【佳學(xué)基因檢測(cè)】結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的病因查找基因檢測(cè)

經(jīng)典的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)和皮膚動(dòng)脈炎(CA) 是在基因解碼基因檢測(cè)技術(shù)出現(xiàn)以前是病因不明的疾病。雖然乙型肝炎病毒已經(jīng)被認(rèn)為是致病性的，但乙型肝炎病毒相關(guān)的結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)在日本仍然被認(rèn)為是罕見(jiàn)的。其他報(bào)道的皮膚動(dòng)脈炎CA致病因素包括感染，如分枝桿菌感染、A組鏈球菌感染、丙型肝炎病毒感染等；自身免疫性疾病；和藥物，如米諾環(huán)素。但更為具體的疾病分型和廣泛的基因測(cè)序基因檢測(cè)為基于基因序列的遺傳力查找提供了新的證據(jù)。

但是在研究多節(jié)結(jié)性動(dòng)脈炎的發(fā)病原因過(guò)程中，佳學(xué)基因解碼注意到，在已診斷為結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)或皮膚動(dòng)脈炎(CA)的病例通過(guò)致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)而不是常規(guī)的基因篩查發(fā)現(xiàn)存在腺苷脫氨酶 2 (DADA2) 缺乏的病例。

根據(jù)《血管內(nèi)科的致病基因檢測(cè)及其功能性原理》，腺苷脫氨酶2（ADA2）是一種由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等分泌的細(xì)胞外蛋白，它使腺苷脫氨并轉(zhuǎn)化為肌苷，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞外腺苷濃度。

基因檢測(cè)及疾病發(fā)生的分離規(guī)律分析表明腺苷脫氨酶2缺乏癥是一種按照常染色體隱性遺傳的自身炎癥性疾病，由染色體22q11上的ADA2基因的雙等位基因致病基因突變引起?；蚪獯a已報(bào)道了許多突變?；颊咄ǔ２淮嬖诿黠@的家族史。盡管大多數(shù) DADA2 病例發(fā)生在嬰兒期或兒童早期，但是佳學(xué)基因也有成人發(fā)病病例的記錄?；蛐?表型之間相關(guān)性是明確的，但即使突變?cè)诩彝ブ泻艹Ｒ?jiàn)，也可以在家庭之間和家庭內(nèi)部觀察到實(shí)際存在表型的差異，例如發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度和癥狀會(huì)因?yàn)槿硕?。?duì)少數(shù)位點(diǎn)檢測(cè)結(jié)果的相同性并不能高效每一個(gè)人都具有有效相同的癥狀和發(fā)病時(shí)間。

腺苷脫氨酶2缺乏具有廣泛的臨床譜，以血管炎為特征，引起中風(fēng)和皮膚表現(xiàn)，如總狀青斑和網(wǎng)狀青斑；血液學(xué)異常，例如全血細(xì)胞減少和骨髓衰竭；和免疫學(xué)表現(xiàn)。在 DADA2 中觀察到的血管炎影響中小型血管，其組織病理學(xué)特征與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)無(wú)法區(qū)分。

2014 年新穎描述了腺苷脫氨酶 2 的缺乏。發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)病例（其中大多數(shù)是兒科和家族病例）與 ADA2 的隱性功能喪失突變有關(guān)。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的特點(diǎn)是出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑和早發(fā)性腦梗塞。同時(shí)，另一個(gè)研究組報(bào)告了 9 例病例，包括兩個(gè)患有結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)的兄弟姐妹，其特征是青斑、早發(fā)性腔隙性卒中和其他神經(jīng)血管表現(xiàn)，攜帶隱性遺傳的 ADA2 功能喪失突變。在小兒血管炎倡議國(guó)際研究中登記的 60 例原發(fā)性慢性小兒血管炎病例中有 9 例具有 DADA2，并且 16 例被診斷患有結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)的病例中有 5 例被證明是存在基因突變。另一個(gè)致病基因鑒定基因解碼團(tuán)隊(duì)顯示 118 例結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)病例中有 9 例攜帶 ADA2 變異，而 4 例具有致病性或可能致病性的雙等位基因變異。

在一項(xiàng)包含 58 例 DADA2 病例的隊(duì)列研究中，出現(xiàn)皮膚異常是賊普遍的癥狀。在這些病例中，90% 有皮膚受累史，74% 有總狀青斑，57% 有結(jié)節(jié)。嬰兒期或兒童早期的初始癥狀可能包括總狀青斑，隨著患者的成長(zhǎng)，兒童期可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的全身性血管炎和中風(fēng)。還可以觀察到其他表現(xiàn)，例如皮下結(jié)節(jié)、紫癜、青斑、雷諾現(xiàn)象和皮膚潰瘍。

扎維亞洛夫等人曾報(bào)道 ADA2 促進(jìn)巨噬細(xì)胞從單核細(xì)胞分化及其增殖。周等人還報(bào)道了在 ADA2 隱性遺傳突變的病例中 ADA2 和 ADA2 特異性酶活性的降低，這些病例中的單核細(xì)胞分化為促炎 M1 巨噬細(xì)胞而不是抗炎 M2 巨噬細(xì)胞 。這可能導(dǎo)致過(guò)度炎癥環(huán)境損害血管?？{-里維拉等人報(bào)道，由細(xì)胞外腺苷介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞胞外陷阱 (NET) 形成得到增強(qiáng)，并且由 NET 刺激的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子 (TNF)-α，并確定了中性粒細(xì)胞在 DADA2 中的病理作用 。

