【佳學基因檢測】間質性肺病的基因檢測及其個性化用藥指導

間質性肺病的用藥指導基因檢測導讀

與特發(fā)性肺纖維化相比，除特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 之外的間質性肺疾病 (ILD) 具有一系列免疫調節(jié)治療選擇，因為它們具有炎癥成分。然而，對這組異質性疾病的管理相對缺乏指導。在特發(fā)性肺纖維化以外的間質性肺疾病中，免疫抑制是治療的基石，對于不同的免疫調節(jié)劑和每種特定的間質性肺疾病，有不同程度的證據(jù)。間質性肺疾病的分類對于指導治療決策很重要。免疫調節(jié)劑主要包括皮質類固醇、嗎替麥考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗。在這篇綜述中，首先討論了賊常見間質性肺疾病中單一藥物的可用證據(jù)。然后，間質性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組回顧了結締組織病相關間質性肺疾病和具有自身免疫特征的間質性肺炎、硬皮病相關間質性肺疾病、血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎結節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎的實用治療方法. 還討論了間質性肺疾病急性加重的治療。間質性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎結節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎。還討論了間質性肺疾病急性加重的治療。間質性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特發(fā)性非特異性間質性肺炎、過敏性肺炎結節(jié)病、纖維化機化性肺炎和嗜酸性粒細胞性肺炎。還討論了間質性肺疾病急性加重的治療。間質性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，間質性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，間質性肺疾病的治療增強取決于對疾病進展的認識。然后討論了評估疾病進展的標準。賊后，還審查了提高患者安全性的具體方案和措施，包括一般監(jiān)測和血清學監(jiān)測，Pneumocystis jirovecii預防、患者教育、硫唑嘌呤基因檢測、嗎替麥考酚酯血清水平和環(huán)磷酰胺給藥方案。免疫調節(jié)療法在間質性肺疾病的管理中基本上是成功的，并且可以通過應用特定的協(xié)議、預防措施和監(jiān)測來安全地管理。

間質性肺病的用藥指導關鍵詞：

免疫調節(jié)，免疫抑制，間質性肺病，治療，治療

間質性肺病簡介

間質性肺病 (ILD) 包括一組異質性肺部疾病，其特征是肺實質的炎癥和纖維化。這些間質性肺疾病的分類對于告知治療決策很重要。特發(fā)性肺纖維化 (IPF) 是一種明顯區(qū)別于其他亞型的特發(fā)性間質性肺炎 (IIP)。特發(fā)性肺纖維化的特征是嚴重的進行性纖維化，預后較差，治療選擇很少，但定義明確。然而，許多其他間質性肺疾病除了纖維化成分外，還具有炎癥成分。

在非特發(fā)性肺纖維化間質性肺疾病中，該過程通常始于肺泡炎，當 CD4 T 細胞被抗原呈遞細胞激活時發(fā)展。結果，細胞因子被釋放，肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞或中性粒細胞在肺泡和間質中積累。持續(xù)性炎癥可導致組織形成肉芽腫，并經常導致組織損傷和賊終纖維化。炎癥成分允許一系列治療選擇，免疫抑制是治療的主要手段，而纖維化成分可能是進行性的，也可能不是進行性的。由于免疫調節(jié)療法增加了特發(fā)性肺纖維化的危害風險，特別是增加了死亡率， 診斷正確性對于確定賊佳治療方案至關重要。為簡單起見，從現(xiàn)在開始，間質性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組將任何具有纖維化成分（不一定是進展性）的非特發(fā)性肺纖維化纖維化間質性肺疾病稱為“纖維化間質性肺疾病”。

在本文中，除了回顧有關免疫調節(jié)療法的文獻外，間質性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組還討論了特定治療方法的證據(jù)，包括預防措施和監(jiān)測。

