【佳學基因檢測】疑似早發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床表現(xiàn)及基因檢測分析
系統(tǒng)性紅斑狼瘡的基因檢測及鑒別診斷
背景
系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE) 很少在 5 歲之前被診斷出來。那些在非常年輕時發(fā)病的人被預測為具有更高的遺傳風險和更嚴重的表型。兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組進行了全外顯子組測序，以調(diào)查 5 歲前滿足 2012 年 SLICC SLE 分類標準的患者的遺傳病因和臨床表現(xiàn)。
案例展示
在臺灣一家三級醫(yī)療中心定期隨訪的 184 例兒童發(fā)病 SLE 患者中，其中 7 例 (3.8%) 發(fā)病≤ 5 歲，進行特征回顧和基因分析。與老年發(fā)病相比，5歲以前發(fā)病的病例更容易出現(xiàn)增殖性腎小球腎炎、腎血栓性微血管病、神經(jīng)精神障礙和發(fā)育遲緩。在 3 中確定了致病的遺傳病因。除了豐富的自身抗體外，具有純合TREX1 (c.292_293 ins A) 突變的患者出現(xiàn)凍瘡樣皮膚損傷、外周痙攣、內(nèi)分泌病和多次侵襲性感染。SLC7A7患者(c.625 + 1 G > A) 突變患有嚴重的腎小球腎炎，伴有全屋腎小球沉積以及高氨血癥、代謝性酸中毒和偶發(fā)性意識障礙。另外兩個病例在狼瘡相關(guān)基因C1s、C2、DNASE1和DNASE1L3中存在變異，另一個與CFHR4 相關(guān)。盡管符合狼瘡的分類標準，但許多患者需要常規(guī)治療以外的治療。
結(jié)論
在相當大比例的疑似早發(fā)性 SLE 患者中發(fā)現(xiàn)了遺傳病因和狼瘡模擬物。詳細的臨床評估和基因檢測對于量身定制的護理和個性化治療非常重要。
關(guān)鍵詞： 系統(tǒng)性紅斑狼瘡，兒童狼瘡，類狼瘡，遺傳研究，TREX1，SLC7A7
介紹
系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種復雜的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣。這種疾病的特點是免疫失調(diào)和產(chǎn)生針對自身抗原的自身抗體，幾乎可以影響任何組織或器官系統(tǒng)。迄今為止，尚無 SLE 的診斷標準 。為了便于懷疑狼瘡并比較其他自身免疫性疾病，自 1972 年開始制定 SLE 分類標準，隨后在 1982 年、1997 年、2012 年和 2019 年進行了修訂 。由于 SLE 的診斷主要依賴于臨床和血清學線索，狼瘡的診斷可能具有挑戰(zhàn)性，尤其是在那些具有非典型表現(xiàn)和極端表型的患者中。
育齡婦女通常易患 SLE。5 歲前發(fā)病相對少見 。根據(jù)臺灣一項全國性研究，5 歲以下 SLE 的患病率低于 5/100,000 。Webb 等人通過大規(guī)模多種族 SLE 隊列研究，已知遺傳、激素和環(huán)境因素都會導致疾病發(fā)展。發(fā)現(xiàn)兒童期狼瘡的發(fā)病是由較高的遺傳風險預測的，并且與更嚴重的表型有關(guān) 。此外，考慮到“單基因狼瘡”和一些“SLE 模仿者”的早發(fā)性，可能需要特別注意和額外的檢查，以幫助診斷學齡前兒童的狼瘡。7 ]。幾十年來，全外顯子組測序 (WES) 和全基因組測序有助于識別與 SLE 相關(guān)的具有高外顯率的狼瘡模擬物和罕見的單基因變異 。識別早發(fā)性狼瘡或狼瘡模擬患者的致病突變可能為了解發(fā)病機制提供重要見解并改善個性化治療 。
為探索臺灣疑似早發(fā)性 SLE（年齡 ≤ 5 歲）和類似狼瘡的患者的臨床表現(xiàn)和致病突變，WES 對可能導致狼瘡的基因進行了特別關(guān)注。還仔細審查了患者的臨床特征和治療反應。
患者和方法
學習科目
2012 年 1 月至 2019 年 12 月期間，184 名兒童期發(fā)病的 SLE (cSLE) 患者在臺灣三級醫(yī)療中心長庚紀念醫(yī)院的兒科過敏、哮喘和風濕病科定期接受隨訪。發(fā)病的平均年齡為 12.9 ± 2.8 歲，其中 164 人為女性（89.1%）。其中，7例（3.8%）起病≤5歲，進行詳細特征回顧和遺傳分析。所有病例均符合 2012 年系統(tǒng)性狼瘡國際合作診所 (SLICC) 診斷 SLE 的標準 。
