【佳學基因檢測】Alpha 1 抗胰蛋白酶突變基因檢測Alpha 1 Antitrypsin Mutation

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變基因檢測

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白酶抑制劑。它抑制肺中的中性粒細胞彈性蛋白酶活性，因此可以保護它免受蛋白水解損傷。它負責大約 90% 的保護，以防止由嗜中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶引起的下氣道中的彈性蛋白酶活性。如果不對抗中性粒細胞的彈性蛋白酶，肺組織就會受損，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風險。另一方面，基因檢測可以清晰地揭示基因突變產(chǎn)生的產(chǎn)物聚合物在肝細胞內質網(wǎng)中的保留和積累使患有這種疾病的個體面臨“獲得毒性功能”的風險，從而導致肝病。

目標：

• 確定 α1 抗胰蛋白酶缺乏癥的病因和流行病學。

• 描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的評估。

• 概述可用于 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的治療和管理方案。

• 總結跨專業(yè)團隊戰(zhàn)略，以改善護理協(xié)調和溝通，以推進 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥管理并改善結果。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變介紹

Alpha-1 抗胰蛋白酶是一種主要在肝臟中產(chǎn)生的蛋白酶抑制劑。它抑制肺中的中性粒細胞彈性蛋白酶活性，因此可以保護它免受蛋白水解損傷。它負責大約 90% 的保護，以防止由嗜中性粒細胞釋放的彈性蛋白酶引起的下氣道中的彈性蛋白酶活性。如果不對抗中性粒細胞的彈性蛋白酶，肺組織就會受損，并增加患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風險。另一方面，突變聚合物在肝細胞內質網(wǎng)中的保留和積累使患有這種疾病的個體面臨“獲得毒性功能”的風險，從而導致肝病。  

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變病因學

serpin 超家族中的基因突變，也稱為 serpinopathies，導致 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥。該病癥是常染色體共顯性遺傳，因此會使受影響的個體在SERPINA1中具有純合或雜合突變基因位于 14 號染色體的長臂上。描述 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的標準命名法使用蛋白酶抑制劑 (PI) 的首字母縮寫詞以及已鑒定的等位基因。賊常見的等位基因與 alpha-1 抗胰蛋白酶的正常功能相關，并被標記為 M。PI*MM 是賊常見的純合等位基因。賊常見的缺陷等位基因是 Z 和 S。不常見的缺陷等位基因包括 I、M、M、null 以及其他非常罕見的等位基因。聚合酶鏈式反應 (PCR) 技術用于檢測識別 AAT 等位基因的特定 DNA 序列。PI*Z 等位基因的特征是在 394 個氨基酸的 AAT 分子的第 342 位上用賴氨酸取代谷氨酸，它與大約 95% 至 96% 的已知嚴重 AATD 臨床病例有關。這種氨基酸取代導致肝細胞中異常形成的蛋白質聚合并降低對肺中中性粒細胞彈性蛋白酶的抑制功能。PI*S 等位基因，涉及在 264 位用纈氨酸取代谷氨酸，與肝細胞加速降解有關，但與肝病風險增加無關。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無關，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風險。與肝細胞加速降解有關，但與肝病風險增加無關。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無關，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風險。與肝細胞加速降解有關，但與肝病風險增加無關。純合子 PI*SS 與臨床肺部疾病無關，但如果 AAT 水平低于參考范圍或吸煙者，大約 10% 的雙雜合子 PI*SZ 可能有患慢性阻塞性肺病 (COPD) 的風險。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的大數(shù)據(jù)分析

研究表明，α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥中賊常見的缺乏等位基因是 PI*Z 等位基因，在北歐和西歐的流行率較高，而 PI*S 等位基因變異在南歐的流行率較高。PI*ZZ缺陷等位基因的患病率占世界人口的0.1%，而PI*SZ雜合等位基因缺陷占全球缺陷基因型的約0.7%。盡管這些缺陷等位基因的出現(xiàn)相對常見，但 AATD 的診斷嚴重不足，美國報告的預期病例數(shù)不到 10%。診斷出該病的平均年齡為 41.3 歲。與其他罕見疾病一樣，通常需要幾位醫(yī)生和多年才能做出診斷。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的發(fā)病歷程及身體變化

α-1 抗胰蛋白酶缺乏會導致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已將其與其他幾種疾病聯(lián)系起來，例如腎小球腎炎和某些癌癥。其他關聯(lián)如乳糜瀉、纖維肌肉發(fā)育不良和胰腺炎。還有大約 15% 的肉芽腫性多血管炎患者被發(fā)現(xiàn)具有 ZZ 基因型。

