【佳學(xué)基因檢測】巨額花費(fèi)腎移植，卻得了視網(wǎng)膜纖毛病：基因檢測在腎病與眼科共病中的作用

腎移植患者的視網(wǎng)膜纖毛病

雖然基因檢測數(shù)據(jù)庫中的RP1 基因的突變僅與一種非綜合征形式的視網(wǎng)膜變性有關(guān)。然而基因解碼卻揭示RP1 蛋白在腎臟中表達(dá)，佳學(xué)基因提出了一個有趣的問題為什么該基因的突變僅與視網(wǎng)膜光感受器功能特異性相關(guān)，而與動脈高血壓和腎臟疾病無關(guān)。初級纖毛被認(rèn)為是血管內(nèi)皮和腎臟中潛在的機(jī)械感覺流體流動受體，它們的功能障礙會導(dǎo)致動脈粥樣硬化變化、高血壓和慢性腎功能衰竭。

腎臟移植患者的視網(wǎng)膜纖毛病基因檢測關(guān)鍵詞

RP1基因，色素性視網(wǎng)膜炎，視網(wǎng)膜-腎纖毛病

1.視網(wǎng)膜疾病基本知識及其基因檢測

初級纖毛是幾乎所有人體組織和器官的進(jìn)化上保守的、基于微管的特化細(xì)胞投射，除了血細(xì)胞。初級纖毛從基底體內(nèi)的母中心粒中生長出來，將它們與細(xì)胞對接。來自基體的小管擴(kuò)張到初級纖毛的近端部分并形成稱為軸絲的微管骨架，被基質(zhì)和膜包圍。初級纖毛的基部與近端由過渡區(qū)隔開，過渡區(qū)作為擴(kuò)散屏障，組裝了鞭毛內(nèi)運(yùn)輸系統(tǒng)，其作用是控制多種蛋白質(zhì)復(fù)合物的運(yùn)動，對維持初級纖毛起重要作用。初級纖毛膜上的特異性定位受體感知細(xì)胞外信號并將其轉(zhuǎn)化為控制組織和器官分化、發(fā)育和體內(nèi)平衡的某些信號通路。由于視網(wǎng)膜和腎臟中存在原發(fā)性纖毛，編碼原發(fā)性纖毛蛋白的基因突變會導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)或功能受損，這可能導(dǎo)致各種視網(wǎng)膜和腎臟綜合征的多效性臨床表現(xiàn) .

部分遺傳性視網(wǎng)膜變性 (IRD) 包括由形成光感受器外段的特殊原發(fā)性纖毛的結(jié)構(gòu)紊亂或功能障礙引起的視網(wǎng)膜纖毛病。光感受器初級纖毛通過在過渡區(qū)上方存在含有視覺色素和其他光轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的膜盤來適應(yīng)光檢測。光感受器初級纖毛的結(jié)構(gòu)類似于其他初級纖毛，一項(xiàng)對小鼠光感受器初級纖毛的綜合蛋白質(zhì)組學(xué)研究確定了大約 2000 種蛋白質(zhì)，其中數(shù)百種蛋白質(zhì)存在于其他初級纖毛中。遺傳性視網(wǎng)膜變性最常見的原因是色素性視網(wǎng)膜炎 (RP)。色素性視網(wǎng)膜炎是一組異質(zhì)的遺傳性疾病，會導(dǎo)致視網(wǎng)膜視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞進(jìn)行性退化，導(dǎo)致周邊和中心視力進(jìn)行性喪失，影響全世界 3000-8000 人中的 1 人。色素性視網(wǎng)膜炎具有常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳和 X 連鎖遺傳模型，它可以以綜合征和非綜合征的性質(zhì)發(fā)生。

