【佳學(xué)基因檢測】北京小細胞肺癌基因檢測狀況

根據(jù)《人的基因序列變化與疾病表征》，小細胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%，其特點是增殖速度極快、易于早期轉(zhuǎn)移，且預(yù)后較差。SCLC與煙草致癌物的接觸關(guān)系密切。大多數(shù)患者在診斷時已處于轉(zhuǎn)移性疾病階段，只有約三分之一的患者處于早期階段，能夠通過潛在的治愈性綜合治療得到治療。借助于基因解碼所進行的基因組分析表明，SCLC具有廣泛的染色體重排和高突變負荷，通常伴隨著腫瘤抑制基因TP53和RB1的功能失活。通過對人類SCLC和小鼠模型的研究，發(fā)現(xiàn)主要轉(zhuǎn)錄因子的表達水平可用來定義不同的疾病亞型，并揭示了腫瘤的顯著異質(zhì)性。這種異質(zhì)性與腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及治療耐藥性密切相關(guān)。盡管小細胞肺癌的臨床治療進展緩慢，但隨著對疾病生物學(xué)的深入理解，研究者發(fā)現(xiàn)了一些新的治療靶點，靶向治療可能為部分患者帶來新的希望。近年來，免疫檢查點抑制劑被引入小細胞肺癌的治療中，部分患者獲得了長期的治療益處。因此，亟需制定策略，將靶向治療應(yīng)用于最可能產(chǎn)生反應(yīng)的患者，并進一步擴展有效抗腫瘤免疫的持久效果，這一領(lǐng)域的探索正在積極進行。

小細胞肺癌（SCLC）是一種高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，主要發(fā)生在當(dāng)前或曾吸煙的患者中，預(yù)后極差。SCLC約占所有肺癌病例的15%。患者常表現(xiàn)為呼吸道癥狀，包括咳嗽、呼吸困難或咯血，影像學(xué)檢查通常顯示位于肺中央的腫塊，并伴有胸部淋巴結(jié)腫大；三分之二的患者在初診時已處于轉(zhuǎn)移性疾病階段。最常見的轉(zhuǎn)移部位包括對側(cè)肺、腦、肝臟、腎上腺和骨骼。由于小細胞肺癌的高度轉(zhuǎn)移性，循環(huán)腫瘤細胞（CTC）的濃度在SCLC患者中是所有實體瘤中最高的。盡管研究揭示了通過轉(zhuǎn)錄因子表達譜區(qū)分SCLC的不同生物學(xué)亞型，但目前臨床治療方案尚未能根據(jù)這些亞型進行個體化調(diào)整。對于早期疾病的少數(shù)患者，治療方案可包括手術(shù)和輔助鉑類化療，但更多患者通常會接受聯(lián)合放療和鉑類化療。對于轉(zhuǎn)移性疾病，患者則接受全身化療，可聯(lián)合免疫治療。SCLC通常對細胞毒性化療反應(yīng)強烈，約25%的早期患者能夠通過同步放化療（CRT）實現(xiàn)長期控制，反應(yīng)率常超過60%，即使是轉(zhuǎn)移性疾病患者，反應(yīng)率也較高。然而，絕大多數(shù)患者的反應(yīng)是暫時的，早期患者的平均生存期不到2年，轉(zhuǎn)移性疾病患者的平均生存期約為1年。本文將從臨床和生物學(xué)角度概述目前對SCLC的認識，并探討小鼠模型和人類腫瘤的研究如何為治療研究提供新方向。
 

流行病學(xué)

發(fā)病率和患病率

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，2018年全球新診斷肺癌病例約為210萬，死亡人數(shù)約為180萬。每年全球約有25萬新發(fā)小細胞肺癌（SCLC）病例，且至少20萬人因此死亡。肺癌（包括所有組織學(xué)亞型）在高收入國家和地區(qū)更為常見，這與當(dāng)?shù)剌^高的煙草消費水平密切相關(guān)。然而，關(guān)于不同國家、地區(qū)或大洲的小細胞肺癌的具體發(fā)病率仍不清楚。與其他類型肺癌相似，小細胞肺癌在男性中的發(fā)病率最高，但過去50年來，女性的病例比例逐漸增加，這反映了女性煙草消費的上升趨勢。過去30年，美國的小細胞肺癌發(fā)病率呈下降趨勢，伴隨著吸煙率的減少。在美國，70歲以上的SCLC患者比例從1975年的23%增加到2010年的44%。盡管非裔美國男性和女性的吸煙率較高，但非裔美國人群體中SCLC的發(fā)病率卻低于白人。