腫瘤壞死因子-α抑制劑是 DADA2 血管炎表型的常見(jiàn)治療方法。它們可以改善炎癥和血管炎引起的癥狀，并顯著預(yù)防中風(fēng)。然而，它們對(duì)骨髓衰竭或免疫缺陷的癥狀影響不大。 2021 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/血管炎基金會(huì)管理結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)指南強(qiáng)烈建議在出現(xiàn) DADA2 臨床表現(xiàn)的情況下使用 TNF-α 抑制劑而不是單獨(dú)使用皮質(zhì)類固醇。由于 DADA2 與結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)或皮膚動(dòng)脈炎(CA)的相似性以及治療方法的差異，在結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(PAN)或皮膚動(dòng)脈炎(CA)病例中應(yīng)考慮 DADA2，尤其是在兒童早期診斷或發(fā)展的情況下。

盡管乙型肝炎病毒相關(guān) PAN 中病毒復(fù)制過(guò)程中的血管損傷或與 PAN 無(wú)法區(qū)分的 DADA2 中的 ADA2 突變被認(rèn)為與發(fā)病有關(guān)，但經(jīng)典 PAN 或 CA 的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。

然而，迪亞茲-佩雷斯等人已經(jīng)表明，使用通過(guò)切除活檢獲得的皮膚樣本進(jìn)行的直接免疫熒光研究表明，在 10 例 cPAN 病例中有 4 例 C3 沉積在血管壁中，而 10 例中有 6 例與乙型肝炎病毒和 IgM 無(wú)關(guān)。川上等人。顯示直接免疫熒光研究表明，33 例 cPAN 病例中有 22 例（66.7%）有 C3 沉積，33 例中有 19 例（57.6%）與乙型肝炎病毒和 IgM 無(wú)關(guān)。總體而言，這些結(jié)果表明血管壁中的補(bǔ)體激活，CA 可歸類為免疫復(fù)合物介導(dǎo)的血管炎。據(jù)報(bào)道，一些抗體可能在 PAN 或 CA 中致病。

溶酶體相關(guān)膜蛋白-2 (LAMP-2) 是溶酶體膜和中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)囊泡中的糖蛋白，是次要 ANCA 的抗原。川上等人表明 cPAN 病例中抗 LAMP-2 抗體的血清水平顯著高于顯微多血管炎病例 。竹內(nèi)等人觀察到向病前 env-pX 大鼠靜脈注射抗 LAMP-2 抗體，這些大鼠是 PAN 樣壞死性血管炎的模型小鼠，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)到皮膚小血管，并允許檢測(cè)抗 LAMP-2 抗體-結(jié)合中性粒細(xì)胞。李等人還發(fā)現(xiàn) PAN 病例中的血清 LAMP-2 水平顯著高于 ANCA 相關(guān)性血管炎病例，并且與伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分和過(guò)敏性 C 反應(yīng)蛋白相關(guān)。這些結(jié)果證實(shí)了抗 LAMP-2 抗體在皮膚血管炎中的發(fā)病機(jī)制。

已發(fā)現(xiàn)抗磷脂酰絲氨酸-凝血酶原復(fù)合物 (PS/PT) 抗體與抗磷脂綜合征的臨床表現(xiàn)有關(guān)。據(jù)報(bào)道，盡管在健康個(gè)體中未檢測(cè)到，但在 81.3% 的 cPAN 病例中檢測(cè)到血清抗 PS/PT IgM 抗體，并且其在 cPAN 病例中的水平顯著高于系統(tǒng)性紅斑狼瘡或顯微多血管炎病例。具有總狀青斑的 cPAN 病例的抗 PS/PT IgM 抗體水平顯著高于沒(méi)有它的 cPAN 病例。另?yè)?jù)報(bào)道，在具有活動(dòng)性皮膚表現(xiàn)（顯示壞死性血管炎）的 PAN 病例中，抗 PS/PT 抗體水平在治療后顯著下降。此外，Sánchez-Cubías 等人。描述了所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗體水平和所有病例中的抗 PS/PT IgM 抗體水平，除了 1 例非活性 PAN 病例外。這些結(jié)果表明抗 PS/PT 抗體可能是 PAN 和 CA 的良好參數(shù)。

此外，川上等人報(bào)道稱，伴有皮膚受累的全身性血管炎病例組血清抗 PS/PT IgM 抗體水平較高（3 例 IgA 血管炎，2 例嗜酸性肉芽腫伴多血管炎，1 例顯微多血管炎，1 例肉芽腫性多血管炎和 CA 1 例比無(wú)皮膚受累的全身性血管炎病例組（嗜酸性肉芽腫性多血管炎 2 例，顯微鏡下多血管炎 2 例，肉芽腫性多血管炎 1 例，類風(fēng)濕性血管炎 1 例，和 1 例 PAN），但血清抗 PS/PT IgG 抗體水平無(wú)顯著差異。這些結(jié)果提示血清抗 PS/PT IgM 抗體可能參與了皮膚血管炎的發(fā)病機(jī)制。岡野等人報(bào)道了受累皮膚血管中 moesin 的過(guò)度表達(dá)，并且由于壞死性血管炎導(dǎo)致皮膚受累的 PAN 病例中血清抗 moesin 抗體的滴度與伯明翰血管炎活動(dòng)評(píng)分結(jié)果和血管炎損傷指數(shù)呈正相關(guān)。

佳學(xué)基因通過(guò)研究人體免系統(tǒng)的的反應(yīng)及抗自身抗體的產(chǎn)生過(guò)程，建立結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎與皮膚動(dòng)脈炎發(fā)生之間的關(guān)系，從而提供更為正確的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)。