【佳學(xué)基因檢測(cè)】唾液酸尿癥的發(fā)病原因、臨床表現(xiàn)及基因檢測(cè)分型結(jié)果

唾液酸糖綴合物的主要分解代謝途徑是溶酶體降解。在溶酶體中，唾液酸殘基依次被唾液酸酶（神經(jīng)氨酸酶）從糖鏈上去除，然后被轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白唾液酸蛋白運(yùn)出溶酶體。 Sialin 是 SLC17 溶質(zhì)載體家族的成員，SLC17 溶質(zhì)載體家族是一組結(jié)構(gòu)相關(guān)的膜蛋白，是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要促進(jìn)超家族的一部分。 SLC17 家族蛋白具有多種重要的生物學(xué)功能，一些成員與遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)或代謝疾病有關(guān)。
 
唾液酸貯積病 (SASD) 是常染色體隱性遺傳性神經(jīng)退行性疾病，其特征是唾液酸在溶酶體中的過(guò)度儲(chǔ)存是由唾液酸蛋白的運(yùn)輸缺陷引起的。兩種主要疾病代表這一組，即嬰兒唾液酸貯積?。↖SSD，OMIM #269920）和在芬蘭流行的緩慢進(jìn)展的成人形式，稱(chēng)為 Salla ?。∣MIM #604369）。嬰兒唾液酸貯積病（ ISSD） 是一種更嚴(yán)重的形式，會(huì)導(dǎo)致早期致命的多系統(tǒng)疾病。常見(jiàn)癥狀是智力發(fā)育障礙、肌張力減退、發(fā)育遲緩以及部分患者的粗糙特征、癲癇發(fā)作、骨骼畸形、肝脾腫大和心臟肥大。此外，這種情況與非免疫性胎兒水腫有關(guān)。 Salla病的臨床癥狀包括眼球震顫、肌張力減退、共濟(jì)失調(diào)、早期精神運(yùn)動(dòng)遲滯和言語(yǔ)障礙。癲癇是一種常見(jiàn)特征，大腦和小腦萎縮、髓鞘形成不足和胼胝體發(fā)育不全是這些患者的典型表現(xiàn)。臨床進(jìn)展緩慢，患者可終生存活。
 
1999 年，基因解碼基因檢測(cè) SCL17A5 鑒定為編碼唾液酸蛋白的基因，并在唾液酸貯積病 (SASD)患者中發(fā)現(xiàn)了該基因的突變，從而確立了唾液酸尿癥基因檢測(cè)的科學(xué)依據(jù)。從那時(shí)起，基因檢測(cè)在更多的患者中發(fā)現(xiàn)了 SLC17A5 存豐更為廣泛的致病性變異，包括錯(cuò)義和無(wú)義突變、剪接位點(diǎn)突變和缺失，為基因檢測(cè)和數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)提供了基礎(chǔ)。與來(lái)自芬蘭和瑞典的個(gè)體特別相關(guān)的是 c.115C > T 轉(zhuǎn)換的頻率相對(duì)較高 (NM_012434.4; rs80338794)。這種錯(cuò)義突變將高度保守的精氨酸變?yōu)榘腚装彼?(p.Arg39Cys)，并以純合形式導(dǎo)致經(jīng)典的緩慢進(jìn)展的 Salla 表型。據(jù)報(bào)道，芬蘭此變體的估計(jì)載波頻率高達(dá) 1/200。其他對(duì)唾液酸蛋白功能具有更大破壞性影響的 SLC17A5 突變會(huì)導(dǎo)致 ISSD。被診斷患有中間性 Salla 病的個(gè)體通常具有復(fù)合雜合性 p.Arg39Cys 的一個(gè)等位基因和更嚴(yán)重的突變。
 
由于唾液酸儲(chǔ)存過(guò)多，唾液酸貯積病 (SASD)患者會(huì)在尿液中排出大量游離唾液酸，因此這一遺傳病和罕見(jiàn)病又被稱(chēng)為唾液酸尿癥。與在芬蘭發(fā)現(xiàn)的高發(fā)病率相對(duì)應(yīng)，該病也被稱(chēng)為唾液酸尿癥芬蘭型。這些同一疾病的基因檢測(cè)名稱(chēng)在《人的基因序列變化與人體疾病表征》中得到了很好的區(qū)分。因此，尿液中的唾液酸成為一種高效的標(biāo)志物用于這些患者的生化診斷。與健康對(duì)照相比，經(jīng)典 Salla 患者在尿液中排出的游離唾液酸大約多 10 倍，而在 ISSD 患者中，這種升高甚至更高（大約是正常水平的 100 倍）。此外，還可以在組織樣本和培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞中檢測(cè)到唾液酸的儲(chǔ)存。
 
佳學(xué)基因檢測(cè)案例集錦中記錄老一個(gè)患者，該患者在 SLC17A5 中存在新的內(nèi)含子轉(zhuǎn)座插入。該患者體液生化分析顯示尿液中游離唾液酸升高。身體細(xì)胞培養(yǎng)物所做的生化、生理功能分析揭示纖維細(xì)胞中的游離唾液酸升高，導(dǎo)致唾液酸貯積病 (SASD)的表型比 ISSD 和 Salla 病更溫和。結(jié)果進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了當(dāng)生化跡象指向某種診斷時(shí)將基因檢測(cè)分析擴(kuò)展到非編碼區(qū)域的重要性。

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