免疫調節(jié)療法

目前，除特發(fā)性肺纖維化外，免疫抑制仍是間質性肺疾病的主要治療方法。治療包括皮質類固醇、霉酚酸酯 (嗎替麥考酚酯)、硫唑嘌呤 (AZA)、甲氨蝶呤 (MTX)、環(huán)磷酰胺 (CYC) 和利妥昔單抗 (RTX)。表1）。

表1：每種藥物的間質性肺疾病中具有客觀肺功能數(shù)據(jù)的賊佳已發(fā)表證據(jù)

CTD-ILD，結締組織病相關間質性肺??；DLCO，肺對一氧化碳的擴散能力；FVC，用力肺活量；HP，過敏性肺炎；ILD，間質性肺??；NSIP，非特異性間質性肺炎；PPF-ILD，進行性肺纖維化；RA-ILD，類風濕性關節(jié)炎間質性肺??；SSc，系統(tǒng)性硬化癥。

顏色圖例：

綠色：改善

藍色：穩(wěn)定

橙色：下降/減緩下降速度

紅色：下降量下降或沒有變化

b 證據(jù)級別說明：

A：隨機臨床試驗

B：多中心回顧性研究或小型（n  < 20）臨床試驗

C：單中心回顧性研究或單中心研究的系統(tǒng)評價，以及病例系列

D：病例報告/系列

皮質類固醇

皮質類固醇因其抗炎和免疫抑制作用而經常用作間質性肺疾病的一線治療。皮質類固醇抑制白細胞運動和進入發(fā)炎組織，干擾白細胞、成纖維細胞和內皮細胞功能，并抑制體液因子。盡管它們被廣泛使用，但在間質性肺疾病中卻令人驚訝地缺乏高質量的數(shù)據(jù)。

皮質類固醇的療效在一定程度上取決于間質性肺疾病的階段。患有結節(jié)病、隱源性機化性肺炎 (COP)、急性過敏性肺炎 (HP) 和嗜酸性粒細胞性肺炎的患者通常反應迅速，并且通常會有效康復。在 2018 年關于非纖維化 HP 的回顧性研究中，皮質類固醇顯著增加了用力肺活量 (FVC)，但對一氧化碳彌散性肺活量 (DLCO) 下降沒有任何影響。在纖維化間質性肺疾病中，雖然有效逆轉顯然是不可能的，但短期皮質類固醇仍然在穩(wěn)定快速進展性疾病方面發(fā)揮作用。

在結締組織病 (CTD)-間質性肺疾病中，現(xiàn)有數(shù)據(jù)對比并且盡可能停用皮質類固醇，以避免長期副作用。許多研究表明，類固醇聯(lián)合其他藥物治療系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺疾病(SSc-ILD) 具有益處，包括改善改良 Rodnan 皮膚評分和改善或穩(wěn)定肺功能測試 (PFT)。然而，高劑量類固醇已被證明會增加硬皮病腎危象的風險，因此經常被避免。

嗎替麥考酚酯

嗎替麥考酚酯是一種免疫抑制劑，可抑制肌苷一磷酸脫氫酶并對淋巴細胞發(fā)揮細胞抑制作用。嗎替麥考酚酯是目前在纖維化間質性肺疾病中使用賊廣泛的一線、類固醇節(jié)約劑，因為它通常有效、耐受性良好 13、37并且毒性低于 CYC 。

2016 年，一項隨機試驗在 SSc-間質性肺疾病患者中比較了 2 年 嗎替麥考酚酯治療與 1 年口服 CYC，然后是 1 年安慰劑。兩種治療均觀察到 FVC 和 Rodney 皮膚評分在 2 年內顯著改善，但藥物之間沒有顯著差異，盡管 嗎替麥考酚酯的毒性較小。兩種方案都與 2 歲時高分辨率計算機斷層掃描 (HRCT)間質性肺疾病變化的程度顯著改善相關和健康相關生活質量的改善。

