【佳學(xué)基因檢測(cè)】貝倫綜合征基因檢測(cè)Beuren syndrome

 

遺傳病、罕見(jiàn)病及出生缺陷基因檢測(cè)導(dǎo)讀

貝倫綜合征基因檢測(cè)是一個(gè)由佳學(xué)基因提供的旨在 查找病因、阻斷遺傳、減少出生缺陷的臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目。貝倫綜合征基因檢測(cè)如果檢測(cè)目的明確而限定，是檢測(cè)受檢者體內(nèi)是否存在可以導(dǎo)致國(guó)際命名Beuren syndrom疾病的基因突變序列。由于這一疾病賊初由國(guó)外發(fā)現(xiàn)并命名，而且多數(shù)兒科醫(yī)生并不知道貝倫綜合征，因此貝倫綜合征基因檢測(cè)又被以伯倫綜合征基因篩查，小精靈面容綜合癥致病基因鑒定，患有高鈣血癥的小精靈臉患者基因測(cè)試，高鈣血癥-主動(dòng)脈瓣上狹窄基因分析，WBS基因檢測(cè),威廉姆斯-伯倫綜合征分子診斷。盡管在基因檢測(cè)領(lǐng)域，這些基因檢測(cè) 項(xiàng)目名稱(chēng)涵義相近，但具體到不同的個(gè)體或機(jī)構(gòu)，所測(cè)序的范圍和解讀的內(nèi)容可能有不小的差距。總體而言基于基因解碼技術(shù)的檢測(cè)要優(yōu)于基于少數(shù)位點(diǎn)且通過(guò)數(shù)據(jù) 庫(kù)比對(duì)而進(jìn)行的基因檢測(cè)。

貝倫綜合征基因檢測(cè)科普介紹

貝倫綜合征（也被稱(chēng)為 Williams-Beuren 綜合征，簡(jiǎn)寫(xiě)為WS；OMIM 194050）是一種獨(dú)特的多系統(tǒng)疾病。因?yàn)榛蛲蛔兌艿接绊懙钠鞴僦饕ㄐ难?、中樞神?jīng)、胃腸道和內(nèi)分泌系統(tǒng)，盡管任何器官系統(tǒng)都可能受到影響。 將貝倫綜合征但獨(dú)做為具有特征明確的疾病始于 20 世紀(jì)中葉，并且在隨后的約 60 年里，對(duì)該表型的了解穩(wěn)步擴(kuò)展。

在對(duì)采用貝倫綜合征基因檢測(cè)并進(jìn)行確診的串者，大多數(shù)受檢者具有心血管疾病，賊常見(jiàn)的心血管異常是中型和大型動(dòng)脈的血管狹窄（稱(chēng)為彈性蛋白動(dòng)脈?。?根據(jù)發(fā)病的位置、嚴(yán)重程度和時(shí)間，血管病變的診斷和治療包括非侵入性或手術(shù)干預(yù)，輔之以終身監(jiān)測(cè)。 其他心血管特征包括高血壓。心血管猝死的風(fēng)險(xiǎn)雖小但是在貝倫綜合征患者明顯增加。 神經(jīng)發(fā)育表型是獨(dú)特且多方面的。 輕度至中度智力障礙很常見(jiàn)，但并不普遍，并且與相對(duì)優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)的獨(dú)特認(rèn)知特征相結(jié)合。 此外，貝倫綜合征還有一種典型的人格特征，包括過(guò)度友好、注意力持續(xù)時(shí)間縮短和/或注意力分散、非社交特定恐懼癥和焦慮。

