【佳學(xué)基因檢測】腎透明細(xì)胞癌中的靶基因與靶向藥物培唑帕尼

泌尿科靶向藥物基因檢測

透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌 (腎透明細(xì)胞癌) 在泌尿系統(tǒng)腫瘤中很常見。腫瘤的致病基因鑒定基因解碼表明銅凋亡是一種非凋亡性細(xì)胞死亡途徑。銅與脂肪酰化線粒體蛋白結(jié)合并激活各種形式的細(xì)胞死亡。 LncRNA LINC02154在多種腫瘤的細(xì)胞和組織中顯著高表達(dá)，LINC02154在部分腫瘤中的風(fēng)險(xiǎn)特征已被驗(yàn)證有效性。

佳學(xué)基因檢測為什么要將銅凋亡基因做為腫瘤靶向進(jìn)行基因解碼？

腎細(xì)胞癌（RCC）包括乳頭狀RCC、透明細(xì)胞RCC（腎透明細(xì)胞癌）和色素上皮細(xì)胞RCC，其中腎透明細(xì)胞癌占所有RCC的70％。高癌癥相關(guān)死亡率與腎透明細(xì)胞癌相關(guān)，主要是由于轉(zhuǎn)移。手術(shù)治療是早期治療的最佳方法。腎透明細(xì)胞癌的過程通常是隱匿的，手術(shù)治療往往無法達(dá)到足夠的效果。因此，幾乎30％的腎透明細(xì)胞癌患者在診斷時(shí)已經(jīng)轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后非常差。免疫檢查點(diǎn)阻滯治療和聯(lián)合方案已經(jīng)顯著改善了患有腎透明細(xì)胞癌的患者的生存率。因此，佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因解碼希望發(fā)現(xiàn)一個生物標(biāo)志物，可以幫助早期診斷腎透明細(xì)胞癌，為治療提供依據(jù)，并改善預(yù)后。Tsvetkov等人發(fā)現(xiàn)了一種與凋亡、自噬、熱死亡和鐵死亡等不同的細(xì)胞死亡方式；這種途徑（銅凋亡）通過銅誘導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。銅的氧化還原活性參與了許多生物體內(nèi)多種酶的生物化學(xué)和調(diào)節(jié)功能。銅缺乏通過與銅結(jié)合的酶的相關(guān)生物功能和過多的銅積累誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。線粒體代謝與銅凋亡期間的呼吸敏感性有關(guān)，脂肪?；人幔═CA）酶水平在TCA循環(huán)活躍的細(xì)胞中增加，而脂肪?；鳛殂~結(jié)合劑起作用。這些過程介導(dǎo)了脂質(zhì)化蛋白的聚集，F(xiàn)e-S含有的簇蛋白的喪失，HSP70的誘導(dǎo)，最終導(dǎo)致急性蛋白毒性應(yīng)激。FDX1（鐵蛋白1）和DLST（二硫化脲S-琥珀酸轉(zhuǎn)移酶）在銅凋亡中起著關(guān)鍵作用，影響銅凋亡的過程。非編碼RNA（ncRNA）是醫(yī)學(xué)界研究的一個熱點(diǎn)領(lǐng)域，其豐富的生物學(xué)功能激發(fā)了研究熱情和應(yīng)用期望。

腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼研究表明，非編碼RNA（ncRNA）是癌癥生物標(biāo)志物，在多種癌癥中觀察到ncRNA表達(dá)失調(diào)。常見的ncRNA包括microRNA、長鏈ncRNA（lncRNA）和環(huán)形RNA。其中，lncRNA在癌癥研究中受到了廣泛關(guān)注。根據(jù)它們與編碼基因的相對位置，lncRNA分為內(nèi)含子lncRNA、基因間lncRNA、感受性lncRNA、反義lncRNA和雙向lncRNA 。與lncRNA相關(guān)的特征已廣泛應(yīng)用于各種腫瘤，例如頭頸鱗狀細(xì)胞癌。已廣泛確認(rèn)，lncRNA顯著影響生物特征，如腫瘤的增殖和侵襲。在肝細(xì)胞癌患者的細(xì)胞和組織中，lncRNA LINC02154表達(dá)高，并且實(shí)驗(yàn)證明它增強(qiáng)了肝細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲、遷移和增殖。LINC02154也已用于構(gòu)建預(yù)測某些腫瘤預(yù)后的特征。一個由七個與免疫相關(guān)的lncRNA組成的特征描述組合可以預(yù)測喉鱗狀細(xì)胞癌的預(yù)后并被用于臨床化學(xué)治療藥物的選擇。一個包含LINC02154的四個lncRNA的新特征預(yù)測了喉癌的預(yù)后，并調(diào)節(jié)了免疫、腫瘤凋亡、轉(zhuǎn)移和侵襲。因此，佳學(xué)基因泌尿科腫瘤的基因解碼的其中一個項(xiàng)目標(biāo)是確定LINC02154是否通過腎透明細(xì)胞癌的途徑影響結(jié)果。