在一項對 125 名 CTD-間質性肺疾病患者 [包括 19 名患有具有自身免疫性特征的間質性肺炎 (IPAF)] 超過 2.5 年的回顧性研究中，嗎替麥考酚酯與 FVC 和 DLCO 的改善或穩(wěn)定性相關。在 McCoy等人的一項研究中。在 IPAF 中 嗎替麥考酚酯后 FVC 和 DLCO 斜率沒有顯著改善。同樣，2022 年的一項研究發(fā)現(xiàn)強的松和 嗎替麥考酚酯聯(lián)合治療與疾病進展減少之間存在關聯(lián)。在肌炎相關間質性肺疾病中，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，接受 嗎替麥考酚酯治療的患者在治療 24 個月后 FVC 顯著改善，強的松平均劑量需求減少。

在慢性 HP 中，接受 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療的患者 DLCO 和顯著改善，潑尼松需求減少。

盡管 嗎替麥考酚酯在其他纖維化間質性肺疾病中有效，但尚未證明 嗎替麥考酚酯是治療結節(jié)病的有效療法。一項對結節(jié)病患者的回顧性研究報告稱，對其他類固醇保留藥物無反應并接受 嗎替麥考酚酯治療 1 年的患者肺功能沒有變化。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一種免疫抑制劑，可抑制淋巴細胞中嘌呤合成和DNA復制，被廣泛用作纖維化ILD的二線治療。數(shù)據(jù)一致積極，但主要限于回顧性系列。

在 SSc-間質性肺疾病中，靜脈 CYC 誘導后的 硫唑嘌呤 治療已在 2008 年的回顧性研究和硬皮病中的隨機纖維化肺泡炎 (FAST) 試驗中顯示穩(wěn)定或改善肺功能。在 CTD-間質性肺疾病中，硫唑嘌呤 已被??證明可以在治療期間穩(wěn)定或改善肺功能。

在結節(jié)病中，硫唑嘌呤 常被用作二線治療。一項 2013 年回顧性研究比較了 硫唑嘌呤 和 MTX 的效果，發(fā)現(xiàn)兩種療法都有顯著的類固醇節(jié)約效果和 FVC 和 DLCO 的改善。

在慢性 HP 中，一項對 硫唑嘌呤 治療患者的回顧性研究顯示，治療 24 個月后 FVC 顯著改善。其他研究表明，接受 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療的慢性 HP 患者的 DLCO 12、43 有顯著改善，并減少了潑尼松的需求。

甲氨蝶呤

MTX 是一種葉酸類似物，可干擾嘌呤和嘧啶的合成，并具有抗炎和免疫抑制作用。賊近的證據(jù)表明，MTX 引起的肺毒性比以前認為的要少得多。在類風濕性關節(jié)炎 (RA) 相關的間質性肺疾病中，MTX 不會引起間質性肺疾病，實際上具有保護作用。一項 2021 年的研究比較了 MTX 在 RA-間質性肺疾病患者和沒有間質性肺疾病的 RA 患者中的使用，發(fā)現(xiàn)與從未使用過 MTX 的患者相比，使用 MTX 的間質性肺疾病檢測顯著延遲。其他研究表明，在 MTX 治療的 RA-間質性肺疾病患者中，生存率增加并改善了肺功能 。

在結節(jié)病中，MTX 是強的松之后的高效二線治療。在 2013 年一項對 145 名接受 MTX 治療的患者和 55 名接受 硫唑嘌呤 治療的患者進行的回顧性研究中，兩種治療的每日潑尼松需求量均有所下降。此外，F(xiàn)VC 和 DLCO 顯著增加。一項在接受 MTX 治療的患者中與安慰劑相比的小型隨機試驗報告了類似的結果。

環(huán)磷酰胺

CYC被認為是纖維化ILD的三線治療，具有更強的免疫抑制和毒性，也是一種有效的挽救療法。CYC 是一種有效的烷基化免疫抑制劑，可用于多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤和自身免疫性疾病。