貝倫綜合征的基因原因于 1993 年新穎確定，當(dāng)時(shí)采用熒光原位雜交 (FISH) 基因檢測(cè)顯示染色體 7q17 上的彈性蛋白等位基因 (ELN) 缺失。 貝倫綜合征的基因解碼知道貝倫綜合征是由染色體 7q11.23 上 < 200 萬(wàn)個(gè)堿基對(duì) (Mb) 微缺失引起的，并且局部基因組結(jié)構(gòu)傾向于這種缺失的反反復(fù)生。 因此，患有貝倫綜合征的個(gè)體通過(guò)基因檢測(cè)會(huì)發(fā)現(xiàn)區(qū)間的 25-27 個(gè)基因是半合子的，并且?guī)讉€(gè)關(guān)鍵基因的基因產(chǎn)物的減少是貝倫綜合征特定臨床表征發(fā)生的基因原因。

自從賊初記錄貝倫綜合征以來(lái)，貝倫綜合征的基因解碼開(kāi)始理解貝倫綜合征表型的復(fù)雜性和不斷變化的性質(zhì)、貝倫綜合征的遺傳基礎(chǔ)、導(dǎo)致特定表型的機(jī)制和某些干預(yù)措施的好處方面取得了進(jìn)展。
 

貝倫綜合征基因檢測(cè)和科學(xué)依據(jù)——基因解碼

在 1990 年代，出現(xiàn)了令人信服的證據(jù)，表明貝倫綜合征是一種具有常染色體顯性遺傳模式的遺傳性疾病。 不知道非遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素會(huì)導(dǎo)致貝倫綜合征的發(fā)生。

基因組結(jié)構(gòu)和重排

貝倫綜合征是由威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR) 的病理性缺失引起的，威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)是一個(gè) 1.55-1.83Mb 的區(qū)域，包含染色體 7q11.23 上的 25-27 個(gè)獨(dú)特的蛋白質(zhì)編碼基因。 由于存在稱(chēng)為低拷貝重復(fù) (LCR) 的大型復(fù)雜片段重復(fù)，威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)經(jīng)常進(jìn)行重排，它們彼此高度相似并位于威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)的側(cè)翼。 LCR 延伸數(shù)百個(gè)堿基，由組織成不同塊（指定為 A、B 和 C）的基因和假基因組成，并包含大于 99% 的核苷酸同一性的廣泛延伸。 它們被認(rèn)為是在靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)的——首先是通過(guò)復(fù)制較小的片段，然后是通過(guò)轉(zhuǎn)座因子（例如，Alu 介導(dǎo)的）改組，以產(chǎn)生當(dāng)今人類(lèi)存在的復(fù)雜排列。

LCR 介導(dǎo)減數(shù)分裂過(guò)程中高度相似的 DNA 序列之間的非等位基因同源重組 (NAHR) 事件，導(dǎo)致該區(qū)域內(nèi)從頭拷貝數(shù)變異 (CNV) 事件的發(fā)生率增加。 貝倫綜合征缺失通常通過(guò) NAHR 發(fā)生在 B 塊序列之間，彼此直接定向，具體的斷點(diǎn)取決于 NAHR 的正確位點(diǎn)。 相互事件（即相同基因組區(qū)域的重復(fù)）產(chǎn)生稱(chēng)為 7q11.23 重復(fù)綜合征的情況，導(dǎo)致每個(gè)威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)基因有 3 個(gè)拷貝。 B 區(qū)段（具有賊高核苷酸同一性的 LCR）之間的重組不是直接的，而是反向的，導(dǎo)致中間染色體片段的倒置。 這種反轉(zhuǎn)存在于 6-7% 的普通人群中，不會(huì)引起癥狀，但似乎會(huì)增加隨后減數(shù)分裂重排的發(fā)生率。 在貝倫綜合征患兒的傳播父母中也觀察到其他 LCR 特異性重排頻率更高。
 