風(fēng)險因素

小細胞肺癌是與吸煙關(guān)系最為密切的癌癥之一，其發(fā)病率與吸煙率通常呈線性相關(guān)，且兩者之間存在約30年的滯后期。美國男性小細胞肺癌的發(fā)病率在1986年達到了峰值，女性則在1991年達到峰值，之后逐年下降。約2%的小細胞肺癌病例出現(xiàn)在從不吸煙者中（定義為一生吸煙量少于100支）。研究發(fā)現(xiàn)，雖然空氣污染和氡暴露可能與從不吸煙者發(fā)生小細胞肺癌之間存在一定的聯(lián)系，但目前證據(jù)尚不充分。此外，遺傳因素在小細胞肺癌的易感性中扮演著次要角色，基因變異可能通過增加尼古丁成癮的風(fēng)險，間接影響小細胞肺癌的發(fā)生。除了極少數(shù)從不吸煙者發(fā)生的小細胞肺癌新病例外，一些從不吸煙者的SCLC病例是由EGFR或ALK基因驅(qū)動的肺腺癌轉(zhuǎn)化為小細胞肺癌所致。
 

慢性阻塞性肺病與小細胞肺癌的關(guān)系

慢性阻塞性肺?。–OPD）是吸煙者中常見的合并癥，且被認為是小細胞肺癌（SCLC）的獨立危險因素。荷蘭的一項注冊研究顯示，從1995年到2012年，患有合并癥的小細胞肺癌患者的比例有所增加。隨著年齡的增長，患有一種或多種合并癥的可能性也相應(yīng)增加，而且女性在患合并癥方面的風(fēng)險增加幅度大于男性。對于局限期患者，合并癥的存在可能會略微增加死亡風(fēng)險，但與治療本身無關(guān)。法國的一項研究則表明，在調(diào)整了年齡、性別、分期和診斷方式后，合并癥與小細胞肺癌患者較低的8年生存率密切相關(guān)。Charlson合并癥指數(shù)（用于預(yù)測有一系列合并癥患者的1年死亡率）顯示，合并癥程度與生存率密切相關(guān)：1級、2級和≥3級的風(fēng)險比分別為1.6（95% CI 1.1–2.3）、1.7（95% CI 1.1–2.7）和2.7（95% CI 1.7–4.4）。

小細胞肺癌的死亡率與生存率

與其他常見的實體腫瘤相比，小細胞肺癌的死亡率極高。根據(jù)美國監(jiān)測、流行病學(xué)和最終結(jié)果（SEER）登記數(shù)據(jù)，盡管小細胞肺癌的5年生存率略有改善，但從1983年到2012年期間，患者的中位生存期僅為7個月。近年來的臨床試驗數(shù)據(jù)表明治療效果有所改善，但這些研究的參與者常常受到體能狀態(tài)（患者日?；顒幽芰Γ┮约昂喜Y患者參與標(biāo)準(zhǔn)的限制。盡管當(dāng)前的CT篩查已能夠顯著降低肺癌的總體死亡率，但似乎未能改善小細胞肺癌患者的生存結(jié)果。

機制與病理生理學(xué)

小細胞肺癌的腫瘤突變譜具有明顯的吸煙特征，這直接表明煙草致癌物是導(dǎo)致SCLC發(fā)生的關(guān)鍵因素。在絕大多數(shù)小細胞肺癌病例中，腫瘤抑制基因p53和RB（分別由TP53和RB1基因編碼）幾乎總是同時失活。這種雙重失活的特征與其他類型的實體腫瘤（尤其是非小細胞肺癌）不同，在后者中，致癌突變的激活常常是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素。小細胞肺癌的發(fā)生還與肺基質(zhì)及免疫微環(huán)境的變化密切相關(guān)。然而，腫瘤的內(nèi)在和外在因素如何共同作用影響小細胞肺癌的起始細胞類型，以及這些腫瘤如何生長、轉(zhuǎn)移并對治療作出反應(yīng)，仍是尚未完全解明的領(lǐng)域。
 

小細胞肺癌 (SCLC) 的關(guān)鍵遺傳病變

在小細胞肺癌（SCLC）的研究中，多個關(guān)鍵遺傳變異已經(jīng)被確認，揭示了該疾病的遺傳基礎(chǔ)和潛在的治療靶點。

1. p53 和 RB1 基因失活
   多年來，p53和RB1基因的缺失或失活被認為是SCLC中最常見的遺傳病變之一。p53基因編碼的蛋白質(zhì)是重要的腫瘤抑制因子，而RB1基因則與細胞周期的調(diào)控密切相關(guān)。在幾乎所有SCLC病例中，這兩個基因幾乎總是同時失活，這在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演了關(guān)鍵角色。