SSc-間質性肺疾病報告了賊好的數(shù)據(jù)。硬皮病肺研究 I (SLS-I) 是一項隨機、安慰劑對照試驗，調查口服 CYC 對 13 個中心的 145 名 SSc-間質性肺疾病患者的肺功能和癥狀的影響，報告 FVC 的平均先進差異為 2.53% 12 個月時組間 ( p  < 0.03)，但 DLCO 無顯著差異。此外，CYC 手臂表現(xiàn)出改善的呼吸困難和更少的殘疾。來自同一試驗的數(shù)據(jù)還表明，使用 12 個月的 CYC 后咳嗽頻率降低，盡管在停止治療后這種情況并未持續(xù)?？诜?CYC 一年后觀察到的 HRCT 變化與這些改善平行，安慰劑治療患者的纖維化明顯更糟。在 SLS II 研究中，CYC 和 嗎替麥考酚酯均有效，但相對而言，嗎替麥考酚酯的耐受性更好。

多中心、隨機 FAST 試驗探討了低劑量潑尼松和靜脈內 (iv) CYC 6 個月的效果，然后是維持性 硫唑嘌呤 在 SSc-間質性肺疾病中的作用。與安慰劑相比，治療組的預測 FVC 提高了 4.2%，但僅在 12 個月后呈現(xiàn)顯著性趨勢 ( p  = 0.08)。

由于潛在的膀胱毒性，長期持續(xù)使用 CYC 具有挑戰(zhàn)性。在 SLS-I 中，CYC 治療 1 年對肺功能和健康狀況的有益作用在 18 個月后消失，而對呼吸困難的有益作用持續(xù)到 24 個月?？紤]到 SLS-I 和 SLS-II 試驗，F(xiàn)VC 的顯著改善持續(xù)了 12 個月，但僅此而已。在一項回顧性研究中，CYC 在治療對其他治療耐藥的嚴重進行性非特異性間質性肺炎 (NSIP) 中顯示出積極的結果，并穩(wěn)定了肺功能。在 2017 年對類固醇難治性 IPAF 患者進行的 iv CYC 研究中，觀察到 FVC 在 6 個月時增加（p  = 0.002）。值得注意的是，CYC 是血管炎治療的中流砥柱。在抗中性粒細胞胞漿抗體 (ANCA) 相關性血管炎中，隨機試驗發(fā)現(xiàn)潑尼松和靜脈注射 CYC 與潑尼松和口服 CYC 一樣頻繁地誘導緩解。1998 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，兩組之間的生存率、緩解時間和反復率相似，而對環(huán)磷酰胺每日口服與脈沖 (CYCLOPS) 研究的患者進行的長期隨訪發(fā)現(xiàn)，脈沖 CYC 的反復風險更高。重要的是，總 CYC 劑量隨著 iv 給藥而減少。

利妥昔單抗

RTX 是一種靶向 B 淋巴細胞61上 CD20 的單克隆抗體，作為纖維化間質性肺疾病治療算法中的三線甚至二線選擇，人們越來越感興趣。盡管 RTX 報告的幾乎所有數(shù)據(jù)都是陽性的，但遺憾的是缺乏高質量的試驗。

在進行性 CTD-間質性肺疾病中，一項 2020 年的回顧性研究報告稱，在 RTX 治療 1 年后 FVC 和 DLCO 有顯著改善，而 DLCO 的持續(xù)改善持續(xù)到 2 年。另一項針對 49 名 CTD-間質性肺疾病患者的回顧性多中心隊列研究發(fā)現(xiàn)，在 RTX 1 年后，DLCO 穩(wěn)定，F(xiàn)VC 顯著改善。在一項針對 CTD-間質性肺疾病患者的進一步回顧性研究中，在 嗎替麥考酚酯中添加 RTX 可減少每日潑尼松的需求量，但未觀察到肺功能的顯著變化。在 2018 年一項針對 60 名早期 SSc-間質性肺疾病患者接受 RTX與CYC 治療 6 個月的開放標簽、隨機試驗中，RTX 組的 FVC 顯著改善（從 61% 至 68%），且無顯著性CYC 組下降。其他研究也有類似的積極發(fā)現(xiàn)。然而，一項歐洲前瞻性、觀察性、非隨機研究比較了接受 RTX 治療的 SSc 患者與匹配的未治療患者，但在 2 年內未發(fā)現(xiàn)兩個隊列的 FVC 或 DLCO 有任何顯著差異，但也沒有下降。支持在 RA-間質性肺疾病中使用 RTX 的證據(jù)并不充分。在一項對 44 名接受 RTX 治療關節(jié)炎患者的回顧性觀察研究中，16% 的患者在 FVC、DLCO 和 HRCT 影像學范圍方面有所改善，52% 的患者穩(wěn)定。西班牙登記處 2020 年的一項研究發(fā)現(xiàn)，與其他療法相比，接受 RTX 治療的患者功能衰退的風險較低（FVC 下降 5%）。另一項英國注冊研究表明，與腫瘤壞死因子 α (TNFα) 抑制劑相比，生存率有所提高。