腎透明細(xì)胞癌的基因解碼方法：奠定基因檢測的科學(xué)依據(jù)

基因解碼所使用的腫瘤臨床數(shù)據(jù)

佳學(xué)基因使用基因解碼人工智能工個DEseq2 R軟件包獲取并分析1109個在腎透明細(xì)胞癌中具有預(yù)后相關(guān)性的lncRNA、3086個差異表達(dá)的lncRNA和484個與銅凋亡相關(guān)的lncRNA。腫瘤靶向藥物基因解碼基因檢測從TCGA-KIRC獲取了538個相關(guān)樣本的基因表達(dá)譜，并從TCGA獲取了611個腎透明細(xì)胞癌患者的臨床數(shù)據(jù)。基因解碼基因檢濁使用log2（exp +1）和（adjusted. P-value <0.05）對差異表達(dá)基因數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化。

構(gòu)建腎透明細(xì)胞癌預(yù)后特征的銅凋亡相關(guān)lncRNAs

泌尿科腫瘤靶向藥物基因檢測使用單變量Cox分析和LASSO懲罰的多變量Cox分析來構(gòu)建腎透明細(xì)胞癌預(yù)后標(biāo)志，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評分的計(jì)算公式，如下所示：（系數(shù)lncRNA1×lncRNA1的表達(dá)）+（系數(shù)lncRNA2×lncRNA2的表達(dá)）+ν+（系數(shù)lncRNAn×lncRNAn的表達(dá)）。該公式用于計(jì)算每個樣本的風(fēng)險(xiǎn)評分，根據(jù)中位數(shù)將其分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組。對于佳學(xué)基因關(guān)注的個體基因根據(jù)其樣本的中位表達(dá)水平分為高表達(dá)和低表達(dá)組。

單基因預(yù)后分析和風(fēng)險(xiǎn)評分模型驗(yàn)證

腫瘤靶向藥物基因檢測生成了Sangerbox風(fēng)險(xiǎn)圖表，并進(jìn)行了Kaplan-Meier和接收器操作特征分析。在單基因的高表達(dá)組和低表達(dá)組或高風(fēng)險(xiǎn)和低風(fēng)險(xiǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評分組中分別分析條件生存率，以確定單個基因或風(fēng)險(xiǎn)模型的有效性和高效性。

腫瘤突變負(fù)荷（TMB）與個體基因或風(fēng)險(xiǎn)評分模型的相關(guān)性分析

佳學(xué)基因檢測使用TMB相關(guān)的數(shù)據(jù)，并使用R包TMBcor分析各種TMB數(shù)據(jù)與個體基因或風(fēng)險(xiǎn)評分的相關(guān)性。

與單個基因或風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志相關(guān)的免疫微環(huán)境分析

佳學(xué)基因使用ESTIMATE算法根據(jù)基因表達(dá)譜計(jì)算基質(zhì)和免疫得分。單樣本基因集富集分析（ssGSEA）用于量化不同組之間的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞亞群并評估它們的免疫功能。佳學(xué)基因腫瘤基因檢測基因解碼還測試了單個基因與風(fēng)險(xiǎn)評分和免疫檢查點(diǎn)之間的關(guān)系。腫瘤人工智能基因解碼分析使用R中的pheatmap和risk***Cor包來確定單個基因以及風(fēng)險(xiǎn)評分與免疫細(xì)胞、免疫過程和癌癥免疫循環(huán)關(guān)鍵步驟之間的相關(guān)性。

治療手段的敏感性分析

使用R包pRRo***tic根據(jù)基因表達(dá)矩陣確定腎透明細(xì)胞癌常用藥物。使用ggpubr包繪制箱線圖來比較LINC02154的不同表達(dá)組和高風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志組的敏感靶點(diǎn)的敏感性差異。