初級纖毛在維持體內(nèi)平衡的其他器官中具有重要作用。它們充當(dāng)血管內(nèi)皮上的機(jī)械感覺細(xì)胞器，它們的功能障礙導(dǎo)致動脈粥樣硬化變化和高血壓。在腎小管和集合管中，初級纖毛調(diào)節(jié)尿流、滲透壓和成分。此外，腎臟原發(fā)性纖毛信號通路的缺陷會導(dǎo)致腎功能損害，這是原發(fā)性纖毛病最常見的癥狀。后者表現(xiàn)出的病理范圍從看似正常的腎臟中的尿液濃縮障礙到囊性發(fā)育不良的腎臟。腎臟超聲可以顯示由于囊腫引起的正常大小、小腎臟和大腎臟，回聲變化和皮質(zhì)髓質(zhì)分化異常。

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測研究提出一例腎移植患者的色素性視網(wǎng)膜炎病例。

2.病例報告

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測研究研究了一名 63 歲的腎移植患者，該患者通過致病基因鑒定基因解碼基因檢測明確體內(nèi)的基因突變是色素性視網(wǎng)膜炎發(fā)生的明確原因。患者自述有色素性視網(wǎng)膜炎的陽性家族史（他的兄弟也受此影響），盡管他沒有接受基因檢測。根據(jù)病史，20歲時因紅細(xì)胞尿癥在腎內(nèi)科醫(yī)生的建議下進(jìn)行了扁桃體切除術(shù)，32歲時因惡性高血壓接受治療（眼底檢查顯示雙眼視盤水腫）。患者在 56 歲時被診斷出患有慢性腎功能衰竭。腎臟超聲顯示小的高回聲腎臟有囊腫和缺乏皮質(zhì)髓質(zhì)分化。由于腎臟疾病的進(jìn)一步進(jìn)展，2016年，腎臟替代治療首先通過中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)行血液透析，然后通過腹膜透析開始。2017年，進(jìn)行了死者腎臟進(jìn)行腎移植。他目前正在腎病專家的監(jiān)督下，以應(yīng)對移植器官在 COVID-19 后可能出現(xiàn)的排斥反應(yīng)。同時，當(dāng)發(fā)現(xiàn)腎臟參數(shù)值升高時，視覺功能也開始出現(xiàn)問題。在眼科病歷中，他說他的雙眼視力受損，尤其是左側(cè)。2016年眼科檢查，疑似色素性視網(wǎng)膜炎，建議患者做進(jìn)一步檢查。由于頻繁的透析治療和腎移植準(zhǔn)備，他推遲了進(jìn)一步的眼科評估。但是，經(jīng)過一段時間后，進(jìn)行了進(jìn)一步的測試，例如標(biāo)準(zhǔn)眼科檢查、黃斑和視盤的光譜域光學(xué)相干斷層掃描 (SD-OCT) 、具有中央視覺程序的視野 (Octopus)、視網(wǎng)膜電圖，以及 2021 年底的基因檢測?；驒z測證實(shí)了視網(wǎng)膜色素變性的診斷；該患者是 RP1c.2029C>T 雜合子，p(ARG677*) 被認(rèn)為是致病性的，GPR179 c.1368del 雜合子，p(Phe456Leufs*30)，這可能是致病的。

所有眼科臨床觀察發(fā)現(xiàn)和進(jìn)行的診斷測試的結(jié)果總結(jié)在表1和表 2.

表1：眼科臨床發(fā)現(xiàn)

	右眼	左眼
最佳矯正視力	0.4	帶投影的光感
眼壓	15 毫米汞柱	15 毫米汞柱
眼前節(jié)	后囊下白內(nèi)障；瞳孔反應(yīng)減弱	黃斑角膜混濁；后囊下白內(nèi)障；瞳孔反應(yīng)減弱
眼底	蠟狀椎間盤蒼白；視網(wǎng)膜血管衰減；骨針狀色素沉積；中央凹的結(jié)構(gòu)變化	波浪盤蒼白；視網(wǎng)膜血管衰減；骨針狀色素沉積；中央凹的結(jié)構(gòu)變化

