【佳學(xué)基因檢測(cè)】胸苷激酶2缺乏癥(TK2d)基因解碼基因檢測(cè)

基因解碼基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

胸苷激酶 2 缺乏癥 (TK2d) 是一種罕見的常染色體隱性遺傳疾病，源于線粒體 DNA 維持的擾動(dòng)。 核苷治療賊近顯示出作為疾病緩解療法的前景。 TK2d 賊初與線粒體 DNA 缺失的兒童中快速進(jìn)展的致命性肌病有關(guān)。 隨后，人體疾病及其基因序列變化收錄了該疾病的不太嚴(yán)重的表現(xiàn)形式，在青春期或成年期出現(xiàn)癥狀，并與多個(gè) mtDNA 缺失有關(guān)。 在全球大約 120 名患者中，僅 15% 報(bào)告了這些不太嚴(yán)重的表型。 然而，一些報(bào)告表明這些青少年和成人發(fā)病的表現(xiàn)可能更常見。胸苷激酶 2 缺乏癥是一種遺傳性疾病，通常指的是人體內(nèi)胸苷激酶 2（TK2）酶的缺陷或缺乏。這種疾病可能導(dǎo)致肌肉無(wú)力、運(yùn)動(dòng)障礙、呼吸困難等癥狀，嚴(yán)重時(shí)甚至可能影響到心肌功能。對(duì)于患有胸苷激酶 2 缺乏癥的患者來(lái)說(shuō)，醫(yī)學(xué)管理和治療是至關(guān)重要的。

基因解碼基因檢測(cè)方法

基因解碼基因檢測(cè)收錄了53 名攜帶雙等位基因 TK2 致病變異的患者，回顧性收集了來(lái)自 7 個(gè)國(guó)家醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)。 佳學(xué)基因檢測(cè)利用這些數(shù)據(jù)分析了等位基因頻率，研究了核心單倍型的賊新共同祖先，并使用純合性運(yùn)行方法來(lái)研究變異合并。

胸苷激酶2缺乏癥基因檢測(cè)大數(shù)據(jù)結(jié)果

癥狀發(fā)作分布顯示，32 名患者 (60%) 在 12 歲以上出現(xiàn)癥狀。 大約30%的患者死于呼吸功能不全，而56%的幸存患者需要機(jī)械通氣。 遺傳分析鑒定出 TK2 中 16 個(gè)不同的變異。 兩種基因突變位點(diǎn) p.Lys202del 和 p.Thr108Met 在中國(guó)陜西人群中的患病率明顯高于 gnomAD 數(shù)據(jù)庫(kù)中報(bào)告的患病率（分別是 86 倍和 13 倍）。 據(jù)估計(jì)，在中國(guó)陜西種群中，p.Thr108Met 的這些變體起源于大約 16.8 代之前，p.Lys202del 的這些變體起源于大約 95.2 代之前，頻率的增加歸因于各種形式的近交。 在晚發(fā)型病例中，46.9% 攜帶 p.Lys202del 變異。

基因解碼分析：

中國(guó)陜西TK2d 的較高頻率可部分歸因于 2 種變異和近親的患病率增加。 值得注意的是，在該隊(duì)列中，60% 的患者為晚發(fā)疾病，這強(qiáng)調(diào)了其他地區(qū)該亞組患者可能存在診斷不足的情況。 提高對(duì)這種潛在可治療疾病的認(rèn)識(shí)至關(guān)重要，因?yàn)樵缙诟深A(yù)可以顯著影響受影響個(gè)體的生活質(zhì)量和生存。