腎細(xì)胞癌基因解碼參基因檢測全面性和正確性的影響

腫瘤能量代謝和生物合成代謝途徑的變化對于腫瘤研究至關(guān)重要。在腎透明細(xì)胞癌中，葡萄糖和脂肪酸代謝重編程以及三羧酸循環(huán)、色氨酸、精氨酸和谷氨酰胺代謝的變化，因此探索影響腎透明細(xì)胞癌代謝的機(jī)制和因素是有前途的。長鏈非編碼RNA（lncRNA）調(diào)節(jié)癌癥中的能量代謝等過程，深入了解lncRNA介導(dǎo)的癌癥代謝重編程對癌癥的診斷和治療可能有益[18]。銅增加線粒體蛋白質(zhì)的脂肪?；{(diào)節(jié)碳進(jìn)入三羧酸循環(huán)，并結(jié)合二硫化亞氨基丙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT）以促進(jìn)脂肪?；腄LAT的二硫鍵依賴聚集。谷胱甘肽還原酶1（FDX1）是一種脂質(zhì)酰化效應(yīng)因子，有助于有毒脂質(zhì)酰化的DLAT的積累和銅介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。FDX1依賴的Fe-S簇蛋白質(zhì)的降解可能有助于促進(jìn)銅介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。

因此，佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測分析了與腎透明細(xì)胞癌預(yù)后有關(guān)的lncRNA、差異表達(dá)的lncRNA以及與銅介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡有關(guān)的lncRNA，并建立了由四個基因組成的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測標(biāo)志。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組的生存分析顯示了顯著差異。四個單個基因的生存分析表明，所有基因都能獨(dú)立且顯著地預(yù)測預(yù)后結(jié)果?；诨蚪獯a結(jié)果，佳學(xué)基因著重分析了LINC02154進(jìn)行深入研究。LINC02154和風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志分別在年齡、性別、分期和分級的亞臨床分組中進(jìn)行分析，均顯示出顯著差異。TMB可以確定可能對免疫檢查點(diǎn)阻斷產(chǎn)生反應(yīng)的患者，并在腫瘤類型和組織學(xué)中識別TMB變異的類型和范圍。高TMB與腫瘤新抗原出現(xiàn)的概率較高的HLA分子表面上的腫瘤細(xì)胞相關(guān)聯(lián)。因此，腎臟癌的靶向藥物基因檢測推測高TMB可能預(yù)測靶向治療的更高效性。

腫瘤靶向藥物基因檢測對LINC02154的TMB分析顯示，高表達(dá)組和低表達(dá)組之間的TMB存在顯著差異，高LINC02154表達(dá)通常預(yù)測更高的TMB，而高TMB則預(yù)測更差的生存。同樣，佳學(xué)基因檢測應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志，并發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測高TMB和不良生存。腫瘤免疫微環(huán)境對于識別癌癥進(jìn)展的免疫修飾因子和開發(fā)癌癥免疫治療非常重要。腫瘤基因解碼對LINC02154進(jìn)行免疫微環(huán)境的熱圖分析和相關(guān)免疫功能評估，發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的LINC02154改變了免疫微環(huán)境并使免疫功能更為活躍。

LINC02154可能與免疫療法的陽性標(biāo)記和免疫循環(huán)的關(guān)鍵步驟呈正相關(guān)，預(yù)測LINC02154可能在免疫療法中發(fā)揮作用。免疫檢查點(diǎn)分析顯示，CD276、CAIR1、CD28、CD44、CD86、CD80、TNFSF4、LGALS9和PDCD1LG2在高LINC02154表達(dá)組中的表達(dá)比低LINC02154表達(dá)組中更高。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因檢測還對風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志進(jìn)行了關(guān)聯(lián)的免疫微環(huán)境分析，發(fā)現(xiàn)與LINC02154類似的趨勢。關(guān)于免疫檢查點(diǎn)，高風(fēng)險(xiǎn)組的PDCD1、TMIGD2、TNFSF14、TNFRSF18、CD44、LGALS9和LAG3的表達(dá)高于低風(fēng)險(xiǎn)組。Seaman等人表明，細(xì)胞表面蛋白CD276/B7-H3在多種癌癥和腫瘤浸潤的血管中過度表達(dá)；配備常規(guī)單甲基莽草素E彈頭的CD276抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）可以殺死CD276陽性的癌細(xì)胞，但對腫瘤血管的影響很小。

吡咯并苯并二氮?烷結(jié)構(gòu)的CD276 ADCs可以殺死癌細(xì)胞和腫瘤血管，治好大腫瘤和轉(zhuǎn)移病灶，改善OS。CAIR-1/BAG-3可以作為一個多功能的信號蛋白，連接激活EGF受體酪氨酸激酶信號通路和Hsp70/Hsc70信號通路所需的途徑。CD28信號在T細(xì)胞的許多生物學(xué)過程中起著至關(guān)重要的作用，包括細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞因子產(chǎn)生、生存和分化，并且CD28不僅作為TCR信號的放大器，還可以是獨(dú)特信號的來源，并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)生化過程，包括翻譯后蛋白質(zhì)修飾和表觀遺傳變化。CD44是一種非激酶跨膜糖蛋白，其主要配體是透明質(zhì)酸，結(jié)合后可以激活細(xì)胞信號通路，促進(jìn)細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架并增強(qiáng)細(xì)胞活力。CD44在癌干細(xì)胞中過度表達(dá)，并有研究表明，可變剪接變體參與腫瘤進(jìn)展。