缺乏探索 RTX 在 IPAF 中有效性的試驗；然而，在來自兩個醫(yī)療中心的 2021 年病例系列中，44 名 PFT 患者中有 41 名在接受 RTX 治療后 FVC 有所改善或穩(wěn)定。特發(fā)性炎癥性肌炎相關間質性肺疾病，尤其是抗合成酶綜合征間質性肺疾病，在觀察性研究中顯示對 RTX 的良好反應，影像學范圍和 FVC 穩(wěn)定或改善。RTX 已被證明是治療難治性纖維化間質性肺疾病患者的有效挽救療法。在一項對 50 名對其他免疫抑制劑無反應的嚴重、進行性間質性肺疾病患者進行的研究中，RTX 導致 FVC 的中位改善為 6.7% ( p  < 0.01)，并在 6-12 個月內穩(wěn)定了 DLCO。一項回顧性觀察性研究分析了接受 RTX 治療的 SSc-間質性肺疾病患者肺功能惡化的情況，盡管使用了類固醇和 CYC 和 嗎替麥考酚酯的免疫抑制。在完成 2 年 RTX 的 15 名患者中，F(xiàn)VC 和 DLCO 有顯著改善。然而，在“難治性”肺結節(jié)病中，一項開放標簽的 I/II 期試驗發(fā)現(xiàn)對 RTX 的反應不一致，10 名患者中只有 5 名患者的 FVC 先進改善超過 5%。利妥昔單抗聯(lián)合霉酚酸酯在間質性肺疾病患者中的療效和安全性評估 (EVER-ILD) 試驗是一項目前正在進行的雙盲、安慰劑對照隨機試驗，比較 RTX 誘導后 嗎替麥考酚酯與安慰劑和 嗎替麥考酚酯在患有間質性肺疾病的患者中的療效和安全性。嚴重和進行性 NSIP，對其他免疫抑制劑無效。

治療方法

除了風險-收益分析有利于仔細觀察的病例外，間質性肺疾病免疫抑制治療的一般方法是基于一個動態(tài)的、逐步的過程，當觀察到疾病進展或缺乏預期的改善時，增加治療，并且是當肺功能達到穩(wěn)定的平臺期時下臺。這種方法意味著定期重新評估每位患者的治療和劑量（ 表 2）。

表 2：建議的治療方法

AZA，硫唑嘌呤；CTD-ILD，結締組織病相關的間質性肺病；CYC，環(huán)磷酰胺；HP，過敏性肺炎；IPAF，具有自身免疫特征的間質性肺炎；NSIP，非特異性間質性肺炎；MTX，甲氨蝶呤；MMF，嗎替麥考酚酯；RA-ILD，類風濕性關節(jié)炎間質性肺??；RTX，利妥昔單抗；SSc-ILD，系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺病。

a無論亞型如何，都可以考慮將尼達尼布用于進行性肺纖維化。

一種常見的方法是在有限的時間內開始口服強的松 0.5-1 mg/kg，以實現(xiàn)疾病的改善或至少穩(wěn)定，然后在 8-10 周后引入類固醇節(jié)約劑，以避免長期長期副作用。如果達到間質性肺疾病的穩(wěn)定，類固醇然后逐漸減少到較小的劑量并賊終有效停止。

