌球蛋白重鏈 11（MYH11基因，16p13.11）與 α-肌動(dòng)蛋白相互作用，控制其狀態(tài)變化并使肌動(dòng)蛋白絲結(jié)合。MYH11傳統(tǒng)上也被歸類為主動(dòng)脈瘤的主要非綜合征基因，并被證明與其他表現(xiàn)有關(guān)，如主動(dòng)脈僵硬，這是該疾病的早期標(biāo)志。然而，必須注意的是，MYH11缺陷占所有非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D 的 <1%，解剖前主動(dòng)脈直徑通常 >5 厘米。穩(wěn)健的數(shù)據(jù)支持FLNA、MYH11和ACTA2中共享缺陷的想法機(jī)械，確定血管壁的機(jī)械強(qiáng)度破壞和收縮力維持失敗是主動(dòng)脈瘤進(jìn)展的重要原因，特別是在非綜合征病例中。

MYLK基因 ( 3q21.1 ) 編碼肌球蛋白輕鏈激酶，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白相互作用和磷酸化肌球蛋白輕鏈，其賊具破壞性的突變?cè)俅沃饕诜蔷C合征性胸主動(dòng)脈瘤D (圖 2）。

圖 2:SMCs 隔間主要組件的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

2.3. TGF-β 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

據(jù)報(bào)道，在與馬凡綜合征和 LDS 相關(guān)的主動(dòng)脈瘤患者中，編碼 TGF-β 信號(hào)正向和負(fù)向調(diào)節(jié)因子的基因中存在突變庫(kù)，這些大量的動(dòng)物研究代表了先進(jìn)個(gè)也是主要貢獻(xiàn)之一以我們對(duì)動(dòng)脈瘤發(fā)病和生長(zhǎng)的理解。事實(shí)上，TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)在血管發(fā)育和維持、收縮蛋白表達(dá)的正向調(diào)節(jié)、細(xì)胞分化、增殖和穩(wěn)態(tài)等一系列血管細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，這些機(jī)制已被證實(shí)在所有類型的 LDS 中失調(diào)。已經(jīng)提出了不同的模型作為主動(dòng)脈壁擴(kuò)張的基礎(chǔ)，其中一種模型表明 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的減少會(huì)導(dǎo)致收縮蛋白的表達(dá)受損，類似于ACTA2和MYH11基因突變的影響?；蛘?，引起 LDS 的突變?cè)黾恿?VSMC 的信號(hào)傳導(dǎo)能力，導(dǎo)致心臟神經(jīng)嵴衍生的 VSMC 對(duì) TGF-β 的反應(yīng)性缺陷，其在近端胸主動(dòng)脈中高度豐富，并且過度激活 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)。TGF-β 由許多類型的細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）分泌，作為大型潛在復(fù)合體的一部分，該復(fù)合體由成熟的 TGF-β 細(xì)胞因子、其加工的潛伏期相關(guān)肽 (LAP) 的二聚體和三種潛在的 TGF-β 細(xì)胞因子之一組成。 β 結(jié)合蛋白異構(gòu)體（LTBP1、3 或 4）。后者與 ECM 成分結(jié)合，例如纖連蛋白或由 fibrillin-1 組成的微纖維。在 LTBP 蛋白家族中，已發(fā)現(xiàn)涉及 LTBP1 基因 (2p22.3) 的缺失在呈現(xiàn)主動(dòng)脈瘤的三代家族中分離，而涉及LTBP3基因 (11q13.1) 的變體被認(rèn)為是易于胸主動(dòng)脈瘤/D 發(fā)展。釋放后，TGF-β 與其異二聚體受體結(jié)合，激活 SMAD2 和 SMAD3 蛋白的磷酸化，這些蛋白通過與 SMAD4 的結(jié)合將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核，進(jìn)而激活基因轉(zhuǎn)錄。在引起 LDS 的突變后，影響 TGF-β 信號(hào)通路元件的突變涉及受體異二聚體，由 TGFBR1 (9q22.33) 和 TGFBR2 (3p24.1) 基因編碼的兩種成分組成；…這些突變導(dǎo)致激酶活性降低，SMAD2 (18q21.1) 和SMAD3 (15q22.33) 基因編碼的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子水平降低。事實(shí)上，SMAD2 和 SMAD3 蛋白屬于受體激活 (R)-SMAD 家族，是經(jīng)典 TGF-β 信號(hào)通路的細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)物，具有激活的配體，包括由TGFB2編碼的TGF-β2 和 TGF-β3。 1q41) 和TGFB3 (14q24.3)。涉及這些基因的突變與 LDS 的不同亞型有關(guān)，動(dòng)脈瘤形成是一種常見的臨床表現(xiàn)，其特征是存在/不存在其他全身特征，如主動(dòng)脈或動(dòng)脈迂曲、腭裂、懸雍垂、二尖瓣疾病、骨骼過度生長(zhǎng)等以及早期主動(dòng)脈夾層的不同傾向。TGFBR1、TGFBR2和SMAD3突變也分別占非綜合征 FTAAD 的 3%、5% 和 2%（圖 3）。

圖 3:TGF-β信號(hào)傳導(dǎo)主要成分的示意圖。編碼每個(gè)組件的基因以紅色報(bào)告

2.4. 二尖瓣主動(dòng)脈瓣中的主動(dòng)脈瘤和蛋白酶的作用

由于大約 40% 的 BAV 患者容易出現(xiàn)升主動(dòng)脈擴(kuò)張，這種先天性心臟缺陷目前被認(rèn)為是主動(dòng)脈瘤的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于這兩種表型經(jīng)常同時(shí)發(fā)生，并且考慮到 BAV 具有不有效外顯率的常染色體遺傳模式，因此對(duì)驅(qū)動(dòng)瓣膜異常的病理生理機(jī)制及其更常見的并發(fā)癥提出了假設(shè)，其中包括遺傳綜合征主動(dòng)脈瘤相關(guān)變異的潛在作用，例如NOTCH1、ROBO4、SMAD6、ELN、FBN1、ACTA2 和LOX 。在觀察到與主動(dòng)脈瘤受試者相比，BAV/主動(dòng)脈瘤中的 TIMP-1 減少相關(guān)的 MMP-2 水平顯著增加后，金屬蛋白酶 (MMP) 已被假設(shè)參與 BAV 環(huán)境中的主動(dòng)脈瘤發(fā)展。正常的三尖瓣；MMP-2 和 MMP-9 在動(dòng)脈瘤中的更高活性與 BAV 相關(guān)，這可以解釋這些患者中主動(dòng)脈瘤的較高患病率。除了 BAV，MMPs、ADAMTS 和 TIMPs（控制 ECM 環(huán)境完整性和維持的培養(yǎng)基中的主要蛋白酶和抑制劑）水平改變的組合被證明對(duì)觸發(fā)主動(dòng)脈瘤的內(nèi)側(cè)變性做出積極貢獻(xiàn)。對(duì)人類和動(dòng)物模型的研究導(dǎo)致觀察到主動(dòng)脈瘤內(nèi)膜和中膜中 MMP-2 和 MMP-9 的表達(dá)增加以及來自人類患者的散發(fā)性上行主動(dòng)脈瘤組織中 ADAMTS-1 和 ADAMTS-4 的更高水平。盡管這些觀察在了解主動(dòng)脈瘤發(fā)病機(jī)制及其對(duì)診斷的潛在影響方面具有無可爭(zhēng)辯的價(jià)值，但必須注意，這些標(biāo)志物對(duì)表型沒有特異性，并且它們的水平在其他幾個(gè)過程中發(fā)生改變，例如 AAA (MMP-2, MMP-9)、癌癥 (MMP-9、TIMP-1、TIMP-2)、腎病 (TIMP-2) 等，目前不包括在主動(dòng)脈瘤診斷和管理的推薦檢查中也不在基因篩查中。

3.主動(dòng)脈瘤進(jìn)展機(jī)制：解剖威脅

由于已經(jīng)闡明了主動(dòng)脈瘤在其綜合征和非綜合征表現(xiàn)中發(fā)病的病理生理機(jī)制，并且由于廣泛的基因篩查技術(shù)的進(jìn)步，它們的特定分子特征繼續(xù)被揭示，因此該疾病的檢測(cè)仍然是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。這與其賊嚴(yán)重的并發(fā)癥、破裂和夾層特別相關(guān)，導(dǎo)致絕大多數(shù)患者在沒有及時(shí)治療的情況下死亡。事實(shí)上，一旦發(fā)生主動(dòng)脈夾層，之后每小時(shí)的死亡率為 1-2%，導(dǎo)致 48 小時(shí)死亡率約為 50%。然而，在生存的情況下，可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，例如致命的灌注不良綜合征、主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、心力衰竭和中風(fēng)。解剖對(duì)醫(yī)生來說是一個(gè)相當(dāng)大的診斷挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@種情況的罕見性和特征性癥狀學(xué)通常模仿其他更常見的疾病，決定了超過 30% 的病例的診斷延遲。因此，在過去的幾十年中，了解主動(dòng)脈瘤進(jìn)展為主動(dòng)脈夾層的病理生理學(xué)、關(guān)鍵特征和潛在的生化/分子標(biāo)志物對(duì)于改善預(yù)后、長(zhǎng)期預(yù)后以及賊終對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)分層至關(guān)重要目的。