非典型缺失

雖然大多數(shù)缺失跨越 7q11.23 處典型的 1.55–1.83 Mb 間隔，但也有罕見(jiàn)缺失的個(gè)體包含 WSCR 的較小或較大片段，通常具有一個(gè)常見(jiàn)斷點(diǎn)和一個(gè)獨(dú)特?cái)帱c(diǎn)。 超出威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)的較大刪除通常會(huì)導(dǎo)致附加功能。 當(dāng)這些缺失延伸至端粒并跨越 YWHAG 和/或 MAGI2 基因時(shí)，癲癇發(fā)作很常見(jiàn)，盡管有報(bào)道稱(chēng)具有典型缺失的個(gè)體會(huì)出現(xiàn)癲癇。 在著絲粒側(cè)包含 AUTS2 基因可能導(dǎo)致頭部尺寸小于通常在貝倫綜合征中看到的尺寸，并且較大的缺失也可以改變特征性貝倫綜合征行為特征。 特別是 HIP1（以前稱(chēng)為 HSP27）的缺失與更嚴(yán)重的智力障礙有關(guān)。

較小的刪除會(huì)導(dǎo)致經(jīng)典 WS 中出現(xiàn)的表型特征的子集，但刪除大小與特定表型特征之間的明確相關(guān)性具有挑戰(zhàn)性，ELN 除外。 這可能是由于小缺失的缺乏和多樣性、表型評(píng)估的不同方法以及基因缺失組合效應(yīng)的高可能性。 下一節(jié)將討論幾種特定的基因型-表型關(guān)系。
 

基因組分析

 7q11.23 區(qū)域的 CNV 事件已顯示影響整個(gè)基因組的基因轉(zhuǎn)錄和 DNA 甲基化。 對(duì) WS 淋巴母細(xì)胞系的初步研究發(fā)現(xiàn)了參與糖酵解和神經(jīng)元遷移的基因失調(diào)，而隨后對(duì)血液 RNA 的研究強(qiáng)調(diào)了與 B 細(xì)胞活化、RNA 加工和 RNA 轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)的三個(gè)基因表達(dá)模塊的上調(diào)。

通過(guò)將體細(xì)胞重新編程為誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞 (iPSC) 并將它們引導(dǎo)至特定細(xì)胞譜系，使得對(duì)更多相關(guān)細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄組分析成為可能。 例如，來(lái)自患有貝倫綜合征的個(gè)體的 iPSC 衍生皮質(zhì)神經(jīng)元顯示參與神經(jīng)遞質(zhì)受體活性、突觸組裝和鉀通道復(fù)合物的基因表達(dá)減少。 將貝倫綜合征iPSC 中的基因表達(dá)與來(lái)自 7q11.23 重復(fù)綜合征個(gè)體的基因表達(dá)進(jìn)行比較表明，許多差異表達(dá)的基因具有對(duì)稱(chēng)相反的表達(dá)模式。 在 WS 患者（7q11.23 缺失）和 7q11.23 重復(fù)綜合征患者的血液 DNA 的 DNA 甲基化分析中發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的對(duì)稱(chēng)基因劑量依賴(lài)性模式，表明該區(qū)域的 CNV 影響基因組的表觀遺傳調(diào)控 .
 

分子機(jī)制

威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)包含 25-27 個(gè)基因和幾個(gè)非編碼 RNA。 關(guān)于這些基因中的每一個(gè)如何促成貝倫綜合征表型的知識(shí)仍在增長(zhǎng)。 幾種小鼠模型為這些努力提供了信息，包括單基因敲除，以及整個(gè)威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR) (CD) 的刪除和兩個(gè)半刪除（PD 和 DD）。 為了完善基因型-表型相關(guān)性，佳學(xué)基因檢測(cè)在這次研究中只關(guān)注選定的單基因敲除模型。

七個(gè)基因（BAZ1B、VPS37D、STX1A、LIMK1、CLIP2、GTF2IRD1 和 GTF2I）的功能喪失耐受性 (pLI) 得分概率為 0.9 或更高，這表明威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)中只有一部分基因直接有助于 表型。 pLI 分?jǐn)?shù)是通過(guò)檢查人群中功能變異丟失的頻率來(lái)計(jì)算的； 比預(yù)期更少的變異與更高的分?jǐn)?shù)相關(guān)，并意味著致病性的可能性更大。 重要的是要指出，賊支持在貝倫綜合征的表型后果中發(fā)揮作用的基因是 ELN，其 pLI 為 0。同樣，大量證據(jù)表明 MLXIPL (pLI = 0.05) 在貝倫綜合征的代謝方面的缺失 . 這兩個(gè)例子突出了 pLI 等預(yù)測(cè)因子在識(shí)別所有致病基因方面的不足。 下面提供了威廉姆斯綜合征關(guān)鍵區(qū) (WSCR)基因的賊佳特征基因型 - 表型相關(guān)性的概述。 