表 2：眼科診斷檢測

	右眼	左眼
SD-OCT（黃斑）	光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的內(nèi)/外段被破壞和變?。▓D1A）	光感受器和視網(wǎng)膜色素上皮的內(nèi)/外段被破壞和變?。▓D1B）
SD-OCT（視盤）	扁平的視神經(jīng)乳頭與變薄的視神經(jīng)（圖 2A）	扁平的視神經(jīng)乳頭與變薄的視神經(jīng)（圖 2B）
計(jì)算機(jī)化視野測量	保留中央 10? 視野（圖 3A）	先進(jìn)暗點(diǎn)（圖 3B）
視網(wǎng)膜電圖	延遲隱性時間和暗視桿振幅減少，明視康和閃爍反應(yīng)（圖 4)	嚴(yán)重延遲隱性時間和暗視桿幅度降低、明視控制和閃爍反應(yīng)（圖 4)

3. 眼科與腎臟共病的致病基因鑒定基因解碼基因檢測討論

RP1 基因編碼一個蛋白質(zhì)家族，這些蛋白質(zhì)被認(rèn)為是光感受器初級纖毛中的結(jié)構(gòu)和功能成分，在視桿和視錐細(xì)胞的外部部分的組織中發(fā)揮重要作用，確保正確的方向和信號傳導(dǎo) 。RP1 是一種可溶性蛋白質(zhì)，專門集中在新形成的軸絲盤膜中，在外段和過渡區(qū)的交界處含有視覺信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的成分。由 RP1 基因檢測突變引起的疾病發(fā)展的真正機(jī)制尚不有效清楚，可能的原因很少。RP1突變可能導(dǎo)致椎間盤膜中肌動蛋白、鈣粘蛋白和肌球蛋白之間的異常連接，導(dǎo)致它們的不穩(wěn)定和感光細(xì)胞死亡。此外，研究表明，小鼠視紫紅質(zhì)可能的錯誤定位是由于突變的 RP1 蛋白參與了視紫紅質(zhì)在整個過渡區(qū)的運(yùn)輸。RP1 疾病的這兩種可能原因僅與感光器功能有關(guān)。

位于 8 號染色體上的 RP1 基因新穎在肯塔基州東南部的一個常染色體顯性遺傳性色素性視網(wǎng)膜炎家族中被發(fā)現(xiàn) 。RP1 基因雜合突變的個體可以保持視力直到生命的最后幾十年，而隱性遺傳的 RP1 基因檢測突變可能導(dǎo)致生命早期的嚴(yán)重疾病形式。提到的基因變體 (RP1 c.2029C> T, p. (ARG677*) 是導(dǎo)致 ad色素性視網(wǎng)膜炎的無義突變，但有研究證實(shí)從頭突變。由截短的 RP1 蛋白引起的色素性視網(wǎng)膜炎最合乎邏輯的解釋是一種顯性負(fù)機(jī)制，其中截短的 RP1 蛋白競爭結(jié)合軸絲微管并干擾初級纖毛的穩(wěn)定性。ad色素性視網(wǎng)膜炎突變在 RP1 基因的最后一個外顯子 (4) 中的位置支持截短蛋白的理論，并駁斥了功能獲得或新毒性效應(yīng)的可能解釋。RP1 疾病表型嚴(yán)重程度的變化，其中已證實(shí)雜合 Arg677ter 基因檢測突變的個體中的非外顯率或最小疾病表達(dá)表明可能受到未知遺傳和/或環(huán)境因素的影響。在疾病的非綜合征形式中，從頭 Arg677ter 基因檢測突變支持 RP1 基因中突變熱點(diǎn)的假設(shè) ，而另一方面，研究表明從頭突變被認(rèn)為在綜合征視網(wǎng)膜中起重要作用。涉及智力障礙的纖毛病。