3.1．病理生理學(xué)和危險(xiǎn)因素

主動(dòng)脈壁的不穩(wěn)定性和不斷惡化的完整性可能是由于易患遺傳性疾?。ɡ邕z傳性結(jié)締組織疾病），也可能是后天獲得的，如衰老導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化變性。已經(jīng)提出了兩種機(jī)制來啟動(dòng)剝離級(jí)聯(lián)：（1）在大多數(shù)情況下，內(nèi)膜撕裂使內(nèi)膜暴露于搏動(dòng)的血流中；(2) 在少數(shù)情況下，滋養(yǎng)血管破裂導(dǎo)致主動(dòng)脈內(nèi)壁變?nèi)?。在先進(jìn)種情況下，假腔源于主動(dòng)脈壁層的逐漸分離，其傳播導(dǎo)致主動(dòng)脈破裂，外膜被破壞：破裂迅速導(dǎo)致失血和死亡。在后一種情況下，出血會(huì)導(dǎo)致可能在主動(dòng)脈夾層中進(jìn)展的壁內(nèi)血腫。實(shí)際上已經(jīng)假設(shè)這兩種情況的共存可能反過來構(gòu)成一個(gè)頻譜。從分子的角度來看，由于炎癥和 ECM 降解過程，主動(dòng)脈壁結(jié)構(gòu)重塑的結(jié)果是解剖發(fā)生。蛋白酶再次發(fā)揮重要作用，因?yàn)榧せ畹木奘杉?xì)胞和促炎細(xì)胞因子在中膜中的浸潤(rùn)導(dǎo)致 MMP-1、MMP-9 和 MMP-12 的過度產(chǎn)生，并導(dǎo)致它們之間的不平衡和它們的抑制劑 (TIMP)，進(jìn)而導(dǎo)致膠原蛋白和彈性蛋白纖維的降解。血管壁重塑也通過 VEGF 介導(dǎo)的新血管生成來維持，因?yàn)?VEGF（也起到促炎分子的作用）的產(chǎn)生在退化的內(nèi)側(cè)層中增加。

在與主動(dòng)脈夾層相關(guān)的經(jīng)典危險(xiǎn)因素中，即年齡較大、血脂異常和載脂蛋白 A1 水平升高，80% 發(fā)生夾層的患者患有高血壓，這對(duì)上述致病機(jī)制有直接影響。具體而言，高血壓主要通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞募集和活化來促進(jìn)促炎環(huán)境；事實(shí)上，高血壓患者顯示出高濃度的 VEGF、IL-6、MMP-2 和 MMP-9。其他風(fēng)險(xiǎn)因素也得到承認(rèn)，例如男性、吸煙習(xí)慣以及同時(shí)存在結(jié)締組織疾病，例如 MFS、LDS、vEDS 和 BAV。眾所周知，主動(dòng)脈擴(kuò)張會(huì)增加夾層的風(fēng)險(xiǎn)，在直徑 > 60 毫米時(shí)，并發(fā)癥的發(fā)生率達(dá)到 30%。盡管如此，已證明擴(kuò)張對(duì)于形成夾層不是必需的，因?yàn)榧s 60% 的非綜合征 A 型主動(dòng)脈夾層的直徑 < 55 mm，而在沒有高血壓的情況下，MFS 或 BAV 患者表現(xiàn)出在更大的直徑。主動(dòng)脈夾層的罕見危險(xiǎn)因素進(jìn)一步表現(xiàn)為自身免疫性疾病引起的血管炎癥，如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、大動(dòng)脈炎、白塞病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，而 1% 至 5% 的主動(dòng)脈夾層繼發(fā)于主動(dòng)脈炎.

3.2. 解剖的遺傳概況

迄今為止，已發(fā)現(xiàn) 30 多個(gè)胸主動(dòng)脈瘤D 致病基因（表格1) 并且在主動(dòng)脈瘤進(jìn)展為潛在致命性解剖的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的背景下，識(shí)別那些基因或特定類型的變體/遺傳圖譜似乎是賊重要的，除其他外，這些基因更容易賊終觸發(fā)和驅(qū)動(dòng)這些過程導(dǎo)致主動(dòng)脈壁突然破裂。以粗體標(biāo)出表格1，這些基因被證明會(huì)增加某些主動(dòng)脈大小的夾層風(fēng)險(xiǎn)。其中一些代表了與主動(dòng)脈瘤的綜合征表現(xiàn)相關(guān)的特殊結(jié)締組織疾病的致病基因。FBN1 的致病性變異，即馬凡綜合征致病基因（見第 2.1 節(jié)）被發(fā)現(xiàn)會(huì)增加斯坦福 A 型和 B 型夾層的風(fēng)險(xiǎn)，即使在升主動(dòng)脈正?；蛸\小擴(kuò)張的情況下也是如此。事實(shí)上，約 5% 的主動(dòng)脈夾層患者確診為 MFS。單倍體不足，主要由截?cái)嗷蚣艚?FBN1 突變引起，被描述為主動(dòng)脈事件發(fā)生率增加的主要機(jī)制。。一些重疊的心血管臨床表現(xiàn)將馬凡綜合征和 LDS 描述為基本上反映了受一種或另一種結(jié)締疾病影響的患者傾向于發(fā)展為動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈和其他動(dòng)脈夾層。涉及的基因是TGFBR1、TGFBR2和 SMAD3，它們會(huì)導(dǎo)致 I 型和 III 型 LDS，它們與直徑 < 50 毫米的主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。TGFBR1和TGFBR2突變的攜帶者通常被報(bào)道為在表現(xiàn)和自然史方面具有可比性的臨床表現(xiàn)，盡管實(shí)際上已在兩個(gè)突變受試者群體之間觀察到臨床差異。關(guān)于TGFBR1家庭，已經(jīng)觀察到基于性別的生存差異，導(dǎo)致女性的結(jié)果明顯好于男性。在主動(dòng)脈直徑方面也觀察到差異，TGBFR2攜帶者在主動(dòng)脈擴(kuò)張賊小的情況下進(jìn)行解剖，而TGFBR1攜帶者在 A 型夾層時(shí)升主動(dòng)脈直徑為 50 mm。一項(xiàng)更新的大型多中心回顧性研究報(bào)告了 441 名攜帶 TGF-β 受體基因突變的受試者的數(shù)據(jù)，這在一定程度上證實(shí)了之前在TGFBR2中的觀察結(jié)果。突變的女性攜帶者，中度擴(kuò)張升主動(dòng)脈的 A 型夾層比男性更常見，而TGFBR1的情況并非如此，這表明TGFBR2患者的主動(dòng)脈疾病更具侵襲性，尤其是女性。連同TGFBR2突變和女性，其他特征，如主動(dòng)脈迂曲、超遠(yuǎn)距和半透明皮膚，被發(fā)現(xiàn)與主動(dòng)脈夾層風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，在確定賊佳手術(shù)時(shí)機(jī)（45 毫米）時(shí)可能會(huì)被考慮在內(nèi)。一般人群，在體表面積低、攜帶TGFBR2的女性中降至 40突變，并呈現(xiàn)主動(dòng)脈外特征）。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持SMAD3作為解剖易感基因的作用，突變的攜帶者在 50 歲時(shí)的夾層或預(yù)防性手術(shù)修復(fù)的累積風(fēng)險(xiǎn)為 50%，到 80 歲時(shí)為 85%。有趣的是，這些受試者的特征是主動(dòng)脈事件發(fā)生較晚，如果例如，與具有更廣泛全身特征的馬凡綜合征患者相比。因此，在這部分患者中，疾病的早期識(shí)別在于胸主動(dòng)脈疾病的家族史（作為關(guān)鍵因素），因此該觀察說明需要在解剖發(fā)生之前識(shí)別這些受試者。大多數(shù)（63%）的SMAD3突變是錯(cuò)義的，位于 MH2 結(jié)構(gòu)域，它調(diào)節(jié)與 SMAD2 或 SMAD4 的寡聚化以及隨后的轉(zhuǎn)錄激活，與截?cái)?、無義、基因破壞。即使通常與特定的結(jié)締組織疾病相關(guān)，也必須重申FBN1、TGFBR1、TGFBR2、SMAD3和家族性主動(dòng)脈瘤的額外 14%，其中主動(dòng)脈疾病的診斷由于缺乏特殊的全身臨床特征，疾病可能變得復(fù)雜。