2. MYC家族基因的擴增
   另一個常見的遺傳特征是MYC家族基因的擴增，包括MYC、MYCL和MYCN。這些基因的擴增與SCLC的不同亞型和患者的腫瘤進展相關(guān)。MYC基因的擴增被認為促進腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，因此它們是潛在的治療靶點。

3. 其他復(fù)發(fā)性基因改變
   研究發(fā)現(xiàn)，除了p53和RB1的失活外，SCLC中還經(jīng)常出現(xiàn)其他基因的改變。例如，RB家族成員p107和p130（分別由RBL1和RBL2基因編碼）的功能喪失，以及腫瘤抑制基因PTEN、NOTCH受體和染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子CREBBP的突變，這些都在SCLC的發(fā)生中發(fā)揮作用。

4. FGFR1和GNAS基因的擴增
   除了MYC家族基因外，F(xiàn)GFR1（成纖維細胞生長因子受體1）和GNAS（編碼G蛋白G_s的α亞基）也發(fā)生了擴增，這可能與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)。

5. KMT2D基因突變
   組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶KMT2D（也稱為MLL）基因在約8%的SCLC腫瘤中發(fā)生突變失活。該基因的喪失可能影響染色質(zhì)的調(diào)控和基因表達，從而促進腫瘤的形成。

6. WNT信號通路的作用
   在SCLC的耐藥性研究中，WNT信號通路可能在化療耐藥性的發(fā)生中發(fā)揮一定的作用。雖然這方面的研究仍在進行中，但它提供了化療耐藥性的潛在機制。

小細胞肺癌的基因作用小結(jié)

這些遺傳變異為理解SCLC的生物學(xué)提供了重要的線索，也為未來的治療策略提供了潛在靶點。盡管這些突變和基因擴增在早期腫瘤模型中得到了驗證，但目前對晚期腫瘤的遺傳分析尚未發(fā)現(xiàn)其他新的驅(qū)動因素。因此，未來的研究仍需深入探索晚期SCLC的遺傳特征，以開發(fā)更有效的治療方法。

預(yù)防和診斷選擇佳學(xué)基因檢測

基因檢測在小細胞肺癌（SCLC）的預(yù)防和診斷中起著重要作用，能夠提供個體化的醫(yī)療信息，幫助早期發(fā)現(xiàn)和篩查疾病。隨著對SCLC分子機制和遺傳特征的深入了解，基因檢測已成為精確醫(yī)學(xué)的重要工具之一。首先，在預(yù)防層面，基因檢測可以幫助識別那些具有遺傳易感性或存在關(guān)鍵基因突變的高風(fēng)險人群。例如，p53和RB1基因的失活與SCLC的發(fā)生密切相關(guān)，且這些基因的突變往往在疾病發(fā)生前就已存在，因此基因檢測能夠幫助發(fā)現(xiàn)潛在的遺傳風(fēng)險，并為高風(fēng)險人群提供定期監(jiān)測和早期篩查的依據(jù)。此外，研究發(fā)現(xiàn)MYC家族基因、FGFR1和GNAS等基因的擴增與SCLC的發(fā)展相關(guān)，因此通過基因檢測對這些基因的變化進行監(jiān)測，可以提前識別癌癥的發(fā)生，從而采取早期干預(yù)措施。

在診斷層面，基因檢測有助于提高SCLC的早期診斷率，尤其是對癥狀不明顯或處于早期階段的患者。傳統(tǒng)的診斷方法依賴于影像學(xué)檢查和組織活檢，但這些方法在某些情況下可能無法提供足夠的細節(jié)信息，尤其是在腫瘤細胞異質(zhì)性較高的情況下?；驒z測通過對腫瘤樣本的DNA、RNA進行深入分析，可以發(fā)現(xiàn)微小的遺傳突變、拷貝數(shù)變異及基因表達變化，從而為確診提供更多證據(jù)。例如，MYC基因的擴增、KMT2D突變等特征常出現(xiàn)在SCLC中，這些基因的檢測能夠幫助醫(yī)生確認腫瘤的類型，區(qū)分與非小細胞肺癌（NSCLC）等其他肺癌類型的差異。此外，基因檢測還可為患者提供針對特定分子標(biāo)志物的靶向治療選擇，從而改善治療效果和生存預(yù)期。

綜上所述，基因檢測不僅為SCLC的早期預(yù)防提供了新的視角，還為診斷提供了更精確的信息，使得治療更加個性化。隨著基因組學(xué)和技術(shù)的進步，未來基因檢測將在SCLC的管理中發(fā)揮越來越重要的作用。