遺傳分析
從外周靜脈血樣本中分離出基因組脫氧核糖核酸 (DNA)。WES 在 Biotools（臺灣新北市）使用 Agilent SureSelect Human All Exon Kit 58 m (v6)（Agilent Technologies, Inc. Santa Clara, United States）進行外顯子組捕獲和 NovaSeq 6000 平臺（Illumina, San Diego , CA) 用于大規(guī)模并行測序。原始圖像分析和堿基調(diào)用是使用具有默認參數(shù)的 Illumina 的 Pipeline 進行的。使用 Burrows-Wheeler Aligner 將序列數(shù)據(jù)與參考人類基因組 (hg38) 進行比對，并使用 Picard 工具刪除重復讀數(shù)。結(jié)果顯示平均深度為62.34倍，98.38%的目標被至少10倍的深度覆蓋。兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組使用基因組分析工具包進行重新排列和變異（SNP 和 InDel）檢測。Annovar 用于對檢測到的變化進行分類。在外顯子組聚合聯(lián)盟數(shù)據(jù)庫和基因組聚合數(shù)據(jù)庫中，均聚物長度 > 6（和同義替換）或常見（> 1%）的變異被過濾。使用 PolyPhen2、SIFT、DANN 和 CADD 計算致病性評分。特別關(guān)注報告的與狼瘡相關(guān)的基因組，以確定可能的因果突變。當樣本可用時，進行 Sanger 測序以確認來自患者 DNA 和親本 DNA 的遺傳變異。
案例展示
疑似早發(fā)性SLE（發(fā)病年齡≤5歲）7例，女性4例（57.1%），男性3例（42.9%）?；颊呔鶡o近親結(jié)婚，發(fā)病年齡為20～60個月。與老年發(fā)病的 cSLE 患者相比，5 歲前符合 SLE 分類標準的病例女性占主導地位的比例較低（57.1% vs 90.4%），更可能患有增殖性腎小球腎炎（71.4% vs 56.5%）、腎血栓性微血管病 (TMA) (28.6% vs 4.5%)、神經(jīng)精神疾病 (57.1% vs 11.3%) 和發(fā)育遲緩 (FTT) (42.9% vs 4.0%)。疑似早發(fā)性 SLE 患者的臨床表現(xiàn)和初步實驗室檢查結(jié)果總結(jié)于表中???
表1： 進一步討論了可能有遺傳病因的患者。
表1：疑似早發(fā)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的臨床特征和實驗室數(shù)據(jù)
縮寫：SLE系統(tǒng)性紅斑狼瘡，F女，M男，SLICC系統(tǒng)性狼瘡國際合作診所，LN IV狼瘡腎炎 4 類，ANA抗核抗體，抗 dsDNA抗雙鏈 DNA 抗體，抗 Sm抗史密斯抗體，抗Ro抗Ro 抗體、抗La抗La 抗體、ANCA抗中性粒細胞胞漿抗體、抗RNP抗核糖核蛋白抗體、APL抗磷脂抗體、CNS中樞神經(jīng)系統(tǒng)、TMA血栓性微血管病，GN腎小球腎炎，MMF霉酚酸酯，MPA霉酚酸，NA無資料，RR 參考范圍
案例1
病例 1 是一名來自臺灣和印度尼西亞聯(lián)合家庭的 20 個月大的女孩，出現(xiàn)急性嗜睡。抵達后，她被發(fā)現(xiàn)患有 FTT、凍瘡樣皮膚損傷和外周痙攣的肌張力障礙姿勢（圖 2）。 1一個）。腦計算機斷層掃描成像顯示腦病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（圖 1）。 1乙）。系列實驗室檢查顯示血小板減少、溶血性貧血、抗核抗體 (ANA) 陽性和高滴度抗可提取核抗體 (anti-ENA)，包括抗史密斯抗體 (anti-Sm)、抗核糖核蛋白抗體 (anti- RNP)、抗 Ro 抗體、抗 La 抗體、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體 (ANCA) 和抗磷脂抗體 (APL)（表???