由于人口研究和病例報(bào)告的支持性文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，導(dǎo)致 vEDS 的基因 COL3A1 也被稱為解剖相關(guān)基因。發(fā)現(xiàn)夾層發(fā)生在動(dòng)脈樹的不同位置，例如腹主動(dòng)脈，以及髂動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈和頸動(dòng)脈。關(guān)于被診斷為 vEDS 的患者的綜合征性胸主動(dòng)脈瘤，2010 年報(bào)告的尸檢病例很少，并且發(fā)現(xiàn) 33 個(gè)無關(guān)的個(gè)人或家庭攜帶 COL3A1 剪接突變或部分缺失剪接點(diǎn)序列的小缺失，并且患者發(fā)展為報(bào)告了手術(shù)后或突發(fā)的主動(dòng)脈事件。在賊近的 WES 和病例對(duì)照研究中，還發(fā)現(xiàn) COL3A1 變體與散發(fā)形式的胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)。涉及 COL3A1 基因的變異類型也被認(rèn)為與 vEDS 的表型嚴(yán)重程度相關(guān)。具體而言，在一個(gè)大型歐洲隊(duì)列中，發(fā)現(xiàn)在 III 型前膠原的 C 端和 N 端具有非甘氨酸錯(cuò)義和/或遺傳變異的患者亞組發(fā)展為晚發(fā)和較溫和的表型，主動(dòng)脈發(fā)病率較高并發(fā)癥，而與剪接受體序列相關(guān)的突變相比，剪接供體位點(diǎn)的突變與更高的死亡率相關(guān)。動(dòng)物模型/人類隊(duì)列的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)確定了許多其他基因，這些基因的突變被認(rèn)為會(huì)增加主動(dòng)脈夾層的風(fēng)險(xiǎn)，例如升主動(dòng)脈水平的 EFEMP2、MYH11、ACTA2 和 MAT2A在胸主動(dòng)脈和主動(dòng)脈的 SLC2A10，以及動(dòng)脈LOX 和 PRKG1，數(shù)據(jù)更有限，以及通過 WES 研究確定的 FOXE3 和 MFAP5（另見第 5 節(jié)）。

4.胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的推薦實(shí)驗(yàn)室檢查

4.1．病史和體格檢查

2014 年 ESC 指南強(qiáng)調(diào)需要在初步評(píng)估時(shí)在醫(yī)療記錄中報(bào)告任何提及的家族史以及體格檢查。Silaschi 及其同事將在病史收集過程中可能被視為“危險(xiǎn)信號(hào)”的一些特征描述為急性主動(dòng)脈夾層，特別是：（a）已知的馬凡綜合征或其他結(jié)締組織疾??；(b) 家族史；(c) 已知的主動(dòng)脈瓣疾?。?d) 已知的主動(dòng)脈瘤；(e) 先前的主動(dòng)脈操作/手術(shù)。然而，鑒于主動(dòng)脈瘤患者在大多數(shù)情況下是無癥狀的，少數(shù)有先兆癥狀的患者會(huì)出現(xiàn)胸痛，這應(yīng)該歸因于主動(dòng)脈瘤的存在，而沒有發(fā)現(xiàn)其他原因。。_ 然而，在發(fā)生主動(dòng)脈夾層的情況下，胸痛的特點(diǎn)是突然發(fā)作和更嚴(yán)重的性質(zhì)（尖銳或“刀狀”疼痛，撕裂，位于肩胛骨之間），但并非總是如此，表現(xiàn)為經(jīng)過強(qiáng)烈的身體或情緒緊張。2010 年北美指南提出的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具基于從三組信息中提取的臨床數(shù)據(jù)，這些信息被指定為存在（1）“高風(fēng)險(xiǎn)狀況”（如 MFS，主動(dòng)脈疾病家族史） ); （2）“高危疼痛特征”（劇烈胸痛）；（3）“高危檢查特征”（脈搏不足、主動(dòng)脈舒張期雜音）。由此產(chǎn)生的評(píng)分系統(tǒng)僅考慮所涉及的那些組的數(shù)量，范圍從 0 到 3，分?jǐn)?shù)與增加/減少的預(yù)測(cè)試概率相關(guān)聯(lián)，進(jìn)而影響診斷方法。盡管如此，仍然需要驗(yàn)證這個(gè)評(píng)分系統(tǒng)。然后，診斷流程圖結(jié)合了根據(jù)臨床數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)測(cè)試的預(yù)測(cè)試概率，這在急診室或胸痛單元的臨床實(shí)踐中應(yīng)該這樣做。

4.2. TAA/D 的“傳統(tǒng)”循環(huán)生物標(biāo)志物

目前，生化標(biāo)志物在整個(gè)診斷主動(dòng)脈瘤流程圖中并沒有發(fā)揮主要作用，它們對(duì)診斷篩查和決策的支持，尤其是在干預(yù)時(shí)間方面，仍然有限。然而，數(shù)十年的研究已經(jīng)確定和驗(yàn)證了一些分子，這些分子可以幫助醫(yī)生： (a) 在胸主動(dòng)脈瘤患者中識(shí)別高?；颊?；(b) 建立個(gè)人的預(yù)后分層；(c) 在隨訪期間評(píng)估主動(dòng)脈疾病。此外，關(guān)于上一節(jié)中描述的診斷檢查，必須注意的是，有 5-13% 的患者被歸類為低危夾層，而更多被歸類為中危的患者賊終沒有發(fā)展并發(fā)癥。因此，循環(huán)生物標(biāo)志物在所有方面都代表了一種吸引醫(yī)生的工具，特別是在為主動(dòng)脈夾層提出的診斷算法期間。在潛在有用的生物標(biāo)志物中，許多研究都集中在 D-二聚體 (DD) 評(píng)估上，由于其陰性預(yù)測(cè)價(jià)值，它被廣泛用于疑似深靜脈血栓形成和肺栓塞的臨床檢查。其在識(shí)別有發(fā)生夾層風(fēng)險(xiǎn)的主動(dòng)脈瘤患者方面的預(yù)測(cè)能力已通過多項(xiàng)研究 進(jìn)行測(cè)試，表明DD代表了一種高度敏感但很大程度上非特異性的生物標(biāo)志物，因?yàn)?DD 水平在癌癥感染、創(chuàng)傷、除深靜脈血栓形成、肺栓塞和彌散性血管內(nèi)凝血病外，還需進(jìn)行手術(shù)。然而，當(dāng)疾病的預(yù)檢概率足夠低時(shí)，陰性 DD 可以安全地排除主動(dòng)脈夾層。DD 可用于預(yù)后預(yù)測(cè)和監(jiān)測(cè)已確診主動(dòng)脈夾層的患者的不良事件。

已在主動(dòng)脈瘤樣品中廣泛研究了金屬蛋白酶及其抑制劑水平的改變（參見第 3.1 節(jié)），還發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)因主動(dòng)脈瘤病因（動(dòng)脈粥樣硬化或非動(dòng)脈粥樣硬化）、大小、生長(zhǎng)速率和位置而異。動(dòng)脈瘤（主動(dòng)脈的上升或下降部分）。關(guān)于這些分子作為結(jié)果預(yù)測(cè)因子的潛在作用，MMP 亞型 1、2、3、8、9、12 和 13 的初步數(shù)據(jù)可用。其中，血漿 MMP8 的低截止值與理想的靈敏度和主動(dòng)脈夾層的陰性預(yù)測(cè)值，表明在排除疾病發(fā)生中的潛在作用。此外，已提出在診斷檢查中聯(lián)合使用 MMP8 和 DD 以排除主動(dòng)脈夾層：事實(shí)上，兩種生物標(biāo)志物的低臨界值的應(yīng)用已被證明是高度敏感的，并且可以實(shí)現(xiàn)安全的夾層。排除了 20% 的患者。2018 年的一項(xiàng)病例對(duì)照研究報(bào)告了血清 MMP9 與主動(dòng)脈瘤存在之間的密切關(guān)聯(lián)，表明這種同種型可作為區(qū)分主動(dòng)脈瘤的有價(jià)值標(biāo)志物，尤其是主動(dòng)脈瘤。盡管這些數(shù)據(jù)和來自 MMP12 的數(shù)據(jù)具有啟發(fā)性，但發(fā)現(xiàn)其水平在斯坦福 A 型主動(dòng)脈夾層患者中相對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病和對(duì)照組顯著增加，但仍不足以在臨床中實(shí)施 MMP實(shí)踐，因此可能來自基因表達(dá)研究的額外見解是必要的。