RP1 基因與雙皮質(zhì)素 (DCX) 的神經(jīng)元微管相關(guān)蛋白結(jié)合結(jié)構(gòu)域具有有限的同源性，因此，RP1 蛋白是第一個被鑒定的光感受器微管相關(guān)蛋白 (MAP) 。到目前為止，RP1 基因檢測突變與孤立形式的視網(wǎng)膜變性相關(guān)，但沒有系統(tǒng)性疾病，但另一方面，RP1 蛋白在腎單位遠(yuǎn)端小管和集合管中表達(dá)。RP1 蛋白作為 MAP 包含 DCX 結(jié)構(gòu)域，可通過促進(jìn)微管的伸長或縮短來控制體內(nèi)軸突長度和穩(wěn)定性。RP1 是 MAP 的發(fā)現(xiàn)為腎臟疾病的病理生理學(xué)提供了可能的基礎(chǔ)，這表明 RP1 蛋白可能在調(diào)節(jié)腎臟初級纖毛的軸絲長度和穩(wěn)定性方面發(fā)揮作用。

在過去的十年中，已經(jīng)有大量的遺傳性視網(wǎng)膜變性臨床研究，并在 2017 年底，批準(zhǔn)了第一個用于 RPE65 雙等位基因變異患者的基因療法 Luxturna。因此，當(dāng)懷疑色素性視網(wǎng)膜炎時，關(guān)鍵是進(jìn)行基因檢測以確定潛在的突變。該療法基于腺相關(guān)載體的視網(wǎng)膜下注射，提供健康的 RPE65 基因拷貝，并使活的視網(wǎng)膜細(xì)胞能夠產(chǎn)生缺失的酶。治療效果通過視力、視野、光敏感度和多亮度移動性測試來評估，在該測試中，患者在不同光照水平下繞過障礙物來測量日常生活活動中的功能性視力。許多新的治療方法仍在測試中，例如晚期色素性視網(wǎng)膜炎的光遺傳學(xué)治療。這種療法結(jié)合了視網(wǎng)膜下注射編碼光遺傳學(xué)傳感器的基因，這是一種光門控陽離子通道，可以通過高科技護(hù)目鏡受到光的刺激。使用光激活視網(wǎng)膜細(xì)胞的光遺傳學(xué)療法可能有助于所有類型的色素性視網(wǎng)膜炎。此外，遺傳性視網(wǎng)膜變性最有希望的治療方法是干細(xì)胞的玻璃體內(nèi)移植。RP1 基因的突變導(dǎo)致 3-5% 的常染色體顯性視網(wǎng)膜色素變性病例。直到今天，視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測研究還沒有足夠的療法來治療由 RP1 基因檢測突變引起的疾病。雜合子家族成員不患有色素性視網(wǎng)膜炎癥狀的病例表明，RP1 基因的一個健康等位基因可以預(yù)防視桿細(xì)胞和視錐細(xì)胞的視網(wǎng)膜變性。因此，治療由截短的 RP1 蛋白引起的視網(wǎng)膜變性的未來可能是一種基因療法，它可以使突變的等位基因的表達(dá)保持沉默。

4. 腎病與眼病共協(xié)會關(guān)于基因檢測應(yīng)用的共識

視網(wǎng)膜病與腎臟病共病的基因解碼基因檢測研究的報告說明了一個罕見的 RP1 基因突變 (RP1c.2029C> T, p. (ARG677*)，迄今為止，該突變僅與患有系統(tǒng)性疾病的患者的孤立形式的視網(wǎng)膜變性有關(guān)，高血壓和慢性腎功能衰竭。了解這些病理狀況可以幫助眼科醫(yī)生或其他醫(yī)生識別看似無關(guān)的疾病之間的聯(lián)系，并懷疑是否存在全身性疾病。此外，了解腎臟和眼睛疾病的病理生理學(xué)可能會導(dǎo)致以下疾病的發(fā)展腎臟和眼部疾病的新臨床檢查方案和治療策略。

???