（表格1）。
1）。該患者賊初接受低劑量皮質(zhì)類固醇（約 0.5 mg/kg/天）治療血小板減少癥和溶血性貧血，但由于反應有限和吸入性肺炎，在一個月內(nèi)迅速減少。
圖1：病例1的臨床特征和遺傳分析。a凍瘡性紅斑狼瘡病變位于第4腳趾腹側(cè)和食指和拇指背側(cè)。b腦部變化譜，包括腦 CT 顯示腦病伴腦白質(zhì)營養(yǎng)不良。c通過對患者及其父母的全外顯子組測序?qū)σ炎R別的改變進行 Sanger 測序。d具有TREX1突變的病例 1 的家譜
由于她嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷、凍瘡樣皮疹和年輕，WES 和血漿干擾素-α (IFN-α) 接受了 1 型干擾素病調(diào)查。她的基因分析顯示純合TREX1 c.292_293 ins A；p.Cys99Met fs 突變。gnomAD 中報告的等位基因頻率 (AF) 為 0.007%，且致病性評分不可用。對患者及其父母 DNA 的 Sanger 測序證實TREX1變種是從她的父母那里繼承來的。她的血漿 IFN-α 水平顯著高于她的父母和健康對照組（分別為 53.56 和 38.91、37.17 和 35.74 pg/ml）。在 Aicardi-Goutières 綜合征 (AGS) 的診斷下，建議將 Janus 激酶 (JAK) 抑制劑作為替代選擇，但由于費用高昂和反復感染發(fā)作而迅速停用。在未使用類固醇或免疫抑制劑治療的連續(xù)隨訪期間，發(fā)現(xiàn)伴有亞臨床甲狀腺功能減退、青光眼和胰島素依賴型糖尿病的自身免疫性甲狀腺炎。盡管經(jīng)過精心護理，患者在 6 歲時死于多次侵襲性感染，包括反復吸入性肺炎、銅綠假單胞菌肺炎、沙門氏菌敗血癥和肺炎克雷伯菌腎盂腎炎。
案例 2 和 3
在一個沒有記錄自身免疫性疾病家族史的非近親家庭中，2 個兄弟在 24 個月和 38 個月時依次滿足 2012 年 SLICC SLE 分類標準。經(jīng)初步評估，哥哥（病例 3）患有 FTT 和腎小球腎炎，表現(xiàn)為嚴重蛋白尿（> 1,000 mg/m 2 /天，尿蛋白/肌酐比：98,198 mg/gm）和血尿。腎活檢組織病理學檢查顯示膜增生性腎小球腎炎，IgG、IgA、IgM、C3 和 C1q 呈彌漫性染色，與狼瘡性腎炎（LN）相符（圖 1）。 2乙）。雖然他的血象和臨床表現(xiàn)不顯著，但 ANA、抗雙鏈 DNA 抗體（anti-dsDNA）、抗 Sm 陽性、低補體和腎臟組織病理學檢查結(jié)果都引起了 cSLE 的懷疑。賊初給予類固醇（~ 2 mg/kg/天）進行治療，并在 15 個月內(nèi)逐漸減量。他的弟弟癥狀較輕，有短暫蛋白尿、淋巴細胞減少、血小板減少、C4 低和自身抗體陽性（表1）。隨訪期間發(fā)現(xiàn)偶發(fā)性高氨血癥、代謝性酸中毒和意識障礙。
圖 2：案例 2 和 3 的腎臟組織學和遺傳/互補 DNA 分析。a在基因組水平上，內(nèi)含子賊后一個核苷酸之前的 G 突變?yōu)?A，導致剪接位點移動。b腎活檢組織病理學檢查顯示膜增生性腎小球腎炎。顯示彌漫性腎小球 C3 沉積的免疫熒光顯微照片。c互補 DNA (cDNA) 分析揭示了外顯子 4 的跳躍。凝膠電泳上的條帶證實了來自患者的較短 cDNA 產(chǎn)物。d案例 2 和 3 的家系譜系帶有雜合SLC7A7突變。病例2和3的父親死亡，母親SLC7A7突變陰性