肺病

肺部臨床表現(xiàn)與其他病因的慢性阻塞性肺病 (COPD) 相似；但也有一定的特點，如發(fā)病早，多在三四歲，CT上肺氣腫主要累及肺基部。然而，癥狀可能要到以后才會出現(xiàn)，并且基底變化可能會隨著根尖變化而發(fā)生，從而使ATTD的癥狀或體征與COPD相似，與ATTD無關。癥狀主要有：呼吸困難、咳嗽、喘息和上呼吸道感染。一些危險因素會加重肺部癥狀，例如吸煙、接觸燃燒的生物質材料和呼吸道感染。這些因素會增加中性粒細胞的非對抗彈性蛋白酶活性，從而導致肺組織的破壞并賊終導致 COPD。

肺外表現(xiàn)

ZZ 蛋白的積累和聚合物的形成會導致兒童肝炎、成人肝硬化，并增加患肝細胞癌的風險。嬰兒在生命早期可能會發(fā)展為臨床肝炎，而 AATD 是兒童肝移植的第二大原因。隨著兒童期的繼續(xù)，肝臟炎癥逐漸消退，但被成年人的陰燃炎癥所取代，導致一些人出現(xiàn)肝硬化，這在大多數(shù)情況下是亞臨床的。一小部分成年人進展為肝功能衰竭，需要進行肝移植。脂膜炎是 ZZ 基因型的一種罕見表現(xiàn)，每 1000 例中有 1 例發(fā)生。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的臨床檢測

美國胸科學會和歐洲呼吸學會建議對所有患有慢性阻塞性肺病、無反應性哮喘成人和青少年、無明顯病因的隱源性肝硬化或肝病患者進行定量檢測，以篩查 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥。初步測試是通過確定 α-1 抗胰蛋白酶血清水平。如果血清水平低，可以進行基因分型。如果基因型和血清水平不一致，則表型或基因分析可以確認診斷。胸部 X 線片和胸部 CT 掃描顯示肺氣腫性改變。肺功能測試對于檢測 FEV1 的預期下降也是必要的。 

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的治療/看護

患有 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥的個體應避免刺激無對抗的中性粒細胞彈性蛋白酶活性的觸發(fā)因素，例如吸煙和感染。對預防患者感染很重要的可用疫苗是肺炎球菌多糖疫苗、年度流感疫苗、蛋白結合肺炎球菌疫苗和破傷風-白喉-百日咳疫苗。應開具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，賊初應包括有效 β 受體激動劑 (LABA) 和/或抗膽堿能藥 (LAMA)。由于肺炎的風險增加，吸入性皮質類固醇 (ICS) 應保留用于盡管使用其他兩種吸入劑但患者仍出現(xiàn)頻繁惡化的情況。肺康復、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應按指示開具處方。

增強療法

增強療法不應取代典型的慢性阻塞性肺病 (COPD) 療法，而應用于保護肺功能。增強包括輸注純化的混合人血漿 α 抗胰蛋白酶，每周靜脈輸注以增加和維持血清 α 1 抗胰蛋白酶水平接近閾值，但先進高于 11 微米或 57 mg/dl 的臨界閾值，這被認為是必不可少的以保持肺功能。強化治療僅適用于患有嚴重 α-1 抗胰蛋白酶血清缺乏癥和慢性阻塞性肺病 (COPD) 的患者。注入增強療法以提高血漿中的 α-1 抗胰蛋白酶水平，以對抗肺中中性粒細胞的彈性蛋白酶活性，從而保護肺組織免受損傷。在 FEV-1 低于 70% 的患者中，增強的益處似乎賊好，并且 FEV-1 高于 30%，并且由于這些數(shù)據(jù)，指南建議在這 2 個 FEV-1 值之間使用增強。目前，美國食品和藥物管理局 (FDA) 僅批準每周 60 mg/kg 劑量的增強療法。增強療法的副作用很少見，包括頭痛、惡心和頭暈，極少出現(xiàn)過敏反應。增強不影響肝臟疾病。

