【佳學(xué)基因檢測】結(jié)節(jié)性多動脈炎的病因查找基因檢測

經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)和皮膚動脈炎(CA) 是在基因解碼基因檢測技術(shù)出現(xiàn)以前是病因不明的疾病。雖然乙型肝炎病毒已經(jīng)被認(rèn)為是致病性的，但乙型肝炎病毒相關(guān)的結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)在日本仍然被認(rèn)為是罕見的。其他報道的皮膚動脈炎CA致病因素包括感染，如分枝桿菌感染、A組鏈球菌感染、丙型肝炎病毒感染等；自身免疫性疾病；和藥物，如米諾環(huán)素。但更為具體的疾病分型和廣泛的基因測序基因檢測為基于基因序列的遺傳力查找提供了新的證據(jù)。

但是在研究多節(jié)結(jié)性動脈炎的發(fā)病原因過程中，佳學(xué)基因解碼注意到，在已診斷為結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)或皮膚動脈炎(CA)的病例通過致病基因鑒定基因解碼基因檢測而不是常規(guī)的基因篩查發(fā)現(xiàn)存在腺苷脫氨酶 2 (DADA2) 缺乏的病例。

根據(jù)《血管內(nèi)科的致病基因檢測及其功能性原理》，腺苷脫氨酶2（ADA2）是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞外蛋白，它使腺苷脫氨并轉(zhuǎn)化為肌苷，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外腺苷濃度。

基因檢測及疾病發(fā)生的分離規(guī)律分析表明腺苷脫氨酶2缺乏癥是一種按照常染色體隱性遺傳的自身炎癥性疾病，由染色體22q11上的ADA2基因的雙等位基因致病基因突變引起?；蚪獯a已報道了許多突變。患者通常不存在明顯的家族史。盡管大多數(shù) DADA2 病例發(fā)生在嬰兒期或兒童早期，但是佳學(xué)基因也有成人發(fā)病病例的記錄。基因型-表型之間相關(guān)性是明確的，但即使突變在家庭中很常見，也可以在家庭之間和家庭內(nèi)部觀察到實際存在表型的差異，例如發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度和癥狀會因為人而異。對少數(shù)位點檢測結(jié)果的相同性并不能高效每一個人都具有有效相同的癥狀和發(fā)病時間。

腺苷脫氨酶2缺乏具有廣泛的臨床譜，以血管炎為特征，引起中風(fēng)和皮膚表現(xiàn)，如總狀青斑和網(wǎng)狀青斑；血液學(xué)異常，例如全血細(xì)胞減少和骨髓衰竭；和免疫學(xué)表現(xiàn)。在 DADA2 中觀察到的血管炎影響中小型血管，其組織病理學(xué)特征與結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)無法區(qū)分。

2014 年新穎描述了腺苷脫氨酶 2 的缺乏。發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)病例（其中大多數(shù)是兒科和家族病例）與 ADA2 的隱性功能喪失突變有關(guān)。結(jié)節(jié)性多動脈炎的特點是出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑和早發(fā)性腦梗塞。同時，另一個研究組報告了 9 例病例，包括兩個患有結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)的兄弟姐妹，其特征是青斑、早發(fā)性腔隙性卒中和其他神經(jīng)血管表現(xiàn)，攜帶隱性遺傳的 ADA2 功能喪失突變。在小兒血管炎倡議國際研究中登記的 60 例原發(fā)性慢性小兒血管炎病例中有 9 例具有 DADA2，并且 16 例被診斷患有結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)的病例中有 5 例被證明是存在基因突變。另一個致病基因鑒定基因解碼團(tuán)隊顯示 118 例結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)病例中有 9 例攜帶 ADA2 變異，而 4 例具有致病性或可能致病性的雙等位基因變異。

在一項包含 58 例 DADA2 病例的隊列研究中，出現(xiàn)皮膚異常是賊普遍的癥狀。在這些病例中，90% 有皮膚受累史，74% 有總狀青斑，57% 有結(jié)節(jié)。嬰兒期或兒童早期的初始癥狀可能包括總狀青斑，隨著患者的成長，兒童期可能會出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性血管炎和中風(fēng)。還可以觀察到其他表現(xiàn)，例如皮下結(jié)節(jié)、紫癜、青斑、雷諾現(xiàn)象和皮膚潰瘍。

扎維亞洛夫等人曾報道 ADA2 促進(jìn)巨噬細(xì)胞從單核細(xì)胞分化及其增殖。周等人還報道了在 ADA2 隱性遺傳突變的病例中 ADA2 和 ADA2 特異性酶活性的降低，這些病例中的單核細(xì)胞分化為促炎 M1 巨噬細(xì)胞而不是抗炎 M2 巨噬細(xì)胞 。這可能導(dǎo)致過度炎癥環(huán)境損害血管?？{-里維拉等人報道，由細(xì)胞外腺苷介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 形成得到增強(qiáng)，并且由 NET 刺激的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 (TNF)-α，并確定了中性粒細(xì)胞在 DADA2 中的病理作用 。