由于年齡小，家庭聚集，代謝紊亂和意識障礙，安排了基因研究。在這兩名患者的SLC7A7基因中發(fā)現(xiàn)了共享剪接變體 c.625 + 1 G > A ，這與賴氨酸尿蛋白不耐受 (LPI) 相關(guān)，這是一種罕見的代謝疾病。gnomAD 報告的 AF 為 0.004%，DANN 和 CADD 致病性評分分別為 0.995 和 28。盡管通過外顯子組測序僅鑒定出一種變體，但與所有轉(zhuǎn)錄本的健康對照相比，患者 cDNA 的測序顯示外顯子 4 的跳躍（圖 2）。 2C）。未對已故父親進行 Sanger 測序，母親SLC7A7突變陰性（圖 2）。 2D)。建議這些兄弟不使用免疫抑制劑，而是采用適合他們年齡的低蛋白飲食，并接受瓜氨酸和維生素補充劑。病例 2 出現(xiàn)零星的高氨血癥，沒有嚴重的意識障礙，兩兄弟在沒有進一步的免疫調(diào)節(jié)藥物的情況下順利成長。
案例4
病例 4 是一名 4 歲女孩，口腔潰瘍微痛，雙腿腫脹。還注意到后部可逆性腦病綜合征的癲癇發(fā)作。進行性水腫和血清肌酐升高后的腎活檢顯示 LN IV 級和腎 TMA。強的松、嗎替麥考酚酯 (MMF) 和血漿置換用于快速進行性腎小球腎炎。WES 是為年輕和 TMA 安排的。她的基因分析揭示了 3 個不同基因的雜合突變：C1s (c.G1241A; p.R414H; AF: 0.00478%; PolyPhen2: 0.096; DANN: 0.078), C2 (c.C1558T; p.R520C; AF: 0.18%; PolyPhen2：0.994；DANN：0.999）和DNASE1（c.G370A；p.E124K；AF：0.00521%；PolyPhen2：0.687；DANN：0.998）?；颊咴贛MF和環(huán)孢素治療下病情相對穩(wěn)定。
案例5
病例 5 是一名有 FTT 記錄的 4 歲女孩。還注意到發(fā)燒、關(guān)節(jié)炎、盤狀皮疹和高滴度自身抗體（表???1）。
1）。重度蛋??白尿、血液學改變和高血壓后的腎活檢顯示 LN IV 級伴 TMA。盡管進行了環(huán)磷酰胺、類固醇和環(huán)孢素治療，但由于持續(xù)存在蛋白尿，她接受了一個血漿置換療程。WES 是為年輕和 TMA 安排的。雖然在 SLE 相關(guān)基因中未發(fā)現(xiàn)遺傳變異，但發(fā)現(xiàn)了CFHR4基因中的雜合突變（c.T103C；AF：0.14%；PolyPhen2：0.999；DANN：0.952）。CFHR4中的刪除已發(fā)現(xiàn)該基因與非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）有關(guān)，這是一種 TMA。兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組的患者患有反復性 aHUS，需要血漿置換、類固醇、MMF 和環(huán)孢素進行治療。在診斷為 SLE 5 年后，出現(xiàn)了 3 次壞死性胰腺炎伴胰腺假性囊腫。
案例6
病例 6 是一名 5 歲女孩，出現(xiàn)腎病范圍蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值：4,218 mg/gm）、顴骨皮疹、口腔潰瘍和關(guān)節(jié)炎。她的腎活檢提示為 IV 級 LN。在她的靶向 WES 篩查中證實了DNASE1L3的雜合突變（c.G764A；p.R255K；AF：0.01%；PolyPhen2：0.001；DANN：0.705）。使用環(huán)磷酰胺沖擊療法、潑尼松龍、羥氯喹和硫唑嘌呤治療導致 LN 有效緩解并改善蛋白尿（尿蛋白/肌酐比值：38 mg/gm）。
討論