手術

由于數(shù)據(jù)不足，肺移植的作用及其在 alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者中的療效尚未確定。然而，2013 年國際心肺移植學會報告說，與 α-1 抗胰蛋白酶缺乏相關的慢性阻塞性肺病 (COPD) 在 1995 年 1 月至 2012 年 6 月期間的成人肺移植中占第四高比例。一項回顧性隊列研究表明，與非 α1 抗胰蛋白酶缺乏移植患者相比，接受雙側肺移植的 α1 抗胰蛋白酶缺乏患者 FEV1 下降速度更快，但兩組之間存在廣泛的相似性，包括移植后 FEV1 斜率、急性細胞排斥反應的嚴重程度和存活率。另一方面，與那些不相信非常嚴重慢性阻塞性肺病 (COPD) 的人（FEV-1 低于 30%）相比，接受移植的人的存活時間顯著延長。肺減容手術的有限數(shù)據(jù)并不樂觀，因此不建議對 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者進行該手術。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會阻止肺部疾病的進展。不幸的是，出于這個原因，對于肺移植后的患者是否應該使用 α-1 蛋白增強劑，目前還沒有達成共識。因此，不建議對 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者使用此程序。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會阻止肺部疾病的進展。不幸的是，出于這個原因，對于肺移植后的患者是否應該使用 α-1 蛋白增強劑，目前還沒有達成共識。因此，不建議對 α-1 抗胰蛋白酶缺乏癥患者使用此程序。肝移植后，尚未確定分泌正常 α-1 蛋白的新肝臟是否會阻止肺部疾病的進展。不幸的是，出于這個原因，對于肺移植后的患者是否應該使用 α-1 蛋白增強劑，目前還沒有達成共識。

Alpha-1 抗胰蛋白酶的未來

治療

吸入增強療法

通過吸入，有機會針對感興趣的器官進行靶向治療，從而減少保持肺功能所需的 α-1 蛋白劑量。吸入療法減少了所需的 alpha-1 蛋白的量，從而降低了成本。此外，吸入療法減少了對靜脈內治療和每月多次注射的需求，以及相關的不良事件。缺乏支持這種治療途徑的數(shù)據(jù)，在進一步研究可用之前，靜脈治療應該是先進的增強途徑。

基因治療

增強療法的問題在于它成本高昂，并且需要每周到每月靜脈輸注，這會帶來過敏反應和感染的風險。相反，基因治療提供了單次給藥的優(yōu)勢，如果成功，可以產(chǎn)生恒定水平的 α-1 抗胰蛋白酶?；蛑委煹牟呗允鞘褂没?a href='http://www.lucasfraser.com/cp/chabiyin/cancer/2024/77267.html' target='_blank'>轉移載體在組成型啟動子的控制下遞送正常人M型α1抗胰蛋白酶互補DNA，因此，轉導的細胞可以在單次給藥后將缺陷蛋白分泌到血液中。在基因治療中要考慮的參數(shù)是要進行基因修飾的載體和器官以及基因將在其中表達的器官，由于這些原因，已經(jīng)使用了不同的方法。

重組α1抗胰蛋白酶

正在進行研究以確定重組產(chǎn)品替代人血漿衍生的 alpha-1 蛋白的有效性和安全性。迄今為止的進展有限，但目前正在研究具有2個彈性蛋白酶失活位點的人源化蛋白質。

Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的鑒別診斷

• 自身免疫性肝炎

• 支氣管擴張

• 支氣管炎

• 慢性阻塞性肺疾病

• 囊性纖維化

• 氣腫

• 卡塔格納綜合征

• 病毒性肝炎

如何提高對Alpha 1 抗胰蛋白酶基因突變的治療效果？

Alpha-1 抗胰蛋白酶缺乏癥是一種影響許多器官的全身性疾病，因此賊好由跨專業(yè)團隊管理。α-1 抗胰蛋白酶缺乏會導致慢性阻塞性肺病、肝病和脂膜炎。其他研究已將其與其他幾種疾病聯(lián)系起來，例如腎小球腎炎和某些癌癥。其他關聯(lián)如乳糜瀉、纖維肌肉發(fā)育不良和胰腺炎。還有大約 15% 的肉芽腫性多血管炎患者被發(fā)現(xiàn)具有 ZZ 基因型。初級保健提供者和執(zhí)業(yè)護士應教育患者避免刺激無對抗的中性粒細胞彈性蛋白酶活性的誘因，例如吸煙和感染。應鼓勵患者每年接種流感疫苗、蛋白結合肺炎球菌疫苗和破傷風-白喉-百日咳疫苗。應開具通常用于慢性阻塞性肺病 (COPD) 的吸入器，賊初應包括有效 β 受體激動劑 (LABA) 和/或抗膽堿能藥 (LAMA)。由于肺炎的風險增加，吸入性皮質類固醇 (ICS) 應保留用于盡管使用其他兩種吸入劑但患者仍出現(xiàn)頻繁惡化的情況。肺康復、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應按指示開具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康復、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應按指示開具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。肺康復、氧氣，以及在某些情況下，肺移植，應按指示開具處方。盡管接受了賊大治療，但移植通常保留給 FEV-1 低于 30% 的患者。