腫瘤壞死因子-α抑制劑是 DADA2 血管炎表型的常見治療方法。它們可以改善炎癥和血管炎引起的癥狀，并顯著預(yù)防中風(fēng)。然而，它們對骨髓衰竭或免疫缺陷的癥狀影響不大。 2021 年美國風(fēng)濕病學(xué)會/血管炎基金會管理結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)指南強(qiáng)烈建議在出現(xiàn) DADA2 臨床表現(xiàn)的情況下使用 TNF-α 抑制劑而不是單獨使用皮質(zhì)類固醇。由于 DADA2 與結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)或皮膚動脈炎(CA)的相似性以及治療方法的差異，在結(jié)節(jié)性多動脈炎(PAN)或皮膚動脈炎(CA)病例中應(yīng)考慮 DADA2，尤其是在兒童早期診斷或發(fā)展的情況下。

盡管乙型肝炎病毒相關(guān) PAN 中病毒復(fù)制過程中的血管損傷或與 PAN 無法區(qū)分的 DADA2 中的 ADA2 突變被認(rèn)為與發(fā)病有關(guān)，但經(jīng)典 PAN 或 CA 的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

然而，迪亞茲-佩雷斯等人已經(jīng)表明，使用通過切除活檢獲得的皮膚樣本進(jìn)行的直接免疫熒光研究表明，在 10 例 cPAN 病例中有 4 例 C3 沉積在血管壁中，而 10 例中有 6 例與乙型肝炎病毒和 IgM 無關(guān)。川上等人。顯示直接免疫熒光研究表明，33 例 cPAN 病例中有 22 例（66.7%）有 C3 沉積，33 例中有 19 例（57.6%）與乙型肝炎病毒和 IgM 無關(guān)?？傮w而言，這些結(jié)果表明血管壁中的補體激活，CA 可歸類為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。據(jù)報道，一些抗體可能在 PAN 或 CA 中致病。

溶酶體相關(guān)膜蛋白-2 (LAMP-2) 是溶酶體膜和中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)囊泡中的糖蛋白，是次要 ANCA 的抗原。川上等人表明 cPAN 病例中抗 LAMP-2 抗體的血清水平顯著高于顯微多血管炎病例 。竹內(nèi)等人觀察到向病前 env-pX 大鼠靜脈注射抗 LAMP-2 抗體，這些大鼠是 PAN 樣壞死性血管炎的模型小鼠，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤到皮膚小血管，并允許檢測抗 LAMP-2 抗體-結(jié)合中性粒細(xì)胞。李等人還發(fā)現(xiàn) PAN 病例中的血清 LAMP-2 水平顯著高于 ANCA 相關(guān)性血管炎病例，并且與伯明翰血管炎活動評分和過敏性 C 反應(yīng)蛋白相關(guān)。這些結(jié)果證實了抗 LAMP-2 抗體在皮膚血管炎中的發(fā)病機(jī)制。

已發(fā)現(xiàn)抗磷脂酰絲氨酸-凝血酶原復(fù)合物 (PS/PT) 抗體與抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)有關(guān)。據(jù)報道，盡管在健康個體中未檢測到，但在 81.3% 的 cPAN 病例中檢測到血清抗 PS/PT IgM 抗體，并且其在 cPAN 病例中的水平顯著高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或顯微多血管炎病例。具有總狀青斑的 cPAN 病例的抗 PS/PT IgM 抗體水平顯著高于沒有它的 cPAN 病例。另據(jù)報道，在具有活動性皮膚表現(xiàn)（顯示壞死性血管炎）的 PAN 病例中，抗 PS/PT 抗體水平在治療后顯著下降。此外，Sánchez-Cubías 等人。描述了所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗體水平和所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗體水平，除了 1 例非活性 PAN 病例外。這些結(jié)果表明抗 PS/PT 抗體可能是 PAN 和 CA 的良好參數(shù)。

此外，川上等人報道稱，伴有皮膚受累的全身性血管炎病例組血清抗 PS/PT IgM 抗體水平較高（3 例 IgA 血管炎，2 例嗜酸性肉芽腫伴多血管炎，1 例顯微多血管炎，1 例肉芽腫性多血管炎和 CA 1 例比無皮膚受累的全身性血管炎病例組（嗜酸性肉芽腫性多血管炎 2 例，顯微鏡下多血管炎 2 例，肉芽腫性多血管炎 1 例，類風(fēng)濕性血管炎 1 例，和 1 例 PAN），但血清抗 PS/PT IgG 抗體水平無顯著差異。這些結(jié)果提示血清抗 PS/PT IgM 抗體可能參與了皮膚血管炎的發(fā)病機(jī)制。岡野等人報道了受累皮膚血管中 moesin 的過度表達(dá)，并且由于壞死性血管炎導(dǎo)致皮膚受累的 PAN 病例中血清抗 moesin 抗體的滴度與伯明翰血管炎活動評分結(jié)果和血管炎損傷指數(shù)呈正相關(guān)。

佳學(xué)基因通過研究人體免系統(tǒng)的的反應(yīng)及抗自身抗體的產(chǎn)生過程，建立結(jié)節(jié)性多動脈炎與皮膚動脈炎發(fā)生之間的關(guān)系，從而提供更為正確的致病基因鑒定基因解碼基因檢測。