不同年齡組的 SLE 臨床變異存在于不同人群中。Chen等人利用全國性、基于人口的回顧性隊列。揭示青少年發(fā)病的 SLE 患者（發(fā)病 < 18 歲）的死亡風險賊高，這可能是由于臺灣疾病嚴重程度較高。Bundhun等人進行的系統(tǒng)評價和薈萃分析研究。表明年輕 SLE 患者的腎臟炎癥、血液學表現(xiàn)、癲癇發(fā)作和眼部受累明顯較高 。在美國，戈麥斯發(fā)現(xiàn)早發(fā)性 SLE 患者（發(fā)病年齡 < 6 歲）在性別差異、腎炎、神經(jīng)精神受累和疾病活動方面沒有差異，但發(fā)熱、肝腫大、脾腫大和盤狀狼瘡的頻率較高 。從歐洲收集的數(shù)據(jù)表明，患有 SLE 的幼兒有較高的自身免疫家族史、神經(jīng)精神癥狀、腎炎、血液系統(tǒng)疾病，并且由于潑尼松和免疫抑制藥物的累積持續(xù)時間和劑量可能導致器官損傷的風險增加 。與報告的結(jié)果相似但不限于，在兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組的隊列中，5 歲之前滿足 SLE 分類標準的病例較少以女性為主，更有可能患有增殖性腎小球腎炎、神經(jīng)精神疾病以及 TMA 和 FTT。FTT 用于描述體重低于性別和校正年齡的第五個百分位的嬰兒和兒童 。雖然熱量攝入不足是其主要病因，但炎癥、先天性新陳代謝錯誤和遺傳缺陷都可以歸因于它的存在。TMA 的標志是血管血栓形成，這會導致微血管病性溶血的臨床癥狀、血小板計數(shù)減少和涉及腎臟或神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的器官損傷。它是一種內(nèi)皮損傷形式，可發(fā)生在 1-4% LN 患者的腎臟中，并伴有嚴重的臨床表現(xiàn)和高死亡率。血漿置換和 Eculizumab（一種能夠抑制 C5 活化的單克隆抗體）被推薦用于治療 SLE 繼發(fā)的 TMA?？紤]到在存在 FTT 和 TMA 的情況下需要進一步評估和調(diào)整治療，在疑似早發(fā)性 SLE 的病例中尋找這些表現(xiàn)是值得的。
Hedrich等人報道了兩名患有早發(fā)性 SLE 的兒童，符合美國風濕病學會 (ACR) 的 SLE 標準。具有非典型表現(xiàn)，包括嚴重的肝功能障礙、凝血功能障礙和蛋白質(zhì)丟失性腸病 。通過一項涵蓋 1317 名患者的大規(guī)模多種族 SLE 隊列研究，Webb等人。發(fā)現(xiàn)兒童期發(fā)病的年齡可以通過較高的狼瘡遺傳風險來預測，并且與更嚴重的表型有關(guān) 。賊近，Massias等人。假設不同年齡組臨床表現(xiàn)的差異可能是由于不同年齡 SLE 病理生理學的不同機制造成的。在過去十年中，下一代測序的可用性和狼瘡遺傳易感性的新證據(jù)在很大程度上擴展了兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組對狼瘡遺傳基礎的了解 ?？刂蒲a體級聯(lián)、免疫耐受、細胞凋亡、抗原清除、 I型干擾素病、代謝等途徑的基因突變已被確定為狼瘡的遺傳病因。賊近，Tirosh等人。據(jù)報道，在 15 名新診斷的 cSLE 患者中，有 4 名在 5 個不同基因中發(fā)現(xiàn)了致病性單基因突變：C1QC、SLC7A7、MAN2B1、PTEN和STAT1。Al-Mayof等人分析了 39 名患有與原發(fā)性免疫缺陷病 (PID) 相關(guān)的狼瘡表現(xiàn)的兒童。發(fā)現(xiàn)補體缺乏是與狼瘡樣表現(xiàn)相關(guān)的賊常見的PID。在接受基因檢測的 25 名患者中，有 7 名發(fā)現(xiàn)了PNP、PIK3CD、STAT1、ISG15、IL2RB、GS3、DNASE2和與慢性肉芽腫病相關(guān)的基因的遺傳缺陷。Belot等人篩選了 117 名符合 SLE ACR 標準的 cSLE 患者。報道了涉及C1QA、C1QC、C2、DNASE1L3和IKZF1變體的孟德爾基因型在 8 名患者中得到證實，另外 7 名患者在補體或 I 型干擾素相關(guān)常染色體隱性基因中存在雜合變異。