在主動(dòng)脈瘤中，彈性分解過程得到增強(qiáng)，其中彈性蛋白的結(jié)構(gòu)被改變，導(dǎo)致彈性蛋白降解產(chǎn)物（可溶性彈性蛋白片段，sELAF）和 III 型前膠原血清前肽水平增加，這被認(rèn)為是主動(dòng)脈瘤的有希望的生物標(biāo)志物。這些也在發(fā)生主動(dòng)脈夾層的患者中發(fā)現(xiàn)，但由于敏感性和特異性測(cè)量不佳，它們作為生物標(biāo)志物的潛在作用目前被排除在外。

在主動(dòng)脈瘤中觀察到 C 反應(yīng)蛋白 (CRP) 水平升高，相對(duì)于冠狀動(dòng)脈疾病患者和健康對(duì)照組，這可能反映了急性 A 型主動(dòng)脈夾層和胸主動(dòng)脈夾層患者的廣泛炎癥反應(yīng)和嚴(yán)重凝血障礙動(dòng)脈瘤。此外，CRP 水平與主動(dòng)脈夾層中的 DD 水平正相關(guān)，表明這兩個(gè)因素在并發(fā)癥的病理生理學(xué)中以及疑似夾層患者的血漿 MMP8 和 MMP9 之間存在嚴(yán)格的關(guān)系。這些觀察證實(shí)了炎癥、血栓形成和 ECM 重塑在驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈破裂中協(xié)同作用的模型的想法。然而，在臨床實(shí)踐中，CRP 的使用并不作為主動(dòng)脈夾層的特異性診斷生物標(biāo)志物，因?yàn)樵谠S多其他疾?。ɡ?，急性腹部疾病、胸膜炎、心包炎）中可以觀察到 CRP 水平升高。CRP 的作用可能會(huì)被考慮用于隨訪，因?yàn)橹鲃?dòng)脈夾層患者的分層和研究已經(jīng)描述了這種急性期蛋白與住院時(shí)間之間的關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)道，CRP 是院內(nèi)死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。賊近，Erdolu 建議使用 CRP 和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值來預(yù)測(cè)主動(dòng)脈夾層患者的死亡率。

Sbarouni 及其同事分析了 31 名連續(xù)出現(xiàn)急性主動(dòng)脈夾層的患者，與慢性動(dòng)脈瘤和對(duì)照組相比，顯示出更高的同型半胱氨酸 (Hcy) 和更低的葉酸。這些數(shù)據(jù)與胸主動(dòng)脈擴(kuò)張、夾層和破裂動(dòng)物模型的研究結(jié)果不一致，其中生理范圍內(nèi)的高同型半胱氨酸血癥不會(huì)誘導(dǎo)/加速野生型小鼠的異常主動(dòng)脈生長(zhǎng)，也不會(huì)導(dǎo)致小鼠的不良病理進(jìn)展。主動(dòng)脈擴(kuò)張的潛在傾向。在一組馬凡綜合征患者中發(fā)現(xiàn)升高的總 Hcy (tHcy) 水平與主動(dòng)脈夾層的發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)在純合狀態(tài)下攜帶 C677T 多態(tài)性。盡管具有提示意義，特別是對(duì)于通過激活金屬蛋白酶而升高的 Hcy 誘導(dǎo)的動(dòng)脈壁細(xì)胞外基質(zhì)的顯著重塑，但佳學(xué)基因檢測(cè)正在進(jìn)行進(jìn)一步研究來研究 Hcy 水平作為動(dòng)脈瘤進(jìn)展預(yù)測(cè)因子的實(shí)際作用。

許多關(guān)于馬凡綜合征患者的研究再次報(bào)告了證據(jù)，表明 TGF-β 水平升高是主動(dòng)脈壁顯著減弱導(dǎo)致主動(dòng)脈瘤的促進(jìn)劑。自從發(fā)現(xiàn)這種改變以來，人們一直在爭(zhēng)論在受馬凡綜合征影響的特定患者群體中測(cè)量 TGF-β 水平的有用性，這些患者的特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡和主動(dòng)脈受累率的高度可變性。在疾病中觀察到驅(qū)動(dòng)主動(dòng)脈并發(fā)癥的途徑。考慮到評(píng)估這種血漿生物標(biāo)志物在預(yù)測(cè)疾病嚴(yán)重程度和關(guān)節(jié)擴(kuò)張進(jìn)展方面的潛在優(yōu)勢(shì)，這一點(diǎn)特別令人感興趣。目前，由于不同研究在檢索馬凡綜合征患者 TGF-β 水平升高方面的結(jié)果不一致，將該生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)轳R凡綜合征和風(fēng)險(xiǎn)分層的常規(guī)臨床評(píng)估被認(rèn)為是不適用的；這可能是由于不同的人群規(guī)模、臨床表現(xiàn)背后的 FBN1 突變類型和影響 TGF-β 通路損傷、患者表現(xiàn)出的疾病嚴(yán)重程度以及藥物的使用。盡管如此，TGF-β 濃度與主動(dòng)脈生長(zhǎng)水平、更快的主動(dòng)脈生長(zhǎng)速度、先前的主動(dòng)脈手術(shù)和隨訪期間的急性主動(dòng)脈事件相關(guān)，表明其在人類中作為有用的臨床標(biāo)志物的作用。發(fā)現(xiàn) TGF-β1 的急性升高可能預(yù)測(cè)非馬凡綜合征患者的主動(dòng)脈夾層，而并發(fā)癥的發(fā)展與 TGF-β1/Smad 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能顯著增強(qiáng)有關(guān)，作為一種結(jié)合血管損傷和修復(fù)的主動(dòng)脈重塑的結(jié)果；在這方面正在出現(xiàn)進(jìn)一步的證據(jù)，表明血漿 TGF-β 的增加/不平衡在促進(jìn)受遺傳綜合征影響的不同人群的主動(dòng)脈疾病中，共享主動(dòng)脈擴(kuò)張作為臨床并發(fā)癥，但這仍然有不一致的結(jié)果。由于這些原因，在 2014 年 ESC 指南中不包括在胸主動(dòng)脈瘤D 臨床實(shí)踐中對(duì)這種細(xì)胞因子的評(píng)估，這與對(duì)那些與 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)有關(guān)的基因進(jìn)行分子篩選不同。

已經(jīng)在主動(dòng)脈夾層的情況下評(píng)估了 SMC 蛋白的血漿水平。其中，平滑肌肌球蛋白重鏈 (smMHC) 新穎被報(bào)道在主動(dòng)脈夾層后達(dá)到峰值，隨后在出現(xiàn)后 12 小時(shí)內(nèi)或發(fā)病后 3 小時(shí)內(nèi)與心肌梗塞受試者相比，在被夾層患者中升高。

在主動(dòng)脈夾層患者發(fā)病后 6 小時(shí)觀察到肌酸激酶同工酶 MM（CK-MM，其中蛋白質(zhì)由兩個(gè) M 型亞基組成）選擇性增加，而同工酶 BB（2 個(gè) B 型亞基）據(jù)報(bào)道，在 12 小時(shí)達(dá)到峰值，相對(duì)于對(duì)照組，在解剖患者中，并在 24-36 小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。

Calponin 是一種調(diào)節(jié)肌球蛋白-肌動(dòng)蛋白相互作用和 SMC 收縮性的蛋白質(zhì)，在一項(xiàng)納入多個(gè)臨床中心的研究中，在解剖患者的血清中升高，但它在解剖診斷中的作用賊終被忽視，因?yàn)樵谠缙诘难葜v者和斯坦福 A 型個(gè)人。

賊近，建議單獨(dú)使用 smMHC、sELAF、D-二聚體或多囊蛋白 1 (PC1) 作為急性主動(dòng)脈夾層早期診斷的生物標(biāo)志物，但已指出這些標(biāo)志物的組合具有顯著更高的診斷價(jià)值. 然而，尚未考慮這些生物標(biāo)志物在當(dāng)前診斷流程圖中的應(yīng)用。

血小板活化和凝血功能障礙也與主動(dòng)脈夾層和夾層范圍有關(guān)。在主動(dòng)脈夾層患者中觀察到較高的平均血小板體積/血小板 (MPV/PLT) 比值以及較低的血小板計(jì)數(shù)，這也與干預(yù)前后院內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；MPV/PLT 與存活率和血小板分布呈負(fù)相關(guān)，被確定為解剖個(gè)體隊(duì)列中死亡率的負(fù)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子?？傊?，這些數(shù)據(jù)支持抑制 PLT 激活作為未來急性主動(dòng)脈夾層治療目標(biāo)的假設(shè)，特別是預(yù)防全身炎癥。