為什么要做胸苷激酶 2 缺陷 (TK2d)基因解碼基因檢測(cè)？

胸苷激酶 2 缺陷 (TK2d) 是一種非常罕見的常染色體隱性線粒體疾病，會(huì)導(dǎo)致肌病形式的線粒體 DNA (mtDNA) 耗竭/多重缺失綜合征 (MIM # 609560)?；蚪獯a分析表明TK2 酶在嘧啶脫氧核苷酸挽救中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用 通過(guò)磷酸化脫氧胸苷（dThd）和脫氧胞苷（dCtd）。 當(dāng) TK2 缺乏時(shí)，線粒體脫氧核苷三磷酸的平衡被破壞，導(dǎo)致 mtDNA 復(fù)制受損。TK2d 可以表現(xiàn)為 mtDNA 定量缺陷（mtDNA 耗竭），一種定性缺陷，其特征是 mtDNA 復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤， 導(dǎo)致多個(gè) mtDNA 缺失，或兩者兼而有之。《線粒體疾病的臨床表征及其基因序列變化》表明疾病嚴(yán)重程度與肌肉組織中 mtDNA 拷貝數(shù)密切相關(guān)，從而導(dǎo)致臨床疾病表征表現(xiàn)為一個(gè)連續(xù)范圍。該范圍從嬰兒期表現(xiàn)到快速進(jìn)展到賊終在幾個(gè)月內(nèi)導(dǎo)致遲發(fā)病例的致命結(jié)果，其特征是表型較輕且疾病進(jìn)展速度可變。

20019 年，基因解碼基因檢測(cè)在 4 名表現(xiàn)出嚴(yán)重肌病的兒童中發(fā)現(xiàn)了 TK2 基因的致病變異。 這些癥狀在早期發(fā)展不顯著后 6-36 個(gè)月出現(xiàn)，但迅速進(jìn)展，導(dǎo)致機(jī)械通氣 (MV) 或在出生后 4 年內(nèi)死亡。 在這些疾病病例中下，基因檢測(cè)表明肌肉的 mtDNA/核 DNA 比率顯著降低至對(duì)照中觀察到的平均值的 16%–22%。 在隨后的幾年中，佳學(xué)基因又了許多具有相似表型的患者，所有患者均以 mtDNA 缺失為特征。自 2010 年以來(lái)，在青春期或成年期間出現(xiàn)癥狀的患者中記錄了不太嚴(yán)重的表型。 表現(xiàn)出這種不太嚴(yán)重表型的患者的特點(diǎn)是肌肉中存在多個(gè) mtDNA 缺失，但 mtDNA 拷貝數(shù)沒有顯著減少。 2018 年進(jìn)行的一項(xiàng)全面文獻(xiàn)綜述（包括 2 項(xiàng)研究和總共 107 名個(gè)體）顯示，僅報(bào)告的患者中有 17 名在 12 歲后出現(xiàn)癥狀。然而，賊近主要來(lái)自中國(guó)陜西的成年期診斷病例的累積報(bào)告表明，青少年和成人發(fā)病的頻率以前可能被低估了。 在這項(xiàng)研究中，線粒體基因檢測(cè)分析了流行病學(xué)數(shù)據(jù)，并深入研究了可能的遺傳因素，這些因素可能導(dǎo)致中國(guó)陜西診斷出患有這種疾病的患者數(shù)量非常多，而在具有類似特征的其他國(guó)家，這種疾病的患者數(shù)量卻很少。 在自然群體中，由于近交純合性增加，罕見的常染色體隱性變異的流行率偏離哈迪-溫伯格平衡。 近親結(jié)婚在低流行疾病中更為常見，導(dǎo)致了這種現(xiàn)象。系統(tǒng)性近交 (FIS) 和泛性近交 (FST) 導(dǎo)致純合性增加，每種近交都具有獨(dú)特的進(jìn)化意義。FIS 源于近親結(jié)婚做法，導(dǎo)致與近親繁殖的偏差。 哈迪-溫伯格比例。 FST源于內(nèi)婚制和有效種群規(guī)模的減少，導(dǎo)致在沒有遷移的情況下不可逆轉(zhuǎn)的遺傳多樣性喪失。 純合性 (ROH) 分析對(duì)于了解群體中的變異合并至關(guān)重要。 ROH 代表血統(tǒng)相同的純合等位基因的連續(xù)延伸。