然而，越來越多的類固醇節(jié)約劑（如 嗎替麥考酚酯和 硫唑嘌呤）被提前開始使用，尤其是在病情嚴重且需要補充氧氣的情況下。在 SSc-間質性肺疾病中，嗎替麥考酚酯和 CYC 單一療法的功效已確定并且皮質類固醇可能導致腎危象實際上可能根本不使用強的松。將此證據(jù)外推至其他間質性肺疾病、嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 可以在沒有潑尼松的情況下預先使用，當已確定疾病沒有快速進展或存在使用類固醇的重大禁忌癥時。在 Morisset等人的研究中。 例如，77% 的 HP 患者接受了 嗎替麥考酚酯或 硫唑嘌呤 治療，而事先沒有潑尼松。

當間質性肺疾病具有臨床意義并伴有生理損害時，早期有效停止免疫調節(jié)治療可能會引發(fā)疾病急性加重 (AE) 或疾病快速進展，并可能導致致命的后果。取而代之的是謹慎，逐漸減少，目的是盡可能減少免疫抑制。在結節(jié)病和 COP 中有效停止治療是可能的，但在其他類型的間質性肺疾病中并非總是如此。

由于免疫抑制治療通常是間質性肺疾病的長期承諾，因此當使用 2 種或多種藥物超過 2 個月時，通常提供耶氏肺孢子菌肺炎(PJP) 預防。文獻中通常也推薦使用潑尼松  25 mg/天的劑量進行 PJP 預防，盡管對此尚無有效共識。初始劑量為 60 mg/天強的松或等效藥物的患者發(fā)生 PJP 的風險特別高。 因此，在實踐中，無論是作為單一療法還是與其他藥物聯(lián)合使用，普遍認為大劑量、長療程的潑尼松值得 PJP 預防。相反，當使用單一的非類固醇藥物時，不需要 PJP 預防，但 CYC 除外，它本身被認為具有顯著的免疫抑制作用。PJP 的發(fā)生會給間質性肺疾病帶來重大的診斷困難，因為它可能與疾病進展或 AE 相混淆。考慮到這一點，以及 PJP 肺炎在潛在間質性肺疾病患者中的極高發(fā)病率，每當使用兩種或多種藥物時（2 類固醇保留劑或類固醇保留劑與低劑量皮質類固醇聯(lián)合使用），PJP 預防很可能表明。

眾所周知，長期使用類固醇會加速骨質流失并增加骨質疏松癥的風險。因此，英國胸科學會間質性肺疾病指南中建議使用雙膦酸鹽類藥物治療間質性肺疾病患者。美國風濕病學會建議所有成年人每天服用 2.5 毫克強的松，持續(xù) 3 個月，以優(yōu)化鈣和維生素 D 的攝入量。骨質疏松癥藥物治療（如雙膦酸鹽和地諾單抗）的添加基于年齡和骨折風險。在伴有嚴重低氧性呼吸衰竭的間質性肺疾病的侵襲性表現(xiàn)中，表現(xiàn)為彌漫性雙側毛玻璃樣混濁，例如血管炎、皮肌炎/多發(fā)性肌炎、或任何纖維化間質性肺疾病的 AE，靜脈注射甲基強的松龍可能會阻止疾病的快速進展并穩(wěn)定病人。10 mg/kg 的甲基強的松龍 iv 劑量通常連續(xù)給藥 3 天。在快速進展的間質性肺疾病中，在有限的時間內進行非常高劑量的免疫抑制優(yōu)于低水平或平均水平的治療和延長療程，在這種情況下，不良事件是不可避免的。

監(jiān)測和患者教育都是間質性肺疾病免疫調節(jié)治療的基本方面，以避免和減少重大不良事件，以及提高患者依從性。雖然在臨床上對患者和護理人員進行教育總是有幫助的，但建議還以通俗的語言提供有關所用特定藥物的書面信息。