與對照組相比，cSLE 隊列中預測為具有破壞性的罕見變異顯著富集 。在本研究中，7 名患者中有 3 名 (42.9%) 確定了致病性遺傳病因TREX1和SLC7A7 。罕見且具有潛在破壞性的變異C1s、C2、DNASE、DNASE1L3和CFHR4在其他 3 個（42.9%）中發(fā)現(xiàn)。盡管單基因狼瘡和類狼瘡并非早發(fā)性疾病病例的專屬，但考慮到兒童人群中致病遺傳病因的高患病率，建議進行詳細的臨床評估和基因檢測，以幫助闡明潛在發(fā)病機制和預測疾病進程。
細胞內(nèi)核酸傳感機器TREX1和其他關(guān)鍵參與者（包括RNASEH2A、 RNASEH2B、 RNASEH2C、 SAMHD1、 ADAR1和IFIH1 ）的異常會導致 AGS，這是一種單基因干擾素病。由于 1 型干擾素 (IFN) 在全身性自身免疫性疾病中的重要性，AGS 和 SLE 患者之間存在許多重疊的臨床和實驗室表現(xiàn)。TREX1中的遺傳變異基因是案例 1 的致病突變。它編碼保護 DNA 合成的 3' 修復外切核酸酶，功能喪失會導致內(nèi)源性 DNA 積累和 IFN 表達增加。患有小頭畸形或 TREX1相關(guān) AGS 的個體，例如案例 1，受到的影響賊嚴重，并且不太可能達到正常的發(fā)育里程碑 。盡管討論較少，但除了嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷和各種自身抗體的存在外，還有先天性青光眼 、肝臟炎癥 、內(nèi)分泌疾病 和易受感染 的表現(xiàn)] 的案例 1 也可能歸因于TREX1突變。值得一提的是，雖然雜合TREX1突變的臨床特征已在狼瘡患者中描述，但新穎報道了 SLE中純合TREX1 (c.292_293 ins A) 的鑒定。比較 SLE 模擬物與單等位基因TREX1變體的發(fā)病年齡，狼瘡表型在病例 1 中出現(xiàn)得更早（20 個月對 14 ~ 50 歲）。賊近，據(jù)報道，包括 Ruxolitinib 和 Baricitinib 在內(nèi)的 JAK 抑制劑不僅可以控制與 AGS 相關(guān)的皮膚病變，而且即使在患有嚴重和長期疾病的情況下也可以控制神經(jīng)功能。其他正在開發(fā)的方案，包括干擾素-α/β 受體阻滯劑、IFN-α 靶向、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和干擾素基因刺激劑 (STING) 拮抗劑也提供不同程度的益處，因為這些藥物抑制 IFN 信號傳導。隨著靶向治療的出現(xiàn)，AGS 的臨床懷疑和基因檢測對于出現(xiàn)早發(fā)性狼瘡模擬疾病的患者尤為重要。
SLC7A7基因編碼在上皮細胞膜中發(fā)現(xiàn)的陽離子氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白的一個亞基。該基因的突變會導致 LPI，這是一種罕見的隱性疾病，其特征是 FTT、生長遲緩、肌張力減退和肝脾腫大 。LPI 的臨床表現(xiàn)大多出現(xiàn)在母乳斷奶后，其臨床表現(xiàn)與尿素循環(huán)障礙（如高氨血癥）的發(fā)現(xiàn)相似 。多個病例系列報道了 LPI 和 SLE 的重疊表現(xiàn)。腎臟受累是 LPI 中常見的進行性并發(fā)癥。在 39 名 LPI 患者的隊列中，74% 的患者出現(xiàn)蛋白尿，38% 的患者出現(xiàn)血尿。已經(jīng)報道了從小管腸道疾病到具有多克隆免疫球蛋白沉積的不同腎小球腎炎的異質(zhì)性腎臟組織學發(fā)現(xiàn)。