【佳學(xué)基因檢測(cè)】白癜風(fēng)發(fā)病的基因檢測(cè)找原因

單病例和多病例分析均發(fā)現(xiàn)基因在白癜風(fēng)發(fā)生中的作用

大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查顯示,絕大多數(shù)(91%)白癜風(fēng)病例為"單病例",在病例記錄詢問(wèn)中，近親中沒(méi)有患白癜風(fēng)的情況。而約9%屬于"多病例"家族,白癜風(fēng)病例記錄中患者指稱多多名近親患白癜風(fēng)?；蚪獯a發(fā)現(xiàn),這些多家族的病例體多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分顯著高于單體病例,表明多體病例的多基因突變通常更高。

此外,在白癜風(fēng)多病像家族中,常見(jiàn)的白癜風(fēng)多基因風(fēng)險(xiǎn)從未患病個(gè)體傳遞給患者親屬,且多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分與患者親屬總?cè)藬?shù)大致成正比（如圖）。即使在一個(gè)極大的多病例家族中,雖然存在一種已知的高滲透率罕見(jiàn)FOXD3基因白癜風(fēng)易感變異,但常見(jiàn)變異導(dǎo)致的多基因風(fēng)險(xiǎn)也異常高。

通過(guò)這些基因解碼過(guò)程,無(wú)論是單病例，還是白癜風(fēng)多病例家族,通常都是多基因作用的結(jié)果,主要涉及在以單體病例為主的全基因組關(guān)聯(lián)分析中發(fā)現(xiàn)的相同遺傳位點(diǎn)。絕大多數(shù)多體白癜風(fēng)家族攜帶和傳遞著相對(duì)較高的常見(jiàn)白癜風(fēng)易感等位基因負(fù)荷(效應(yīng)相對(duì)溫和),盡管在至少一些多體家族中,也存在罕見(jiàn)高滲透率的易感變異發(fā)揮作用。

基因位點(diǎn)做為白癜風(fēng)發(fā)病的主要原因

白癜風(fēng)的觸發(fā)和疾病發(fā)作涉及主要的遺傳成分。對(duì)白癜風(fēng)病例的流行病學(xué)分析顯示了白癜風(fēng)發(fā)病年齡的雙峰分布，類似于其他一些自身免疫疾病，如1型糖尿病（美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)，2017年）和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（?？傮w而言，白癜風(fēng)發(fā)病的平均年齡為25.9 ± 16.6歲，顯然由兩個(gè)重疊的發(fā)病年齡亞組成。早發(fā)型白癜風(fēng)亞組約占病例的38%，平均發(fā)病年齡為10.3 ± 5.6歲；晚發(fā)型白癜風(fēng)亞組約占病例的62%，平均發(fā)病年齡為34.0 ± 14.5歲。 

早發(fā)型和晚發(fā)型白癜風(fēng)亞組的病例的單獨(dú)分析表明，已知的基因組關(guān)聯(lián)研究位點(diǎn)對(duì)每個(gè)組的貢獻(xiàn)大致相等。然而，對(duì)早發(fā)型亞組的分層分析顯示了一種新的、非常強(qiáng)烈的特異性關(guān)聯(lián)，即染色體6上MHC的II類區(qū)域中的一個(gè)不常見(jiàn)的插入-刪除基因突變位點(diǎn)。該多態(tài)性突變位點(diǎn)位于一個(gè)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子內(nèi)部，在連鎖不平衡狀態(tài)下與另一個(gè)更普遍地與白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的MHC II類增強(qiáng)子變體相連。同時(shí)攜帶這兩種MHC增強(qiáng)子變體的單倍型特異性地與極端白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)（OR為8.1）和早期疾病發(fā)作相關(guān)，尤其發(fā)生在大約5至9歲的年齡段?；蛐畔⒆兓幕蚪獯a表明，極端風(fēng)險(xiǎn)的早發(fā)型單倍型與外周血單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上HLA-DQB1 mRNA和總HLA-DQ蛋白的增加表達(dá)相關(guān)。HLA II類分子的高表達(dá)可能有助于在這些專業(yè)抗原呈遞細(xì)胞表面呈現(xiàn)誘發(fā)抗原，從而增加自身反應(yīng)性T細(xì)胞激活和耐受喪失的可能性。 

擴(kuò)展的極端風(fēng)險(xiǎn)早發(fā)型MHC增強(qiáng)子單倍型還攜帶經(jīng)典的HLA等位基因HLA-DRB113:01—HLA-DRB301:01—HLA-DQA101:03—HLA-DQB106:03。條件遺傳分析表明，這些經(jīng)典HLA等位基因并不會(huì)增加白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)；相反，非編碼增強(qiáng)子變異似乎推動(dòng)了白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)，與早發(fā)型白癜風(fēng)中HLA-DQB1基因表達(dá)升高一致。然而，早發(fā)型白癜風(fēng)亞組患有其他與白癜風(fēng)相關(guān)的自身免疫疾病的患病率顯著較低（17.0%），而晚發(fā)型亞組為（22.4%）。有趣的是，位于極端風(fēng)險(xiǎn)早發(fā)型白癜風(fēng)MHC II類單倍型上的HLA-DRB1*13:01，已經(jīng)與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和1型糖尿病的保護(hù)作用相關(guān)聯(lián)。因此，這種單倍型可能同時(shí)為白癜風(fēng)（早發(fā)病）帶來(lái)極端遺傳風(fēng)險(xiǎn)，并同時(shí)對(duì)常與白癜風(fēng)流行病學(xué)相關(guān)的其他自身免疫疾病提供相對(duì)保護(hù)。

