【佳學(xué)基因檢測(cè)】為什么使用致病基因鑒定基因解碼可以幫助醫(yī)生做出創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)？

使用NGS還在以前被認(rèn)為基因原因高度同質(zhì)化的疾病中找到新的致病基因。例如，多囊腎?。≒KD）長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為僅由三個(gè)基因突變引起，PKD1和PKD2中的基因突變引起常染色體顯性形式的多囊腎（ADPKD；OMIM 173900,613095），PKHD1中的基因突變導(dǎo)致常染色體隱性疾病（ARPKD；OMIM 263200）。然而，約7–10%的ADPKD家族缺乏PKD1或PKD2突變，至少13%的ARPKD患者未檢測(cè)到PKHD1突變。對(duì)這三個(gè)基因檢測(cè) ，如果基因檢測(cè)結(jié)果為陰性，采用以WES為基礎(chǔ)的致病基因減低給你基因解碼，發(fā)現(xiàn)GANAB與ADPKD有關(guān)，而DZIP1L與ARPKD有關(guān)，為多囊腎的基因突變譜增加了新的基因，拓寬了PKD的基因突變譜。

相反地，通過(guò)擴(kuò)展表型譜，WES證明了許多遺傳疾病可以產(chǎn)生比以前認(rèn)為的更廣泛的臨床表征。這些表型擴(kuò)展消除了基因和疾病之間存在一對(duì)一關(guān)系的常規(guī)看法，并改變了傳統(tǒng)的對(duì)疾病進(jìn)行分類的標(biāo)準(zhǔn)。例如，在臨床診斷為腎病綜合征的患者中檢測(cè)到與阿爾波特綜合征相關(guān)的COL4A3、COL4A4和COL4A5突變，擴(kuò)大了與COL4A疾病介導(dǎo)的腎病相關(guān)的表型范圍。

HNF1B突變患者表型的變異性也同樣證明了這一點(diǎn)。盡管HNF1B突變通常與腎囊腫和糖尿病綜合征（OMIM 137920）相關(guān)，但具有這些突變的患者可能是非糖尿病患者或患有其他非囊性腎臟疾病的患者。例如：具有HNF1B介導(dǎo)的疾病的患者可表現(xiàn)為高尿酸血癥和腎小球疾病，因此可能被誤診為ADTKD；其他人可能出現(xiàn)低鎂血癥和低鈣尿，使得這些患者被診斷為Gitelman綜合征。此外，HNF1B介導(dǎo)的疾病具有腎臟外疾病的特征，如高尿酸血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)，也可作為腎功能不全的繼發(fā)并發(fā)癥發(fā)生；因此，患者可能不會(huì)被懷疑患有遺傳性腎病，尤其是那些年齡較大和/或沒(méi)有家族史的患者更容易出現(xiàn)這種錯(cuò)誤判斷。

其他例子包括PAX2變異，從經(jīng)典地CAKUT（OMIM 120330）突變擴(kuò)展到包括遺傳性FSG（OMIM 616002），以及TTC21B的雙等位基因突變，包括越囊性腎臟病和腎小球疾病。類似地，UMOD相關(guān)腎?。∣MIM 609886；162000；603860）的表型譜包括腎小管間質(zhì)腎炎和腎小球疾病，以及出現(xiàn)導(dǎo)致登特病1（OMIM 300009）的CLCN5突變的患者，臨床表征包括電解質(zhì)不平衡的腎小管間質(zhì)疾病到腎病范圍的蛋白尿和腎臟組織活檢所表現(xiàn)出的腎小球硬化。

在SLC12A3基因檢測(cè)發(fā)生突變的患者也有蛋白尿和腎小球硬化的報(bào)道，這些變異與Gitelman綜合征相關(guān)。Gitelman綜合癥是一種耗鹽性遠(yuǎn)端小管病變（OMIM 263800）。類似地，PARN突變導(dǎo)致傳統(tǒng)上與肺纖維化和骨髓衰竭相關(guān)的端粒綜合征（OMIM 616371），但WES研究表明，一些具有這些突變的患者賊初出現(xiàn)腎小管間質(zhì)纖維化，擴(kuò)大了PARN基因突變引起的疾病表型譜。