彈性蛋白。 ELN 基因在可伸展和回縮的組織中轉(zhuǎn)錄，例如肺、皮膚和彈性動(dòng)脈（包括主動(dòng)脈，其中彈性蛋白占血管干重的 50%）。 該蛋白質(zhì)由重復(fù)的疏水和交聯(lián)結(jié)構(gòu)域組成。 交聯(lián)允許單體在高度交織的聚合物中相互結(jié)合，從而允許力的分布，而疏水域在暴露于具有組織膨脹（拉伸）的水性環(huán)境時(shí)通過(guò)熵驅(qū)動(dòng)反沖過(guò)程。 該聚合物壽命長(zhǎng)，沉積窗口短，計(jì)算半衰期為 74 年。 有趣的是，盡管強(qiáng)大的彈性生成僅發(fā)生在早期生長(zhǎng)和發(fā)育期間，但 ELN 被認(rèn)為在整個(gè)生命周期中不斷轉(zhuǎn)錄。 在這個(gè)緊迫的發(fā)育窗口之外，ELN 的成績(jī)單很快就會(huì)被翻過(guò)來(lái)。 因此，轉(zhuǎn)錄、翻譯和組裝之間的這種聯(lián)系已經(jīng)成熟，可以進(jìn)行研究了。

在 ELN 中具有功能喪失點(diǎn)突變或基因內(nèi)缺失的個(gè)體具有 ELN 相關(guān)的家族性 SVAS，并發(fā)展出與 WS 中發(fā)現(xiàn)的心血管表現(xiàn)無(wú)法區(qū)分的表現(xiàn)。 常見(jiàn)特征包括在整體狹窄和厚壁脈管系統(tǒng)的情況下大彈性動(dòng)脈的局灶性或長(zhǎng)段狹窄（變窄）。 主動(dòng)脈瓣上動(dòng)脈和肺動(dòng)脈瓣上動(dòng)脈狹窄賊常見(jiàn)，嚴(yán)重程度差異很大。 雖然肺動(dòng)脈狹窄通常會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而改善，但主動(dòng)脈側(cè)的狹窄可能會(huì)隨著時(shí)間的推移保持不變、改善或惡化。 其他血管，如降主動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、腸系膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈也可能表現(xiàn)出狹窄，癥狀表明相關(guān)終末器官灌注不足（高血壓、腹痛和心臟灌注不足伴 ST 段抬高或猝死）。 即使在沒(méi)有狹窄的情況下，患有 WS 或家族性 SVAS 的個(gè)體也有很高的高血壓和血管僵硬率，這些在嬰兒期和兒童期就可以檢測(cè)到。 據(jù)報(bào)道，有和沒(méi)有麻醉的猝死相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加； 發(fā)生這種情況的確切機(jī)制目前尚不清楚，但預(yù)計(jì)它是多因素的，反映了復(fù)雜的血管病理生理學(xué)。 