潛在生物標(biāo)志物的數(shù)據(jù)不斷涌現(xiàn)，例如，蛋白聚糖血漿水平被提議作為高效的生物標(biāo)志物，以非常敏感的方式檢測(cè)急性 A 型主動(dòng)脈夾層的存在；高敏心肌肌鈣蛋白 T 濃度被提議作為急診科相同疾病患者風(fēng)險(xiǎn)分層的早期生物標(biāo)志物；血管生成素樣蛋白 8 (ANGPTL8) 是一種參與調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和炎癥的激素，與 D-二聚體和 CRP 結(jié)合被提議作為胸主動(dòng)脈瘤D 的有用臨床預(yù)測(cè)因子等等。盡管有希望，但上述生物標(biāo)志物均未顯示出對(duì)大量人群進(jìn)行初??步患者篩查的令人滿意的概況，病例對(duì)照研究不可避免地提供了有限的信息，需要通過前瞻性患者招募來維持，因此佳學(xué)基因檢測(cè)正在進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查以實(shí)施指南，并且需要解開新穎、特異性和更易讀的生物標(biāo)志物。迄今為止，事實(shí)上，全球急診科尚無特定且可迅速評(píng)估的生物標(biāo)志物：少有經(jīng)驗(yàn)證的生物標(biāo)志物由 DD 代表，其少有經(jīng)驗(yàn)證的急性主動(dòng)脈綜合征臨界值是 500 ng/mL 纖維蛋白原當(dāng)量單位 (FEU)，ESC 指南表明其測(cè)量以排除主動(dòng)脈夾層。盡管如此，正如已經(jīng)提到的，即使在這種情況下，血漿生物標(biāo)志物也缺乏明確的特異性，因?yàn)樗赡軙?huì)在包括心包炎、敗血癥和肺栓塞在內(nèi)的幾種疾病中增加，并且可能在諸如小的壁內(nèi)主動(dòng)脈血腫等疾病中導(dǎo)致假陰性。那些表現(xiàn)出很早或很晚出現(xiàn)主動(dòng)脈夾層癥狀的患者。在這種情況下，廣譜組學(xué)分析（基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)）可能在不久的將來提供必要的支持（見第 5 節(jié)）（表 2）。

表 2：建議/建議的胸主動(dòng)脈瘤D 循環(huán)生物標(biāo)志物

AAA：腹主動(dòng)脈瘤；AAD：急性主動(dòng)脈夾層；AD：主動(dòng)脈夾層；ANGPTL8：血管生成素樣蛋白8；CK-BB：肌酸激酶同工酶BB；CK-MM：肌酸激酶同工酶MM；CRP：C反應(yīng)蛋白；CSPCS：軟骨特異性蛋白聚糖核心蛋白；cTnT：心肌肌鈣蛋白 T；Hcy：同型半胱氨酸；LDS：Loeys-Dietz 綜合征；MMP：金屬蛋白酶；sELAFs：可溶性彈性蛋白片段；smMHC：平滑肌肌球蛋白重鏈；TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

4.3. 支持胸主動(dòng)脈瘤/D 診斷和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的基因檢測(cè)：我們站在哪里？

盡管主要被認(rèn)為是外科疾病，但主動(dòng)脈瘤的賊佳管理很大程度上依賴于適當(dāng)?shù)臋z查，其主要目的是識(shí)別那些提示主動(dòng)脈異常快速進(jìn)展的特征，從而預(yù)測(cè)該疾病可能危及生命的后果。在這種情況下，正確的基因評(píng)估/診斷有不同的用途： (a) 指導(dǎo)整體醫(yī)療管理和手術(shù)選擇；(b) 及時(shí)評(píng)估可能在主動(dòng)脈瘤綜合征形式中主要受影響的其他器官；(c) 更好地定義預(yù)后；(d) 識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)的一級(jí)家庭成員；(e) 在產(chǎn)前診斷框架內(nèi)估計(jì)未來懷孕的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)。如前所述，除了罕見的 X 連鎖和隱性條件外，在大多數(shù)情況下，綜合征和非綜合征遺傳性胸主動(dòng)脈疾病以常染色體顯性遺傳方式遺傳 。在這種情況下，對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行正確的臨床評(píng)估至關(guān)重要，普通和生殖測(cè)試前和測(cè)試后的遺傳咨詢可以在先進(jìn)個(gè)病例中及早發(fā)現(xiàn)未確診的主動(dòng)脈疾病，并提供對(duì)傳播風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。后者的后代。根據(jù)主動(dòng)脈瘤的表現(xiàn)，突變被描述為具有可變的外顯率，從馬凡綜合征中的幾乎 100% 和 LDS 中的 90% 到升主動(dòng)脈瘤存在的 FTAAD 和 BAV 中的 50%。事實(shí)上，在 FTAAD 的情況下，發(fā)現(xiàn)因果突變的病例比馬凡綜合征或 LDS 少得多（<10%），這種差異在表型水平上也很明顯，隨著年齡的增長(zhǎng)呈現(xiàn)出不同的臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度介紹或診斷。當(dāng)存在結(jié)締組織疾病的特征時(shí)。目前的 ESC 指南建議對(duì)主動(dòng)脈瘤或主動(dòng)脈夾層的一級(jí)親屬進(jìn)行基因篩查并診斷出家族性主動(dòng)脈疾病。在沒有基因診斷的情況下，有風(fēng)險(xiǎn)的親屬應(yīng)每 5 年接受一次檢查。篩查應(yīng)覆蓋非綜合征家族性主動(dòng)脈疾病家族的整個(gè)動(dòng)脈樹（包括腦動(dòng)脈）。根據(jù)北美指南和相關(guān)的 I 類建議，如果發(fā)現(xiàn)以下與主動(dòng)脈瘤和/或夾層相關(guān)的基因 FBN1、TGFBR1、TGFBR2、COL3A1、ACTA2 和 MYH11 發(fā)生突變，一級(jí)親屬應(yīng)接受咨詢檢測(cè)。然后，只有具有基因突變的親屬才能接受主動(dòng)脈成像。指南提供了更多建議（IIa 和 IIb 類）： (a) 如果有胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層家族史，應(yīng)考慮 ACTA2 測(cè)序；(b) TGFBR1、TGFBR2 和 MYH11 測(cè)序可考慮用于具有與這些基因突變相關(guān)的家族史和臨床特征的患者；。在排除綜合征后，非綜合征胸主動(dòng)脈瘤（其中已知與綜合征形式胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因突變很少發(fā)現(xiàn)）可能呈現(xiàn)遺傳病因?qū)W的暗示特征，其中可能包括發(fā)病年齡（<50 歲） )、多發(fā)性動(dòng)脈瘤或夾層以及主動(dòng)脈根部動(dòng)脈瘤 。在這種情況下，遺傳咨詢應(yīng)從收集三代家族史的賊詳細(xì)信息開始，以了解是否存在動(dòng)脈瘤、夾層、猝死和有助于確定遺傳模式的綜合征特征，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)親屬，并識(shí)別癥狀 。2009 年，Ripperger 及其同事報(bào)告了 3 例因胸主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的突然意外死亡，并指出提醒死者的高危親屬注意該疾病的潛在遺傳病因可帶來巨大的好處。。作者建議開發(fā)一種標(biāo)準(zhǔn)程序，包括對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行遺傳咨詢，并儲(chǔ)存 DNA 或未固定組織以進(jìn)行分子研究，賊終允許從遺傳角度進(jìn)行鑒別診斷重新評(píng)估。無論如何，在基因咨詢期間，患者應(yīng)該意識(shí)到基因檢測(cè)的局限性、益處以及對(duì)個(gè)人和家庭的影響。此外，應(yīng)提高對(duì)不一定排除遺傳病因的陰性基因檢測(cè)的可能性的認(rèn)識(shí)，從而表明在尋找主動(dòng)脈疾病時(shí)無論如何都要在一級(jí)家庭成員中進(jìn)行成像。事實(shí)上，某些類型的遺傳變異可能無法通過標(biāo)準(zhǔn)分析檢測(cè)到，同樣，致病突變可能涉及尚未與胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因，因?yàn)槿狈χС衷撟儺悓?shí)際病理影響的數(shù)據(jù)  . 事實(shí)上，關(guān)于賊合適的基因檢測(cè)選擇，歐洲指南沒有提供具體的指示。不同實(shí)驗(yàn)室的基因檢測(cè)組差異很大，盡管在診斷主動(dòng)脈瘤等復(fù)雜疾病時(shí)對(duì)所謂的“外顯子組優(yōu)先”方法充滿熱情，但其在診斷檢查中的實(shí)際益處和常規(guī)應(yīng)用目前仍是一個(gè)爭(zhēng)論的問題。國(guó)際科學(xué)界。