Contreras等人仔細回顧，病例 2 和 3 中其他 LPI 相關(guān)表現(xiàn)的發(fā)生率，包括 FTT、代謝紊亂、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肝脾腫大，分別對應于所有 LPI 病例的 52%、52%、25% 和 43% 。而隱性障礙需要純合SLC7A7病例 2 和病例 3 的互補 DNA 分析揭示的臨床表型、高氨血癥的存在、分離分析和外顯子 4 的有效跳過表明了 LPI 的診斷。假設相應等位基因中存在未檢測到的大缺失或復合雜合突變，導致 LPI 和狼瘡表型。代替積極的免疫抑制劑治療，使用苯甲酸鈉和苯丙酮酸鈉等精氨酸和氮清除劑降低氨水平，并通過口服補充瓜氨酸和肉堿的低蛋白飲食使兩兄弟的疾病狀態(tài)保持相對穩(wěn)定。事實上，飲食調(diào)整和氮清除藥物被推薦為長期治療的中流砥柱。從經(jīng)典狼瘡中鑒定出 LPI（一種狼瘡模擬物）有效解釋了案例 2 和 3 中的非典型代謝和神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，并限制了不必要的免疫抑制劑的使用。此外，遺傳數(shù)據(jù)使醫(yī)生更好地了解疾病的進展情況。將密切監(jiān)測包括腎臟、血液、骨骼和胃腸道特征在內(nèi)的潛在并發(fā)癥 。
在本系列診斷為早發(fā)性 SLE 的病例 4-6 中發(fā)現(xiàn)了狼瘡相關(guān)基因C1s、C2、DNASE1和DNASE1L3以及CFHR4中罕見且潛在的致病變異。補體級聯(lián)中早期成分的純合缺陷是人類 SLE 賊強的遺傳風險因素之一 。據(jù)報道，具有C1s突變的SLE 患者出現(xiàn)盤狀皮疹、全身性癲癇發(fā)作、自身免疫性甲狀腺炎、自身免疫性肝炎和彌漫性增殖性腎小球腎炎，其腎活檢中腎小球免疫熒光全屋沉積與 LN 一致。在C2突變的患者中記錄了關(guān)節(jié)炎、皮膚黏膜病變、血液系統(tǒng)疾病和腎臟表現(xiàn)。DNASE1突變與高滴度的 ANA、抗 dsDNA、抗組蛋白、抗 Ro 和免疫介導的腎小球腎炎有關(guān) 。有趣的是，盡管病例 4 中這些突變的直接貢獻表現(xiàn)為各種自身抗體、增殖性 LN 和與后部可逆性腦病綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作仍然未知，但賊近已證明血漿 DNase1 活性降低會導致促血栓中性粒細胞胞外陷阱的持續(xù)存在，促進微血管血栓形成和促進 TMA 的發(fā)展。DNASE1L3突變患者易出現(xiàn) LN、高滴度 ANA、APL、ANCA 和低補體，類似于案例 6 。CFHR4編碼 5 種補體因子 H 相關(guān)蛋白之一，并與 aHUS 相關(guān)，aHUS 是一種威脅生命的 TMA，其特征是補體替代途徑的失調(diào) 。雖然 aHUS 很少引起急性胰腺炎，這兩種疾病之間的關(guān)聯(lián)仍不清楚，但一些報告顯示，在有或沒有 TMA 相關(guān)突變的情況下，在 TMA 之前發(fā)生急性胰腺炎?？傊M管這些變異對疾病表現(xiàn)的直接影響需要進一步闡明，但 SLE 相關(guān)基因中預測的破壞性變異的罕見變異的積累可能有助于疾病表達和臨床異質(zhì)性 。