CTLA-4是T細(xì)胞免疫反應(yīng)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與刺激性受體CD28共享兩個配體（CD80和CD86）。 CTLA-4通過跨內(nèi)吞作用從對立面的細(xì)胞中捕獲其配體。TNFSF4在暴露于壓力下的肺成纖維細(xì)胞中顯著上調(diào)，并且在化療藥物治療后與腫瘤縮小之間存在負(fù)相關(guān)。多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來源的外泌體LGALS9可以通過抑制CSF中樹突狀細(xì)胞抗原呈遞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞激活，在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用；如果這種抑制消失，它可以導(dǎo)致持久的全身性抗腫瘤免疫。Masugi等人發(fā)現(xiàn)PDCD1LG2的表達(dá)與結(jié)腸直腸癌的Crohn樣淋巴反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，表明PDCD1LG2陽性腫瘤細(xì)胞可能參與抑制結(jié)腸直腸癌發(fā)生過程中的第三類淋巴組織的發(fā)展。腫瘤發(fā)生與發(fā)展的基因解碼基因檢不則進(jìn)行了易感性相關(guān)分析，并發(fā)現(xiàn)LINC02154的差異表達(dá)會影響帕唑帕尼、索拉非尼、舒尼替尼和替西莫的敏感性。

此外，高風(fēng)險(xiǎn)評分組和低風(fēng)險(xiǎn)評分組對多柔比星、吉西他濱、索拉非尼和舒尼替尼的敏感性也存在顯著差異。帕唑帕尼是一種口服的血管生成抑制劑。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期研究調(diào)查了帕唑帕尼單藥治療細(xì)胞因子預(yù)處理的晚期腎細(xì)胞癌的安全性和療效；基因解碼基因檢測顯示帕唑帕尼在晚期和轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的療效反映出與安慰劑相比改善了腫瘤反應(yīng)和無進(jìn)展生存。索拉非尼是美國和歐洲批準(zhǔn)治療腎癌的第一個多靶點(diǎn)抑制劑。幾項(xiàng)研究證明了舒尼替尼在轉(zhuǎn)移性腎癌患者中的療效。一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)表明，替西莫魯司治療對于OS、無進(jìn)展生存和腫瘤反應(yīng)表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，比IFN-α治療更好。

綜上所述，佳學(xué)基因腫瘤基因解碼通過分析了與銅凋亡相關(guān)的LINC02154基因在腎透明細(xì)胞癌中的作用。構(gòu)建了一個包含LINC02154的由四個基因組成的腎透明細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)評做系統(tǒng)，該系統(tǒng)對于腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后以及定位靶向治療和新輔助化療的受益具有臨床價(jià)值。泌尿科腫瘤基因解碼還使用細(xì)胞、CCK-8、EdU、傷口愈合和Transwell試驗(yàn)研究了LINC02154的增殖和遷移能力。腫瘤靶向藥物基因檢測基因檢測發(fā)現(xiàn)LINC02154的沉默抑制了腎透明細(xì)胞癌細(xì)胞的增殖和遷移。佳學(xué)基因使用生物信息學(xué)、人工智能算法和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證分析了許多與LINC02154相關(guān)的數(shù)據(jù)；盡管如此，仍然存在一些限制，除了TCGA外，其他一些基因檢測機(jī)構(gòu)沒有在其他患者隊(duì)列的RNA矩陣中找到LINC02154的表達(dá)信息，因此無法在其他患者隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。此外，需要進(jìn)行更深入的動物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)以促進(jìn)LINC02154在臨床工作中的應(yīng)用。通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)幕蚪獯a，佳學(xué)基因分析了與銅凋亡細(xì)胞死亡相關(guān)的基因，構(gòu)建了一個由四個lncRNA組成的銅凋亡相關(guān)的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)，并驗(yàn)證了該風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)的價(jià)值。LINC02154在不同年齡、性別、分期和分級中表達(dá)差異明顯。不同的表達(dá)水平確實(shí)會影響預(yù)后，并與TMB和藥物敏感性有顯著關(guān)系。腫瘤基因解碼進(jìn)行了細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)，并顯示LINC02154沉默顯著預(yù)測了ACHN細(xì)胞的增殖和遷移。這些發(fā)現(xiàn)表明LINC02154可以預(yù)測腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后，并具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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