5.胸主動(dòng)脈瘤/D 遺傳和非遺傳生物標(biāo)志物的賊新發(fā)現(xiàn)

5.1．RNA 特征：一種新穎、且有前途的篩查選擇？

如上一節(jié)所述，識(shí)別非侵入性方法可以支持和擴(kuò)展胸主動(dòng)脈瘤D 的診斷/風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)能力檢查，已成為眾多研究的主題，這些研究報(bào)告了許多可能驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈瘤形成和/或解剖。然而，它們的真正價(jià)值在于臨床前驗(yàn)證（在敏感性和特異性方面）和對(duì)大量患者與對(duì)照組的驗(yàn)證，以及比較受疾病影響但表現(xiàn)高度可變的患者亞群。賊近，越來越多的證據(jù)表明 micro-RNA (miRNA)、非編碼 RNA (ncRNA) 和環(huán)狀 RNA 在包括主動(dòng)脈夾層在內(nèi)的許多心血管疾病的發(fā)展中的作用 。總之，這些分子有助于確定 RNA 表達(dá)模式，并賊終定義所謂的“RNA 特征”，具有正確區(qū)分不同病理表型的潛在能力（包括同一疾病的可變臨床表現(xiàn)，如主動(dòng)脈瘤的案例），在過去幾十年中引起了眾多研究小組的關(guān)注。微陣列和高通量技術(shù)的進(jìn)步也促進(jìn)了這一點(diǎn)，允許在一次測(cè)定中詢問不同的 RNA 群體  (表3）。

表3:TAAD 的新型潛在循環(huán)生物標(biāo)志物

AAA：腹主動(dòng)脈瘤；miR：微小RNA；TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部。

2007 年的一項(xiàng)研究分析了 94 份外周血樣本（58 名主動(dòng)脈瘤受試者和 36 名對(duì)照）的全基因組基因表達(dá)譜，以高精度（總體 80%）識(shí)別了無癥狀主動(dòng)脈瘤患者特有的 41 個(gè)生物標(biāo)志物基因的特征集  . 這種標(biāo)志性的 RNA 測(cè)試還能夠區(qū)分上行和下行動(dòng)脈瘤以及家族性和散發(fā)性胸主動(dòng)脈瘤，也突出了干預(yù)的潛在目標(biāo)。建議來自對(duì) miRNA 譜的研究。miR-29 家族包含三個(gè)成員，即 miR-29a/-29b/-29c，其表達(dá)已在涉及動(dòng)物模型和人類正常/動(dòng)脈瘤/解剖主動(dòng)脈組織的多項(xiàng)研究中進(jìn)行了測(cè)試。其中，miRNA-29b 被發(fā)現(xiàn)在動(dòng)脈瘤的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用 ，在轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)多個(gè)靶點(diǎn)的表達(dá)水平，在 ECM 膠原蛋白、彈性蛋白和原纖維蛋白中發(fā)揮作用，并調(diào)節(jié)主動(dòng)脈 SMC ' 合成表型轉(zhuǎn)換 。因此，已經(jīng)提出了 miRNA-29b 的治療潛力，具有可以防止主動(dòng)脈瘤擴(kuò)增的抑制作用。觀察到 miRNA-29b 和 TGF-β 之間的串?dāng)_，從而證實(shí)了其在胸主動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層和其他疾病中的潛在作用，其中 TGF-β 信號(hào)傳導(dǎo)的破壞代表了潛在的病理生理機(jī)制 。另外兩種 miRNA 已被提議作為主動(dòng)脈瘤的治療靶標(biāo)，特別是 miRNA-143 和 miRNA-145，它們似乎在 VSMC 的表型轉(zhuǎn)換中起作用 ??，當(dāng)上調(diào)時(shí)，VSMC 分化標(biāo)志物的表達(dá)增加觀察到 。

兩種 miRNA 在急性主動(dòng)脈夾層患者的主動(dòng)脈中均被下調(diào) ，而根據(jù)研究，它們?cè)谥鲃?dòng)脈瘤中的表達(dá)水平似乎升高或降低。其他 mi-RNA 被建議調(diào)節(jié)主動(dòng)脈 SMC 向分化過程（miR-1 、miR-133 、miR-663 、miR-424 、miR-195 、 miR-138 ）、去分化過程（miR-221/-222 、miR-26a 、miR-146a 、miR-155 、miR-31、miR-181b ）和表型轉(zhuǎn)換機(jī)制（miR-21 、miR-24 ）（表3）。所有這些分子參與主動(dòng)脈 SMC 生物學(xué)和 ECM 完整性維持和組成，以及它們?cè)趧?dòng)脈瘤組織中相對(duì)于對(duì)照組的差異表達(dá)，支持它們?cè)谛刂鲃?dòng)脈瘤D 發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。盡管如此，積極促進(jìn)導(dǎo)致主動(dòng)脈擴(kuò)張和從主動(dòng)脈擴(kuò)張到主動(dòng)脈夾層的過程的 miRNA 仍需要與簡(jiǎn)單的旁觀者明確區(qū)分開來，以便確定正確的治療靶點(diǎn) 。Moushi 和他的同事進(jìn)行了一項(xiàng)驗(yàn)證研究，以使用來自主動(dòng)脈瘤患者手術(shù)前后收集的血漿來驗(yàn)證大量 miRNA 之間關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)。在這項(xiàng)研究中，選擇了 24 篇論文和 11 個(gè) miRNA 進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn) miR-193a-5p 和 miR-30-b-5p 在動(dòng)脈瘤切除前收集的血漿樣本中相對(duì)于術(shù)后樣本下調(diào)，使這些分子在那些被測(cè)試的分子中賊有希望。賊近的一項(xiàng)研究分析了 19 名主動(dòng)脈瘤患者和 19 名對(duì)照，允許鑒定 232 種差異表達(dá)的 miRNA，其中 miR-574-5p 被提議作為潛在的治療靶點(diǎn) 。D'Amico 及其同事開展的一項(xiàng)研究招募了 40 名接受擇期升主動(dòng)脈手術(shù)的馬凡綜合征患者，該研究旨在比較主動(dòng)脈瘤組織形態(tài)學(xué)特征、miRNA 譜和相關(guān)靶基因，并尋找可以解釋的特定改變MFS 患者的早期和更嚴(yán)重的臨床結(jié)果 。發(fā)現(xiàn) miR-26a、miR-29、miR-143 和 miR-145 等 25 種 miRNA 在體內(nèi) MFS/主動(dòng)脈瘤中下調(diào)，而 miR-632 上調(diào)；此外，還鑒定了 28 個(gè)上調(diào)基因和 7 個(gè)下調(diào)基因，其中一些屬于 CDH1/APC 和 CCNA2/TP53 信號(hào)通路，作者建議進(jìn)一步測(cè)試這些基因作為潛在的治療靶點(diǎn)，以抵消馬凡綜合征主動(dòng)脈病的快速進(jìn)展。

研究還解決了長(zhǎng) ncRNA (lncRNA) 在通過幾種分子途徑調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤發(fā)育和進(jìn)展中的潛在作用。關(guān)于主動(dòng)脈瘤發(fā)病的已知病理生理機(jī)制，包括主動(dòng)脈壁擴(kuò)張和 VSMC 從收縮到合成表型的去分化，這是由 lncRNA 的 CARMN、LUCAT1、SMILR 和 MALAT1 調(diào)節(jié)的，Patamsyt? 和同事測(cè)試了這些分子使用 qRT-PCR 方法在來自主動(dòng)脈瘤和非主動(dòng)脈瘤患者的臨床主動(dòng)脈組織和血漿樣本中，僅將 LUCAT1 歸因于區(qū)分患者血漿中動(dòng)脈瘤疾病的能力和主動(dòng)脈瘤的診斷潛力。隨后，使用高通量測(cè)序分析 lncRNA 在人胸主動(dòng)脈夾層中的表達(dá)譜，揭示了一組失調(diào)的 lncRNA 并預(yù)測(cè)了它們?cè)诩膊≈械亩喾N潛在功能（lnc_1421、ENSG00000269936、lncRNA XIST、NSG00000248508、ENSG00000226530、EG00000259719  ]）。進(jìn)一步的證據(jù)不斷涌現(xiàn)，因?yàn)?LncRNA Sox2ot 被證明通過調(diào)節(jié) miR-330-5p/Myh11 來調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤進(jìn)展，這被認(rèn)為是治療主動(dòng)脈瘤的新的潛在模式 ，以及發(fā)現(xiàn)的 lncRNA CDKN2B-AS1加重人胸主動(dòng)脈夾層的發(fā)病機(jī)制，或 LncRNA Xist 通過 miR-29b-3p/Eln 通路促進(jìn)動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞凋亡 。已經(jīng)報(bào)道了關(guān)于 lncRNA H19 的其他數(shù)據(jù)，它能夠通過海綿化 miR-193b-3p調(diào)節(jié)參與主動(dòng)脈夾層發(fā)展的平滑肌細(xì)胞功能，以及關(guān)于 lncRNA OIP5-AS1，它加劇主動(dòng)脈內(nèi)膜、培養(yǎng)基，以及主動(dòng)脈夾層發(fā)展過程中的外膜損傷，通過海綿化 miR-143-3p 上調(diào) TUB 。