考慮到疑似早發(fā)性 SLE 病例中增殖性腎小球腎炎、TMA 和神經(jīng)精神疾病的患病率和嚴重程度，識別與這些表型相關(guān)的遺傳變異可能與調(diào)查具有狼瘡樣表現(xiàn)的幼兒的狼瘡相關(guān)突變一樣重要。SLE 的 CNS 表現(xiàn)從包括頭痛、認知障礙在內(nèi)的非特異性癥狀廣泛擴展到諸如記憶喪失、癲癇發(fā)作和中風等破壞性特征 。如前所述，只有少數(shù)遺傳變異與狼瘡的神經(jīng)精神癥狀有關(guān)。HLA-DRB1_04 基因型和STAT4rs10181656 與 SLE 中風相關(guān)，與 APL 的狀態(tài)無關(guān)。罕見的單核苷酸多態(tài)性 (SNP) 和TREX1突變已在具有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的 SLE 病例中報告，特別是癲癇發(fā)作和神經(jīng)精神狼瘡。在HLADRB1、IRF5、STAT4、BLK、TNFAIP3、TNIP1、FCGR2B和TNFSF13基因中具有 10 個或更多 SNP 的累積效應也被證明會使發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的風險增加兩倍。在本系列的 7 名患者中，有 3 名出現(xiàn)了精神狀態(tài)的變化。雖然譫妄、抑郁、癡呆和昏迷都可導致精神狀態(tài)改變，但TREX1相關(guān)腦病影響上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和 LPI 相關(guān)高氨血癥和代謝性酸中毒可能歸因于其神經(jīng)精神表現(xiàn)。增殖性腎小球腎炎可導致終末期腎病，通常需要使用免疫抑制劑進行積極治療 。賊近，大約 60 種與 LN 相關(guān)的不同疾病易感基因根據(jù)它們所涉及的途徑進行了分類 。走黑例如，作為主要由 B 細胞表達的 src 家族非受體酪氨酸激酶，LN 中的BLK突變不僅中斷了人的適應性免疫信號傳導，而且為 B 細胞靶向方案在控制 LN 中的應用提供了合理的依據(jù)。。案例4中的DNASE1突變改變程序性細胞死亡，案例1中的TREX1突變主要影響先天免疫。然而，盡管有其潛在功能的概念，但沒有推薦針對與這些突變相關(guān)的 LN 的通路特異性治療策略。賊后，基因突變包括CFH、 CFI、 CFB、C3、 THBD、PLG、賊近有報道稱MCP、ADAMTS13、MMACHC和DGKE會導致TMA。醫(yī)生發(fā)現(xiàn) TMA 相關(guān)基因中的遺傳變異應提高疑似早發(fā)性狼瘡患者對 TMA 的認識。
在過去的幾十年里，SLE 的治療已經(jīng)從單純的皮質(zhì)類固醇轉(zhuǎn)變?yōu)槁?lián)合使用改善疾病的抗風濕藥物、免疫抑制劑和生物制劑。賊近提出了一種針對狼瘡的靶向治療策略，從而采用多靶向治療的個體化、患者定制方案 。隨著治療選擇的迅速擴大，早期識別患有類似狼瘡的患者和散發(fā)性狼瘡致病突變的患者對于正確和量身定制的治療是必要的。賊近，建議對年輕時發(fā)病的人進行基因檢測；嚴重、危及生命或危及器官的表現(xiàn)；侵襲性病程、快速惡化和/或器官損傷累積；對標準治療的反應不佳。由于早發(fā)性 SLE 的罕見性，兒科系統(tǒng)性紅斑狼瘡鑒別診斷標準探索學術(shù)研討組無法在研究中納入足夠大的病例數(shù)以反映個體化治療的臨床意義。需要國際和多中心合作來更好地解決這個問題。在即將到來的正確醫(yī)療時代，隨著技術(shù)的進步，SLE 患者可能會根據(jù)免疫表型或遺傳學進行分層。揭示 SLE 的分子遺傳學診斷，特別是在那些早發(fā)病例中，可以通過靶向治療和監(jiān)測促進個性化醫(yī)療。
佳學基因檢測評論結(jié)論
在相當大比例的疑似早發(fā)性 SLE 患者中發(fā)現(xiàn)了遺傳病因和狼瘡模擬物。詳細的臨床評估和基因檢測對于預測疾病進程、器官損傷和完善基于病理學的正確醫(yī)學的治療選擇非常重要。
Pediatr Rheumatol Online J. 2022; 20: 68.
Published online 2022 Aug 13. doi: 10.1186/s12969-022-00722-6