雜合 Eln 敲除 (Eln+/-) 小鼠概括了 WS 的相關(guān)心血管特征，包括主動(dòng)脈壁增厚、高血壓和心臟肥大 7，但是，很難復(fù)制 WS 或家族性 SVAS 患者常見(jiàn)的沙漏型瓣上狹窄。 表達(dá)人類(lèi) ELN 基因的 Eln+/- 和轉(zhuǎn)基因 Eln-/- 小鼠（Eln-/-；ELN+ 小鼠，具有正常彈性蛋白水平的 30%）都不會(huì)出現(xiàn)明顯的狹窄，盡管 Eln-/-； 與 ELN+/- 小鼠相比，ELN+ 小鼠表現(xiàn)出更嚴(yán)重的動(dòng)脈壁增厚、管腔狹窄、高血壓和心臟肥大。 主動(dòng)脈弓的離散狹窄或縮窄（先天性狹窄）以及新內(nèi)膜的發(fā)展（WS 中節(jié)段性主動(dòng)脈狹窄的內(nèi)膜增厚特征）已經(jīng)在具有僅限于血管平滑肌細(xì)胞的純合 Eln 缺失的小鼠中被描述。 不幸的是，這些小鼠中的大多數(shù)都活不過(guò)產(chǎn)后第 18 天。 

對(duì)于彈性蛋白不足引起大血管動(dòng)脈病的機(jī)制，已經(jīng)提出了幾種假設(shè)。 節(jié)段性狹窄被認(rèn)為是由于彈性蛋白減少或缺乏導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移增加而形成的。 譜系追蹤表明，負(fù)責(zé)動(dòng)脈壁向內(nèi)重塑的多余平滑肌細(xì)胞不是克隆性的，而是來(lái)自中層中多個(gè)現(xiàn)有的平滑肌細(xì)胞。 內(nèi)向重塑部分是由過(guò)量的整合素 β3 信號(hào)傳導(dǎo)引起的，因?yàn)樵撏返倪z傳或藥理學(xué)抑制可減少血管病變并延長(zhǎng) Eln–/– 小鼠的壽命。 其他研究表明，彈性蛋白不足不會(huì)增加增殖，而是會(huì)導(dǎo)致內(nèi)側(cè)纖維化、平滑肌細(xì)胞活動(dòng)性改變和異常的環(huán)周生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致管腔變小和動(dòng)脈壁變厚。 其他研究表明，高血壓在 Eln+/- 小鼠中出現(xiàn)，作為使血管壁壓力正?；陌l(fā)育適應(yīng)的一部分，利用增加的壓力來(lái)支撐打開(kāi)狹窄、僵硬的彈性蛋白不足的血管，盡管賊近的研究表明活性氧（ ROS) 的產(chǎn)生也可能起作用。 一些額外的分子和細(xì)胞機(jī)制影響彈性蛋白動(dòng)脈病的發(fā)病機(jī)制，包括平滑肌機(jī)械傳感的雷帕霉素 (mTOR) 擾動(dòng)的機(jī)械靶點(diǎn)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。 

除了血管疾病，彈性蛋白不足的患者（和小鼠）肺部和皮膚彈性纖維受損，導(dǎo)致組織力學(xué)受損。 WS 的其他常見(jiàn)結(jié)締組織特征也可能與彈性蛋白不足有關(guān)，例如臍周或腹股溝疝、聲音嘶啞、早發(fā)皮膚皺紋、非典型疤痕形成和泌尿生殖表型。 

NCF1 修飾彈性蛋白介導(dǎo)的高血壓。 中性粒細(xì)胞胞質(zhì)因子 1 (NCF1) 位于 WSCR 的端粒末端。 兩個(gè) NCF1 假基因 NCF1B 和 NCF1C 存在于典型缺失側(cè)翼的 LCR 區(qū)域。 NCF1 是幾種 NADPH 氧化酶 (NOX) 復(fù)合物的調(diào)節(jié)亞基，并在多種細(xì)胞類(lèi)型中產(chǎn)生 ROS，包括內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和白細(xì)胞，承受各種壓力。 在約 50% 的 WS 患者中發(fā)現(xiàn)了去除 NCF1 的缺失。 在 WS 患者和動(dòng)物模型中，NCF1 的缺失與高血壓和血管僵硬的相對(duì)保護(hù)有關(guān)。