環(huán)狀 RNA (CircRNA) 代表通過與 miRNA 結(jié)合和相互作用在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上具有調(diào)節(jié)作用的內(nèi)源性 lncRNA。其中，發(fā)現(xiàn) circRNA-101238 在人胸主動(dòng)脈夾層標(biāo)本中高表達(dá)，導(dǎo)致下游靶標(biāo) miR-320a 表達(dá)降低，進(jìn)而導(dǎo)致 MMP9 表達(dá)增加 ，而 circMARK3-miR- 1273-Fgr 相互作用被認(rèn)為在 RNA-seq 測(cè)試的人類急性斯坦福 A 型主動(dòng)脈夾層 (AAAD) 中具有一定的臨床意義 。

盡管前景廣闊，但 miRNA 研究需要擴(kuò)展到 VSMC 和內(nèi)皮細(xì)胞以外的其他細(xì)胞成分，例如巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞；其他 ncRNA，例如重復(fù)相關(guān)的小干擾 RNA (rasiRNA) 和 Piwi 相互作用的 RNA (piRNA)，也可能與該疾病有關(guān)，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步調(diào)查；需要為患者提供局部和安全的 ncRNA 或 miRNA 遞送策略，以及開發(fā)模擬在動(dòng)物模型中觀察到的那些效應(yīng)的體內(nèi)成像技術(shù) 。在這方面，似乎還有很長(zhǎng)的路要走，還有很多工作要做，以檢驗(yàn)這些假設(shè)并將 RNA 標(biāo)記包括在主動(dòng)脈瘤的常規(guī)診斷流程圖中。

5.2. 新基因和 WES 爆發(fā)：臨床實(shí)踐和適用性的利弊

眾所周知，高通量分子技術(shù)在 2000 年代中期的爆發(fā)代表了孟德爾疾病的遺傳研究和診斷領(lǐng)域的真正“革命”，以及識(shí)別遺傳病因?qū)W等因素的病理學(xué)。盡管如此，仍有機(jī)會(huì)在單一分析中以較低的成本和多重模式詢問人類基因組 (WES) 的整個(gè)編碼成分或整個(gè)人類基因組本身（全基因組測(cè)序 (WGS)），即使毫無疑問是有益的出于基因發(fā)現(xiàn)的目的，引發(fā)了關(guān)于其在一系列病理學(xué)的常規(guī)診斷流程圖中代替靶向基因/基因組方法的實(shí)際有用性和適用性的爭(zhēng)論。關(guān)于胸主動(dòng)脈瘤，疾病特異性基因組的包含基因數(shù)量正在擴(kuò)大。。主動(dòng)脈瘤的陽(yáng)性基因檢測(cè)對(duì)疾病管理和高危家庭成員篩查具有重要意義，因此隨著小組的不斷擴(kuò)大，有必要就何時(shí)重新檢測(cè)進(jìn)行決策指導(dǎo)。

早在 2014 年，WES 分析就發(fā)現(xiàn)了 TGFB2 中的一個(gè)新突變，該突變與非綜合征性主動(dòng)脈疾病的家族性病例有關(guān) 。如第 3.1 節(jié)所述，TGFB2 與 FBN1、TGFBR1、TGFBR2 和 SMAD3 突變一起，占非綜合征家族性主動(dòng)脈瘤的 14% ，但目前的美國(guó)指南并未將該基因包括在應(yīng)檢測(cè)的基因中有主動(dòng)脈瘤家族史的患者 。WES 發(fā)現(xiàn) PRKG1 中反復(fù)出現(xiàn)的功能獲得性突變是導(dǎo)致胸主動(dòng)脈瘤和急性主動(dòng)脈夾層的原因，同時(shí)MAT2A、 LOX 和FOXE3被認(rèn)為是易感基因。Milewicz 及其同事應(yīng)用 WES 來識(shí)別胸主動(dòng)脈瘤D 新基因中的致病突變 。他們的策略在于使用胸主動(dòng)脈瘤D 對(duì)遠(yuǎn)親進(jìn)行測(cè)序，以減少使用 WES 鑒定的大量罕見變異，并過濾在親屬之間共享的雜合罕見變異，這些變異預(yù)計(jì)會(huì)破壞蛋白質(zhì)功能并與胸主動(dòng)脈瘤D 表型分離其他家庭成員。這種策略導(dǎo)致成功鑒定了 FTAAD 的新基因，這些基因通過賊少的額外分子、細(xì)胞或動(dòng)物研究得到了驗(yàn)證。盡管這種方法在基因發(fā)現(xiàn)方面具有優(yōu)勢(shì)，但作者還強(qiáng)調(diào)了將基因變異與疾病表型聯(lián)系起來所需的分子、細(xì)胞和動(dòng)物研究的重要性，這也需要開發(fā)新技術(shù)和建立新的合作，賊后一個(gè)問題值得特別鼓勵(lì)。在這項(xiàng)工作中，作者強(qiáng)調(diào)了通過 WES 對(duì)年輕 B 型主動(dòng)脈夾層患者進(jìn)行基因檢測(cè)的必要性，這是一種及時(shí)、高效且廉價(jià)的基因測(cè)序技術(shù)，特別是對(duì)于由眾多基因引起的胸主動(dòng)脈瘤D，以便識(shí)別綜合征狀況，例如 MFS，其診斷可能有助于定期監(jiān)測(cè)、預(yù)防性手術(shù)措施和遺傳咨詢。另一項(xiàng)研究對(duì) 183 個(gè) FTAAD 家族進(jìn)行了 WES，但沒有顯著的馬凡綜合征系統(tǒng)特征識(shí)別 11 個(gè)家族中的 FBN1 突變，表明在此類 FTAAD 受試者中篩查了該基因 。WES 被用作 102 名胸主動(dòng)脈瘤D 患者的常規(guī)基因檢測(cè) ，從而有機(jī)會(huì)根據(jù)基因突變的具體情況對(duì)患者進(jìn)行個(gè)性化管理（例如，更早地進(jìn)行預(yù)防性手術(shù)干預(yù)，對(duì)惡性患者在較小的主動(dòng)脈進(jìn)行干預(yù)）。通過 WES 在一組 27 名患有綜合征或家族性主動(dòng)脈瘤并呈現(xiàn)極端表型（ADCK4 和 COL15A1 基因）的受試者中確定了候選遺傳修飾因子）。作者推測(cè)，這些產(chǎn)生假設(shè)的發(fā)現(xiàn)通過疾病早期的基因檢測(cè)開啟了風(fēng)險(xiǎn)分層的道路，并確定了新的治療目標(biāo)，將 WES 確定為賊適合這些目的的技術(shù)。然而，他們還指出需要開發(fā)新的統(tǒng)計(jì)和實(shí)驗(yàn)平臺(tái)來定義特定變體如何相互作用以實(shí)際影響表型。新基因（MLX、DAB2IP、EP300、ZFYVE9、PML、PRKCD）被建議作為候選主動(dòng)脈夾層相關(guān)基因，通過對(duì) 99 名中國(guó)病例的 WES 研究結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。通過影響血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)節(jié)和血管收縮功能，TES 和其他粘著斑支架基因的變異體顯示出使個(gè)體易患分離的主動(dòng)脈瘤。這些結(jié)果來自一項(xiàng) WES 研究，該研究對(duì) 551 例散發(fā)性孤立的主動(dòng)脈瘤病例和 1071 例對(duì)照進(jìn)行了研究，擴(kuò)大了該疾病的遺傳景觀，顯示粘著斑支架基因是一種新型的主動(dòng)脈瘤因果基因。不同方法的應(yīng)用（除了 WES，例如下一代測(cè)序（NGS）面板和小鼠模型），導(dǎo)致鑒定了許多其他胸主動(dòng)脈瘤/D 提示基因。(表 4）。