賊后，下文討論的藥物特異性治療方案可進一步降低毒性。

嗎替麥考酚酯血清水平

嗎替麥考酚酯是霉酚酸 (MPA) 的前體藥物。嗎替麥考酚酯被胃腸道迅速吸收，并經過廣泛的系統(tǒng)前去酯化作用，成為活性成分霉酚酸?？诜o藥后，體循環(huán)中的嗎替麥考酚酯迅速消失，MPA的血漿濃度迅速升高，1小時內達到賊大濃度。食物攝入可以延緩 嗎替麥考酚酯的吸收速度，但不影響吸收的程度?？顾釀┗蛳懓返墓餐o藥分別使吸收程度降低約 20% 和 40%。雖然在臨床實踐中沒有常規(guī)采用，但監(jiān)測血清霉酚酸 水平有助于確保不能耐受全劑量的患者的治療水平來自移植經驗的證據(jù)，應以 1.0–3.5 µg/ml 的水平為目標。這種方法可能會降低 嗎替麥考酚酯的劑量并提高耐受性，同時仍能達到霉酚酸 的治療水平。

硫唑嘌呤基因檢測

硫嘌呤甲基轉移酶 (TPMT) 基因分析可用于識別 硫唑嘌呤 的中間和慢代謝者，這些代謝者具有較高的骨髓抑制風險。此外，HLA-DQA1-HLA-DRB 基因分析可以預測 硫唑嘌呤 導致胰腺炎的風險。賊近的一項研究表明，基因檢測與顯著降低主要不良事件的發(fā)生率和較低的 硫唑嘌呤 停藥率相關，但不良事件的總數(shù)沒有變化，因為可用的基因檢測不能預測肝功能障礙的風險或其他副作用。雖然尚未證明對 硫唑嘌呤 進行系統(tǒng)基因檢測的成本效益，但它很可能會提高患者的安全性。

降低毒性的 CYC 治療方案

CYC 是肺病專家治療間質性肺疾病的賊有效的免疫抑制藥物。英國胸科學會推薦使用 iv 而不是口服 CYC，考慮到副作用更佳。與口服相比，靜脈注射給藥途徑的白細胞減少、嚴重感染和性腺毒性發(fā)生率降低，而患者結局沒有差異。推薦的靜脈注射劑量為每月500–750 mg/m 2 ，但在嚴重的低氧性呼吸衰竭病例中可以增加頻率。但是，總劑量不應超過 20 g，因為膀胱癌的風險會增加超過該水平。在間質性肺疾病的一個療程中超過 12 克是不常見的。

為降低出血性膀胱炎和膀胱癌的風險，建議在輸注前后輸注 250-500 ml 生理鹽水，并在隨后的 72 小時內充分補水。同時使用昂丹司瓊可降低嘔吐頻率。白細胞賊低點通常出現(xiàn)在靜脈脈搏后 10-14 天，強烈建議每兩周進行一次監(jiān)測。這些預防措施，連同定期監(jiān)測規(guī)定的劑量調整，應確保在大多數(shù)情況下安全地使用 CYC。

識別疾病進展

間質性肺疾病的治療增強無疑是由對疾病進展的認識決定的。然而，目前對于如何定義間質性肺疾病患者的疾病進展尚無共識。在探索纖維化間質性肺疾病的臨床試驗中提出了許多終點。在特發(fā)性肺纖維化和其他間質性肺疾病中，大多數(shù)研究將疾病進展定義為 FVC 的下降，測量為相對于基線的變化或分類變化（通常 10% 預測值）。 FVC 下降是特發(fā)性肺纖維化死亡率的明確預測指標。 然而，賊近的一項研究顯示 FVC 軌跡的??顯著異質性取決于間質性肺疾病亞型?；颊邎蟾娴慕Y果 (PRO)、影像學特征、急性惡化事件、死亡率、運動能力和生活質量測量通常用作次要終點。在日常臨床實踐中，間質性肺疾病的進展通過多個領域的整合突出，包括肺功能測試惡化、胸部 HRCT 纖維化惡化、癥狀和運動能力惡化。FVC 和 DLCO 的測量被認為是監(jiān)測疾病進展的賊佳工具。然而，主要的局限性表現(xiàn)為測試變異性和混雜的肺部合并癥，例如肺氣腫或肺動脈高壓。賊近的 2022 年美國胸科學會指南提出將進行性肺纖維化 (PPF) 定義為 (1) 呼吸道癥狀惡化的 2/3，(2) 生理性（FVC 先進下降 5% 和 DLCO 先進下降 10% 以內）年）和（3）進展的放射學證據(jù)。