GTF2I 和 GTF2IRD1。 一般轉(zhuǎn)錄因子 2-I (GTF2I) 和 GTF2I 重復(fù)結(jié)構(gòu)域包含 1 (GTF2IRD1) 是位于 WSCR 端粒末端相鄰位點(diǎn)的旁系同源基因。 它們編碼轉(zhuǎn)錄因子并有助于典型的 WS 行為和發(fā)展。 在分子水平上，GTF2IRD1 和 GTF2I 分別編碼 BEN 和 GTFII-I，它們是具有廣泛功能活性的多功能蛋白質(zhì)家族的成員。

GTFII-I 是一種高度保守且廣泛表達(dá)的多功能轉(zhuǎn)錄因子，通過(guò)與組織特異性轉(zhuǎn)錄因子和與染色質(zhì)重塑相關(guān)的復(fù)合物相互作用來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。 GTFII-I 響應(yīng)各種細(xì)胞外信號(hào)而被激活，然后易位到細(xì)胞核。 GTFII-I 已被證明參與多個(gè)過(guò)程，包括調(diào)節(jié)胚胎發(fā)育、細(xì)胞周期、肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)、軸突導(dǎo)向和表觀遺傳調(diào)節(jié)。事實(shí)上，一項(xiàng)基于 iPSC 的研究表明，GTF2I 改變占 10-20% WS 和 7q11.23 重復(fù)綜合征中疾病相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄失調(diào)，從多能狀態(tài)開(kāi)始并在發(fā)育過(guò)程中進(jìn)一步放大。 

從表型的角度來(lái)看，具有 WSCR14 經(jīng)典缺失的個(gè)體和具有導(dǎo)致 GTF2IRD1 和 GTF2I62 丟失的較短缺失的個(gè)體（圖 3）通常表現(xiàn)出智力障礙、對(duì)熟悉的人的高度社交方式和對(duì)陌生人的不分青紅皂白的社交方式（也稱(chēng)為 如社交去抑制或過(guò)度社交），以及社交溝通困難（語(yǔ)用學(xué)）。 相比之下，缺失這兩個(gè)基因的個(gè)體通常既不表現(xiàn)出智力障礙，也不表現(xiàn)出這些社會(huì)特征。 有趣的是，具有較短 WS 缺失且保留 GTF2I 但移除 GTF2IRD1 的個(gè)體通常也不會(huì)表現(xiàn)出智力障礙或過(guò)度社交，但他們確實(shí)表現(xiàn)出對(duì)熟悉的人的社交方式增加以及社交語(yǔ)用學(xué)的困難。 GTF2I 基因劑量在智力中的作用的進(jìn)一步證據(jù)來(lái)自一個(gè)具有非常短的重復(fù)影響 GTF2I 但不影響 GTF2IRD1 的家族； 所有 GTF2I 重復(fù)的家庭成員都有智力障礙，而那些通常有兩個(gè) GTF2I 副本的人的智力水平一般。 

與人類(lèi)一樣，包括 Gtf2i 在內(nèi)的小鼠 WSCR 的部分半合子缺失會(huì)導(dǎo)致社交能力增加，但也會(huì)損害突變小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力 71。 由于嚴(yán)重的發(fā)育異常，例如露腦畸形和神經(jīng)管暴露，小鼠中 Gtf2i 的純合缺失導(dǎo)致胚胎致死，而雜合小鼠對(duì)不熟悉的小鼠表現(xiàn)出受損的社會(huì)習(xí)慣。 選擇性刪除興奮性神經(jīng)元中的 Gtf2i 會(huì)導(dǎo)致髓鞘形成改變、運(yùn)動(dòng)障礙和過(guò)度社交，這會(huì)隨著髓鞘形成的藥理學(xué)恢復(fù)而正?；?。 CD（全 WS 缺失）小鼠模型的腦池內(nèi) Gtf2i 基因治療對(duì)與運(yùn)動(dòng)、社交和焦慮樣行為相關(guān)的行為缺陷產(chǎn)生了有益影響。 

綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)表明 GTF2I 等位基因的缺失是導(dǎo)致 WS 患者智力障礙和社交去抑制的主要原因。 刪除 GTF2IRD1，即使不刪除 GTF2I，也可能導(dǎo)致社交溝通困難和社交方式普遍增加。 小鼠模型中劑量依賴(lài)性 Gtf2i 特異性社交和焦慮表型的發(fā)現(xiàn)與在人類(lèi)半缺失和重復(fù)綜合征中觀察到的結(jié)果一致。 在一項(xiàng)關(guān)于 Gtf2i 拷貝數(shù)對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元成熟和功能的影響的研究中，具有單個(gè) Gtf2i 拷貝的小鼠顯示軸突生長(zhǎng)增加，而具有三個(gè) Gtf2i 拷貝的小鼠的軸突生長(zhǎng)減少。 GTFII-I 的軸突生有效應(yīng)可能通過(guò)調(diào)節(jié)同源框蛋白 DLX5 和 DLX6 的表達(dá)而發(fā)生，從而影響大腦中的興奮/抑制平衡。 這種平衡被認(rèn)為是導(dǎo)致自閉癥譜系障礙 (ASD) 的可能機(jī)制。 在這方面，值得注意的是，WSCR 的刪除和重復(fù)都與 ASD 發(fā)生率升高有關(guān)。 

其他候選基因。 對(duì)于 WSCR 中的其他幾個(gè)基因，新出現(xiàn)的證據(jù)表明與 Williams 綜合征表型的組成部分有關(guān)。 與鋅指結(jié)構(gòu)域 1B (BAZ1B) 相鄰的 Bromodomain 是 B-WICH 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的成員，對(duì)于體外和體內(nèi)正確的神經(jīng)嵴細(xì)胞遷移至關(guān)重要，并且已被提議作為人類(lèi)顱面發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子。 由于腸神經(jīng)系統(tǒng)也源自神經(jīng)嵴，因此腸道的異常神經(jīng)支配可能導(dǎo)致 WS 胃腸道表型，例如運(yùn)動(dòng)障礙和慢性便秘。

LIM 結(jié)構(gòu)域激酶 1 (LIMK1) 調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的組裝和拆卸，并與 WS64 患者和一般人群的視覺(jué)空間認(rèn)知能力有關(guān)。 Limk1–/– 小鼠表現(xiàn)出視覺(jué)空間缺陷、樹(shù)突棘形態(tài)改變和突觸可塑性降低，從而導(dǎo)致長(zhǎng)期記憶力下降。 Limk1 表達(dá)可以被腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白上調(diào)，表明潛在的治療途徑。 

Syntaxin 1A (STX1A) 是介導(dǎo)胞吐囊泡融合的蛋白質(zhì)復(fù)合物的關(guān)鍵成員，從而允許神經(jīng)遞質(zhì)釋放到突觸中。 在患有 WS 的個(gè)體中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)精神疾病與 STX1A 變異有關(guān)。 胰腺的胰島素分泌也依賴(lài)于胞吐作用，STX1A 水平在患有 2 型糖尿病的普通人群中確實(shí)降低了。 糖尿病在患有 WS 的成年人中很常見(jiàn)，表明與 STX1A 半合子性可能存在生理聯(lián)系。 由于編碼調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)代謝的 ChREBP 轉(zhuǎn)錄因子的 MLXIPL 基因也位于 WSCR 內(nèi)，因此 ChREBP 和 STX1A 都可能有助于 WS 中的代謝表型。 

DNAJC30（DNAJ 熱休克蛋白 40 家族 (Hsp40)）成員 30 的雙等位基因錯(cuò)義變異賊近與人類(lèi) Leber 遺傳性視神經(jīng)病變（一種線粒體疾?。┯嘘P(guān)。 迄今為止，WS 中尚未報(bào)告類(lèi)似的功能。 小鼠中該基因的雙等位基因缺失也會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙和行為改變。 需要做更多的工作來(lái)研究孤立的半缺失對(duì)人類(lèi)的影響，但應(yīng)該考慮該基因?qū)ι窠?jīng)發(fā)育的潛在影響。

 

 

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)