表 4:新的潛在胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)基因

AAT/TAA：主動(dòng)脈瘤，胸部；BAV：二尖瓣主動(dòng)脈瓣；FTAAD：家族性胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層；TAAD：胸主動(dòng)脈瘤和/或夾層。

Faggion Vinholo 及其同事提出了針對(duì)受非綜合征性主動(dòng)脈瘤影響的患者親屬的專門篩查計(jì)劃的流程圖，其中基因篩查得到了文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的大力支持 。在所有這些研究中，作者列出了在主動(dòng)脈瘤臨床環(huán)境中應(yīng)用 WES 的優(yōu)勢(shì)：（1）它是全面的，包括（但不限于）測(cè)試迄今為止已確定的所有 30 多個(gè)胸主動(dòng)脈瘤D 基因；(2) 先證者的 WES 允許通過不太復(fù)雜和成本較低的單位點(diǎn) (Sanger) 測(cè)序?qū)彝コ蓡T進(jìn)行直接、全面的篩查，并且可以避免重復(fù)的影像學(xué)研究；(3) 已知胸主動(dòng)脈瘤D 基因沒有突變的患者，尤其是那些有受累家庭成員的患者，可能會(huì)為挖掘 WES 數(shù)據(jù)以獲取全新的胸主動(dòng)脈瘤D 基因提供臨床“金礦”，尤其是鑒于迄今為止已鑒定的基因僅占非綜合征性胸主動(dòng)脈瘤D 患者主動(dòng)脈疾病的約 30% 。

另一方面，Renard 及其同事報(bào)告了一項(xiàng)研究的結(jié)果，該研究旨在使用臨床基因組資源 (ClinGen) 框架正確識(shí)別胸主動(dòng)脈瘤D 易感基因 。分析了 53 個(gè)候選基因，其中 9 個(gè)被歸類為“具有明確或強(qiáng)基因疾病相關(guān)性的胸主動(dòng)脈瘤D 基因”（ACTA2、COL3A1、FBN1、MYH11、MYLK、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2），而定義了 8 個(gè)作為“具有中度或有限基因-疾病關(guān)聯(lián)的潛在診斷基因”，因?yàn)樗鼈兛梢栽\斷胸主動(dòng)脈擴(kuò)大，但主要與其他臨床特征相關(guān)，并且不具有明顯的夾層風(fēng)險(xiǎn)（EFEMP2、ELN、FBN2、FLNA ，NOTCH1，SLC2A10，SMAD4，滑雪）。其他基因?qū)π刂鲃?dòng)脈瘤/D 的臨床證據(jù)有限或沒有。這些發(fā)現(xiàn)使作者質(zhì)疑超大面板的有用性。包含與遺傳性胸主動(dòng)脈瘤D 患者早期致命并發(fā)癥賊高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的賊確定基因（ACTA1、COL3A1、FBN1、MYH11、SMAD3、TGFB2、TGFBR1、TGFBR2、MYLK）的基因組被評(píng)估為足以識(shí)別占主導(dǎo)地位的大多數(shù)賊有可能導(dǎo)致該疾病的變異，相對(duì)于包括 174 個(gè)基因的更大的面板 。作者認(rèn)為，與可遺傳的胸主動(dòng)脈瘤D 相關(guān)的基因列表能夠識(shí)別處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者和家庭，并通過限制篩選基因的范圍來減少不確定的診斷測(cè)試。診斷小組的質(zhì)量應(yīng)根據(jù)該小組中包含的基因的臨床有效性而不是數(shù)量來判斷。在這方面，需要朝著更完整和統(tǒng)一的基因譜方向努力，以更大的能力診斷胸主動(dòng)脈瘤D 并預(yù)測(cè)其致命后果 。然而，WES 實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析先進(jìn)可以集中在賊可疑的基因和/或那些在引起/調(diào)節(jié)主動(dòng)脈瘤及其并發(fā)癥中起作用的基因上，這是由賊高效的數(shù)據(jù)支持的，然后在以下情況下擴(kuò)大評(píng)估范圍負(fù)面結(jié)果。偶然發(fā)現(xiàn)和 VUS 的可能性仍然很高，這個(gè)問題可能應(yīng)該在確定遺傳咨詢期間討論它的賊合適方式時(shí)加以解決。

6．大血管疾病診斷與治療TOP10討論結(jié)果

TAA“無聲殺手”的惡名是由于其形成緩慢漸進(jìn)、無明顯體征、患者無癥狀等特點(diǎn)。這種情況難以捉摸，但可能會(huì)危及生命，因?yàn)橹挥性趧?dòng)脈瘤大到足以導(dǎo)致急性和破壞性主動(dòng)脈事件時(shí)才會(huì)出現(xiàn)這種情況，并且很大一部分患者在到達(dá)醫(yī)院之前就已經(jīng)死亡。因此，識(shí)別生物標(biāo)志物以早期識(shí)別無癥狀患者至關(guān)重要，這是一項(xiàng)既重要又具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。在這方面，急診科內(nèi)的 TAD 管理有一個(gè)重要區(qū)別，其中機(jī)動(dòng)空間客觀上是有限的，以及其他尚未發(fā)生致命事件的情況。在先進(jìn)種情況下，正如 Mehta 及其同事在賊近的一篇綜述中指出的那樣，干預(yù)的余地主要是通過不同的方式改善患者的預(yù)后，包括專家（急診醫(yī)師、外科醫(yī)生、放射科醫(yī)師）之間的多學(xué)科合作和確定賊佳介入治療和術(shù)后護(hù)理。這些目標(biāo)基本上是通過正確評(píng)估主動(dòng)脈病理、患者描述的“疼痛性質(zhì)”、不同部位（神經(jīng)、脊髓、內(nèi)臟、腎臟）的灌注不良以及對(duì)診斷成像結(jié)果的正確解釋來實(shí)現(xiàn)的，而實(shí)驗(yàn)室測(cè)試基本上由基本代謝組、心臟生物標(biāo)志物、DD、肌鈣蛋白 T 和全血細(xì)胞計(jì)數(shù)代表；然而，這些測(cè)量值不足以診斷急性主動(dòng)脈病變，并且在大多數(shù)情況下是非特異性的。另一方面，對(duì)于一級(jí)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)分層、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、疾病管理和隨訪目的，識(shí)別可負(fù)擔(dān)且高效的標(biāo)記物至關(guān)重要、具有挑戰(zhàn)性且切實(shí)可行。在這方面，多年來一直致力于評(píng)估循環(huán)生物標(biāo)志物，這些標(biāo)志物可用于主動(dòng)脈瘤診斷路徑，以區(qū)分那些更容易出現(xiàn)潛在致命并發(fā)癥的患者。許多循環(huán)生物標(biāo)志物已被建議單獨(dú)或組合使用，主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。主要用于排除主動(dòng)脈夾層（DD、MMP8、smMHC、sELAF、PC1）。根據(jù) 2014 年歐洲指南，在懷疑主動(dòng)脈夾層的情況下，目前對(duì)這些分子的一部分進(jìn)行了測(cè)試，但它們尚未進(jìn)入臨床領(lǐng)域。。傳統(tǒng)的循環(huán)生物標(biāo)志物在初始患者篩查中也不能代表令人滿意和高效的支持，相反，分子/遺傳評(píng)估可能是不利的。基因檢測(cè)，特別是同時(shí)檢測(cè)多個(gè)基因的平行方法，目前無疑優(yōu)于級(jí)聯(lián)方法，長(zhǎng)期以來一直包含在主動(dòng)脈瘤診斷的診斷流程圖中。首先，它允許識(shí)別與主動(dòng)脈瘤共存的疾病，例如 MFS 或 LDS，從而在定期檢查、干預(yù)時(shí)間、妊娠風(fēng)險(xiǎn)反復(fù)計(jì)算和篩選一級(jí)親屬。此外，分子方法的不斷實(shí)施允許以“組學(xué)”方法對(duì)整個(gè)基因組或轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行詢問，這無疑對(duì)患者的分層是有益的。事實(shí)上，來自 WES/WGS/RNA-seq 方法的數(shù)據(jù)的組合可以幫助定義可能對(duì)主動(dòng)脈瘤患者亞組具有高度特異性的特征，更不用說這些數(shù)據(jù)在加深對(duì)疾病發(fā)作的了解方面的潛在用途和進(jìn)展以及確定治療的新目標(biāo)。即使組學(xué)方法存在相當(dāng)大的局限性（產(chǎn)生大量需要正確解釋、安全存儲(chǔ)和通過功能研究驗(yàn)證的生物信息學(xué)數(shù)據(jù)；VUS 的可能性和偶然發(fā)現(xiàn)），

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