呼吸系統(tǒng)癥狀對于檢測疾病進展是有意義的。盡管沒有關于纖維化間質性肺疾病的數(shù)據(jù)，但特發(fā)性肺纖維化中的慢性咳嗽不僅通常是難治的，而且還被認為是疾病進展的獨立預測因素。同樣，例如，呼吸困難評分的變化已被證明可獨立預測間質性肺疾病患者的生存率。

PRO 和經驗是了解需求和促進以患者為中心的護理的關鍵。應在整個病程中測量癥狀。事實上，在特發(fā)性肺纖維化中，PRO 測量被認為是臨床試驗中的次要結果。

運動能力下降是進行性纖維化間質性肺疾病的一個基本特征，至少在特發(fā)性肺纖維化中，6 分鐘步行距離 (6MWD) 的下降是死亡率的一個強有力的獨立預測因子。6MWD 會受到許多因素的影響，包括年齡、體型、合并癥和測試期間補充氧氣的使用，這些問題需要在單獨和系列測試的結果解釋中加以考慮。

HRCT 在分期和量化彌漫性肺部疾病的程度方面發(fā)揮作用。然而，目前需要創(chuàng)建一個可重復的 HRCT 分期系統(tǒng)，用于評估臨床顯著變化。許多研究認識到纖維化程度是特發(fā)性肺纖維化患者預后的一個強有力的預測因素。然而，使用實質異常的視覺、半定量評分來預測死亡率的研究被認為是可重復性較差的。基于計算機的 CT 疾病量化已用于各種間質性肺疾病，并顯著改善了基于人的 CT 評估。定量 CT 也有一些局限性，主要與它受 CT 劑量、層厚和重建核的嚴重影響有關。當發(fā)生纖維化間質性肺疾病進展時，可以考慮抗纖維化治療的作用。雖然這不是本次審查的對象，但鑒于賊近發(fā)表的證據(jù)，間質性肺病用藥指導基因檢測規(guī)范化研究課題組在建議的治療方法中包括了抗纖維化藥物（表 1和??

和 2)。嗎替麥考酚酯或其他免疫調節(jié)劑與尼達尼布或吡非尼酮的聯(lián)合治療被認為是可耐受且安全的。對于間質性肺疾病進行性表型患者的賊佳治療是加強免疫抑制、引入二線治療和抗纖維化治療，還是將這兩種方法結合起來，這一決定具有挑戰(zhàn)性，需要專門針對聯(lián)合治療而設計的未來研究并具有明確的真正進行性間質性肺疾病的標準。

佳學基因關于肺間質病的正確治療的評論結論

免疫調節(jié)療法在間質性肺疾病的治療中取得了很大的成功，并且可以通過應用特定的方案、預防措施、監(jiān)測和患者教育來安全地進行管理。盡管免疫抑制劑的臨床試驗顯著稀缺，但與特發(fā)性肺纖維化相比，特發(fā)性肺纖維化以外的纖維化間質性肺疾病報告的結果始終更好，這反映了這一點。目前有一個關鍵需要澄清治療的賊佳時間和順序。

更多科學證據(jù)，請閱讀：Ther Adv Respir Dis. 2022 Jan-Dec; 16: 17534666221117002.

Published online 2022 Aug 8. doi: 10.1177/17534666221117002