【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因解碼基因檢測(cè)如何改變了高血壓的診斷與治療

為什么高血壓不是一個(gè)單一的疾病？

多年以來(lái),越來(lái)越多的知識(shí)表明,高血壓不是一種單一疾病,而是一種綜合征,不同疾病導(dǎo)致了血壓升高這一共同癥狀。到20世紀(jì)中期,人們認(rèn)識(shí)到高血壓可能有繼發(fā)原因。然而,將絕大多數(shù)"原發(fā)性"高血壓人群劃分為若干"亞群"的觀點(diǎn)直到基因解碼技術(shù)得到良好應(yīng)用以后才出現(xiàn)。因此,在解決高血壓治療難題時(shí),至少需要考慮以下六個(gè)因素:

• 85%到90%的高血壓患者沒(méi)有明確的病因,被歸為原發(fā)性高血壓。
• 幾乎所有繼發(fā)性高血壓都是由一種或多種內(nèi)分泌系統(tǒng)障礙引起。
• 高血壓有較強(qiáng)的遺傳傾向,一般人群遺傳率估計(jì)在25%到60%之間。
• 大量證據(jù)表明,血壓升高及其引發(fā)的心血管風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果。
• 近十幾年的全基因組關(guān)聯(lián)研究和全外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)了許多潛在的血壓相關(guān)通路,但與高血壓的一致性關(guān)聯(lián)較少。這一現(xiàn)象在其他復(fù)雜慢性病(如貧血和糖尿病)中也可見(jiàn)。

顯然,所謂"慢性復(fù)雜疾病"實(shí)際上并非單一疾病,而是綜合征,其中可能存在幾種潛在疾病或原因,每種具有自身的表型/基因型關(guān)聯(lián)。賊近,即使在"罕見(jiàn)病"中也發(fā)現(xiàn)了這種情況,一些新發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病可能是兩種或更多獨(dú)立遺傳疾病實(shí)體的復(fù)合體。

這些概念導(dǎo)致人們?nèi)找嬷匾暲斫馊祟惐硇徒M,并在過(guò)去十年中開(kāi)發(fā)了相關(guān)工具,如人類表型本體論、PhenoMiner和Phenolyzer。

基因檢測(cè)如何確立疾病的發(fā)生與個(gè)體基因之間的關(guān)系？

遺傳學(xué)研究的基礎(chǔ)是孟德?tīng)栐?9世紀(jì)下半葉新穎證明的前提:特定的遺傳位點(diǎn)(基因型)與性狀(表型)相關(guān),并是該性狀的原因。對(duì)于許多單基因疾病,人們使用了連鎖分析方法。這些分析的方法和結(jié)果的應(yīng)用是基因檢測(cè)的科學(xué)基礎(chǔ)。

連鎖分析通常需要多代家族數(shù)據(jù),有時(shí)也使用同胞對(duì)(如同為高血壓患者的兄弟姐妹)的數(shù)據(jù)。該方法基于孟德?tīng)栠z傳定律的獨(dú)立分離原理:不同個(gè)體的遺傳特征不應(yīng)相互關(guān)聯(lián),單個(gè)基因的變異不應(yīng)共分離。因此,當(dāng)基因變異與家族中的某個(gè)性狀共分離時(shí),就為該基因與該性狀之間的關(guān)聯(lián)以及可能的因果關(guān)系提供了有力證據(jù)。

更常見(jiàn)的是使用病例對(duì)照研究的關(guān)聯(lián)分析方法。這種方法不需要親緣關(guān)系,但需要"配對(duì)"的對(duì)照組。隨著大規(guī)模遺傳學(xué)研究(如全基因組關(guān)聯(lián)研究、全外顯子組或全基因組測(cè)序)的興起,該方法使用越來(lái)越多,并需要高度復(fù)雜的分析技術(shù),這就是所謂的"大數(shù)據(jù)"方法。這些新方法面臨的主要挑戰(zhàn)不是基因型/表型關(guān)聯(lián)的遺傳學(xué)質(zhì)量,而是表型數(shù)據(jù)的高效性。大數(shù)據(jù)分析中的主要障礙是所使用的臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量。對(duì)于像高血壓這樣的疾病來(lái)說(shuō),這一挑戰(zhàn)尤其突出,因?yàn)樗^的"疾病"實(shí)際上是一種綜合征,但在醫(yī)療記錄中被編碼為單一疾病。其他挑戰(zhàn)包括人群分層(將研究人群分成亞組)和確定適當(dāng)?shù)膶?duì)照組。后者一直是高血壓遺傳學(xué)研究的主要難題,因?yàn)閷?duì)照組需要由血壓持續(xù)正常的個(gè)體組成,這很難實(shí)現(xiàn)。基因多態(tài)性與表型之間存在關(guān)聯(lián)的統(tǒng)計(jì)證據(jù)可能是由于:變異本身具有功能性并直接影響表型表達(dá);或者它與致病等位基因相關(guān)或發(fā)生連鎖不平衡;或者是由于偶然、人為因素或選擇偏差造成的。確定每項(xiàng)研究中滿足哪些條件通常很困難。在《基因解碼基因檢測(cè)如何改變了高血壓的診斷與治療》中,佳學(xué)基因檢測(cè)試圖通過(guò)回顧選擇研究人群細(xì)節(jié)的方法來(lái)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。許多已發(fā)表的審查報(bào)告沒(méi)有符合適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)。那些做到的研究都對(duì)受試者的臨床狀態(tài)進(jìn)行了嚴(yán)格控制和/或評(píng)估,特別是與已知可能影響血壓的環(huán)境因素的關(guān)系。