【佳學基因檢測】瓜氨酸血癥基因檢測與基因篩查
瓜氨酸血癥的早期癥狀
瓜氨酸血癥是一種常染色體隱性遺傳的氨基酸代謝障礙，由于精氨基琥珀酸合成酶（ASS）基因突變導致ASS酶缺乏，從而導致尿素循環(huán)障礙，血液中瓜氨酸水平升高。
瓜氨酸血癥分為兩種類型：
瓜氨酸血癥I型：是賊常見的類型，也是賊嚴重的類型?；颊咴诔錾髷?shù)天內就會出現(xiàn)嚴重的高氨血癥，表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷等，甚至死亡。
瓜氨酸血癥II型：癥狀較輕，通常在出生后數(shù)周或數(shù)月內出現(xiàn)。主要表現(xiàn)為生長發(fā)育遲緩、智力低下、肝臟損害、骨骼異常等。
瓜氨酸血癥的早期癥狀主要表現(xiàn)為：
高氨血癥：是瓜氨酸血癥的典型癥狀。高氨血癥會導致神經(jīng)系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為嗜睡、嘔吐、抽搐、昏迷等。
呼吸異常：高氨血癥會導致呼出氣體中含有氨，因此患者的呼吸會帶有一種特殊的臭味，類似于臭雞蛋或臭魚的味道。
食欲不振：由于高氨血癥導致神經(jīng)系統(tǒng)損害，患者會出現(xiàn)食欲不振、厭食等癥狀。
發(fā)育遲緩：嚴重的瓜氨酸血癥患者會出現(xiàn)生長發(fā)育遲緩，智力低下等癥狀。
如果您發(fā)現(xiàn)您的孩子有上述癥狀，請及時就醫(yī)，進行血液氨水平檢測，以排除瓜氨酸血癥的可能。
目前，瓜氨酸血癥尚無治好方法，但早期診斷和治療可以有效控制癥狀，改善預后。但如果將有治療方案的其他疾病診斷為瓜氨酸血癥時則會為延誤病孩的及時治療。治療主要包括：
低蛋白飲食：限制蛋白質的攝入，可以減少體內氨的產(chǎn)生。
降氨藥物：使用降氨藥物可以幫助排出體內的氨。
特殊奶粉：部分患者可以通過使用特殊奶粉來滿足營養(yǎng)需求，減少蛋白質的攝入。
疑似瓜氨酸血癥的患者經(jīng)過基因檢測診斷Citrin 缺乏癥
Citrin 是一種由 SLC25A13 基因編碼的鈣結合天冬氨酸-谷氨酸載體蛋白，位于染色體 7q21.3 上。[1-3] citrin 蛋白由 675 個氨基酸組成，分子量為 74 kDa。 它位于線粒體內膜，具有 6 次跨膜跨度，同時在肝臟、小腸、腎臟和心臟中表達。 在肝臟中發(fā)現(xiàn)賊高表達。
Citrin 缺乏癥是一種由 SLC25A13 基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。 Citrin 缺乏癥包括多種臨床表型，包括由 citrin 缺乏引起的新生兒肝內膽汁沉積 (NICCD: OMIM#605814)、中間生長障礙、由 citrin 缺乏引起的血脂異常、 和 II 型瓜氨酸血癥 (OMIM# 603471）成人。NICCD 是一種導致新生兒膽汁淤積的經(jīng)典代謝性疾病，通常發(fā)生在出生至 6 個月之間，表現(xiàn)為輕度天冬氨酸轉氨酶 (AST)/丙氨酸轉氨酶 (ALT) 升高、直接膽紅素水平高、低血糖和凝血試驗異常 結果。 這種情況還與高水平的半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比率和甲胎蛋白有關。 佳學基因通過基因解碼發(fā)現(xiàn)SLC25A13基因突變是NICCD的病因。沒有佳學基因的檢測結果，該患者被不同的醫(yī)生診斷為新生兒肝內膽汁沉積癥、膽紅素血癥、凝血異常、智力發(fā)育障礙和瓜氨酸血癥。
一個具有瓜氨酸血癥癥狀的患者有病例介紹
患者為2個月大男嬰，因“產(chǎn)后皮膚黃變、轉氨酶高于正常值”于2023年3月20日在佳學基因合作醫(yī)院就診。 孩子出生于2022年1月26日，出生時身長49厘米（平均），體重2.9公斤（平均）。 因皮膚發(fā)黃被送往當?shù)蒯t(yī)院治療； 理化檢查顯示總膽汁酸、ALT、AST 值高于正常值。 隨后進行光療； 然而，患者出院時沒有任何改善。 2個月時，孩子身長51.5厘米（-2SD），體重3.8公斤（-2SD），全身皮膚發(fā)黃無改善，并伴有生長遲緩。 入院后肝功能檢查顯示ALT為96 U/L（參考值?<?50 U/L），AST為69 U/L（參考值?<?40 U/L）。 由于兩項指標均高于正常，給予“復方甘草酸苷片”口服7天； 然而，黃色皮膚染色仍然存在。 復查肝功能顯示AST恢復正常，ALT為107U/L，于是臨床治療醫(yī)師給予“谷胱甘肽”泵治療5天，孩子的ALT升至114U/L。 該患者在北京兒童醫(yī)院進一步治療，2個月零13天時接受佳學基因基于基因解碼技術的致病基因鑒定基因解碼，被診斷為“citrin缺乏癥”。 2022年8月24日，孩子6個月零12天時，再次住進治療醫(yī)院院。 孩子皮膚的黃斑已經(jīng)消退，肝功能檢查已經(jīng)恢復正常，但生長遲緩仍然存在。 此時，孩子身長64cm（-2SD），體重7kg（-2SD）； 父母進一步告訴我們，孩子 4 個月大時身長 55 厘米（−2SD），體重 4.4 公斤（−2SD）。
孩子出生時為G1P1，并在妊娠39?+?5周時自然分娩。 無窒息、缺氧史，母親孕期無特殊病史，既往無疾病，無類似家族史。 患者出生后混合喂養(yǎng)，4個月后改為深度水解奶粉混合喂養(yǎng)。 孩子出現(xiàn)運動發(fā)育遲緩，3個月時只能抬頭，4個月時可側臥，6個月時可翻身，但無法獨立坐起。
孩子在北京兒童醫(yī)院就診時，由于出生后皮膚持續(xù)發(fā)黃，轉氨酶持續(xù)高于正常值，生長發(fā)育緩慢，不能排除遺傳代謝性疾病。 因此，在2022年4月6日獲得家長知情同意后，對孩子及其家長進行了全外顯子基因檢測。 結果表明SLC25A13基因外顯子3雜合缺失，根據(jù)ACMG指南初步確定為致病性變異。 父母的基因檢測顯示沒有突變。
基因檢測結果對診斷與治療醫(yī)師的幫助作用
人類 SLC25A13 基因編碼肝天冬氨酸/谷氨酸載體同工型 2 蛋白，通常稱為 citrin。該蛋白促進線粒體天冬氨酸與胞質谷氨酸的交換，因此在尿素、蛋白質和代謝物中發(fā)揮重要作用。 核苷酸合成途徑。 因此，在檸檬酸缺乏的情況下，線粒體無法將天冬氨酸轉運到細胞質中，導致精氨酸琥珀酸合成缺陷、瓜氨酸血癥和高氨血癥。 檸檬苦素的損失會損害尿素和蛋白質合成、有氧糖酵解、糖原產(chǎn)生和能量代謝。
NICCD 是一種檸檬酸缺乏癥，其特征是多種氨基酸的短暫肝內膽汁淤積，包括瓜氨酸、蛋氨酸、精氨酸、蘇氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸。 其他表現(xiàn)包括高半乳糖血癥、血清總膽汁酸、甲胎蛋白和胰腺分泌性胰蛋白酶抑制劑升高、低出生體重、低蛋白血癥、低血糖、凝血因子減少和生長障礙。 雖然這些癥狀通常會在 1 歲時消失，但只有少數(shù)患者會進展為需要肝移植的肝功能衰竭，并且一些嬰兒在幾十年后會出現(xiàn) II 型瓜氨酸血癥。 同時，許多 NICCD 患者在嬰兒期無癥狀。 NICCD 的肝臟組織病理學通常表現(xiàn)為脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化，很少表現(xiàn)為肝硬化。 膽汁淤積和脂肪肝通常會在 1 歲時得到改善。
該病例患者的孩子出生后出現(xiàn)皮膚發(fā)黃，化驗顯示ALT和AST水平高于正常。 初步診斷為新生兒黃疸； 但光療后孩子的病情并沒有好轉，皮膚持續(xù)發(fā)黃，肝功能異常。 隨后的消化超聲檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常，佳學基因及其合作團隊排除了黃疸、病毒性肝炎等疾病，以及巨細胞病毒、EB病毒、Torch病毒等嗜肝病毒感染引起的肝損傷。患者也沒有發(fā)現(xiàn)任何異常。 出生后服用可能引起肝損傷的藥物史，因此也排除了藥物性肝損傷的可能性。 口服復方甘草酸苷片7天后，AST恢復正常，但ALT未明顯下降，故給予谷胱甘肽泵治療5天，隨后肝功能復查顯示ALT再次升高。 為進一步明確診斷和治療，孩子在北京兒童醫(yī)院接受治療。 考慮到出生后生長遲緩、ALT持續(xù)升高，不能排除遺傳代謝性疾病的可能性，在征得孩子和家長知情同意后，對孩子和家長進行了在全外顯子檢測測序基礎上的致病基因鑒定基因解碼。 檢測結果表明SLC25A13基因外顯子3雜合缺失，根據(jù)ACMG指南初步判定該變異體具有致病性。 賊終診斷為NICCD。
佳學基因遺傳代謝病數(shù)據(jù)庫在citrin缺乏癥患者中鑒定出至少31種SLC25A13基因突變，其中c.851_854del和c.615?+?5G NA突變占中國citrin缺乏癥患者的80%。 與其他報道病例不同，本例患者理化檢查顯示ALT持續(xù)升高，但不伴有典型的高水平半乳糖、瓜氨酸、精氨酸、蘇氨酸/絲氨酸比值或甲胎蛋白等，并且消化超聲未顯示任何脂肪肝、脂肪性肝炎、肝纖維化或肝硬化的跡象。 有癥狀的是，該患者出現(xiàn)皮膚長期發(fā)黃并伴有生長遲緩。 該患者是佳學基因數(shù)據(jù)庫中首例因致病基因雜合缺失而導致檸檬酸缺乏癥的病例。 通過隨訪得知，目前孩子6個月大，身長64 cm（−2SD），體重7 kg（−2SD），全身無黃染，肝臟無異常。 功能已恢復正常。 佳學基因及其合醫(yī)療團隊將繼續(xù)通過隨訪觀察孩子的病情，并追蹤生長后期的疾病進展。