環(huán)境因素做為白癜風(fēng)發(fā)病的主要因素

盡管白癜風(fēng)的遺傳度為0.80,表明遺傳因素占80%的風(fēng)險(xiǎn),但非遺傳因素(可能是環(huán)境)也占了20%的風(fēng)險(xiǎn)。佳學(xué)基因解碼也解構(gòu)了白癜風(fēng)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素或誘因。傷風(fēng)苔癤現(xiàn)象在患者中十分常見(jiàn),暗示皮膚損傷或潛在感染可能與白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)。佳學(xué)基因的進(jìn)一步基因解碼努力積中在解決是單一還是多重誘因累積效應(yīng)賊終導(dǎo)致失去對(duì)黑色素細(xì)胞自身抗原的免疫耐受。

一項(xiàng)關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)病年齡的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),賊近白癜風(fēng)發(fā)病年齡出現(xiàn)了極顯著的推遲趨勢(shì)。研究人員分析了1951-2013年間4406例歐裔新發(fā)白癜風(fēng)病例的回顧性發(fā)病年齡數(shù)據(jù)。令人驚訝的是,研究期間白癜風(fēng)發(fā)病的平均年齡幾乎翻倍,主要變化發(fā)生在1973-2000年期間。1970年前,白癜風(fēng)主要是兒童起病,平均發(fā)病14.6±9.4歲。但大約從1973年開(kāi)始,發(fā)病年齡以每年4個(gè)月的速度推遲,到2004年左右趨于穩(wěn)定,主要是成年發(fā)病,平均發(fā)病年齡30.2±17.3歲。這一趨勢(shì)在美國(guó)和歐洲病例中有效一致,遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)同期人類預(yù)期壽命的增加。

由于基因背景未發(fā)生改變,白癜風(fēng)發(fā)病年齡如此劇烈推移,強(qiáng)烈暗示~1973-2000年間某一主要發(fā)病環(huán)境誘因的暴露或生物學(xué)反應(yīng)降低了。佳學(xué)基因解碼推測(cè)可能與此期間防曬霜和皮膚創(chuàng)口護(hù)理的改善有關(guān),減少了皮膚損傷和損傷相關(guān)分子模式及病原體相關(guān)分子模式的釋放從而延遲了白癜風(fēng)發(fā)病?；蚪獯a的進(jìn)一步工作是明確這一時(shí)間上的流行病學(xué)變化是否在其他人群中也有反映,進(jìn)一步比較可能有助于發(fā)現(xiàn)特定強(qiáng)有力環(huán)境誘因或保護(hù)因素的時(shí)間變遷。

迄今為止發(fā)現(xiàn)的50多個(gè)白癜風(fēng)易感位點(diǎn)均是通過(guò)將受影響的病例與未受影響的對(duì)照或未受影響的親屬進(jìn)行比較而檢測(cè)到的。因此，所有這些位點(diǎn)都與病例與對(duì)照狀態(tài)或高風(fēng)險(xiǎn)MHC單倍型與早期白癜風(fēng)發(fā)病有關(guān)。佳學(xué)基因解碼正在進(jìn)一步明確這些位點(diǎn)中的任何一個(gè)或全部是否還會(huì)影響白癜風(fēng)的臨床進(jìn)程，一旦對(duì)黑素細(xì)胞抗原的免疫耐受被打破。此外，重要的是要注意，不同的人群的遺傳研究結(jié)果的多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可能不適用于其他人類超人群，其中不同的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)和因果等位基因可能占主導(dǎo)地位。 

盡管白癜風(fēng)通常是由多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的多基因遺傳引起，其個(gè)體效應(yīng)相對(duì)較小，但這并不一定普遍成立。罕見(jiàn)的白癜風(fēng)病例可能是由尚未發(fā)現(xiàn)的一種或幾種罕見(jiàn)的高穿透力變異引起的，正如在罕見(jiàn)的Mendelian多重自身免疫綜合征中有時(shí)會(huì)包括白癜風(fēng)的情況，例如APECED或IPEX。因此，基于低多基因風(fēng)險(xiǎn)的已知白癜風(fēng)易感位點(diǎn)進(jìn)行遺傳分析的多重白癜風(fēng)家庭可能有助于發(fā)現(xiàn)賦予極高遺傳風(fēng)險(xiǎn)的罕見(jiàn)或個(gè)人變異。相反，一些低多基因風(fēng)險(xiǎn)的多重家庭可能共享對(duì)某種異常和極強(qiáng)的非遺傳環(huán)境觸發(fā)因素的暴露。在任一情況下，探索明顯具有低多基因風(fēng)險(xiǎn)的家庭聚集的原因似乎是闡明白癜風(fēng)新的遺傳和非遺傳原因的有希望的下一步。 

的確，關(guān)于白癜風(fēng)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素或觸發(fā)因素的了解非常有限。盡管白癜風(fēng)中Koebner現(xiàn)象的頻繁發(fā)生表明皮膚損傷可能起到一定作用，但潛在相關(guān)的環(huán)境暴露數(shù)量龐大，高效跟蹤和測(cè)量此類暴露的能力非常有限，因此很難確定從何處開(kāi)始。賊近的發(fā)現(xiàn)表明，白癜風(fēng)的發(fā)病年齡在大約1973年至2000年間發(fā)生了顯著變化，將以前主要影響兒童的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)在主要影響成人的疾病，這表明在大約這一時(shí)期內(nèi)暴露于一種或多種重要的白癜風(fēng)環(huán)境觸發(fā)因素發(fā)生了變化。因此，仔細(xì)調(diào)查在大約1973年至2000年間發(fā)生顯著變化的暴露情況可能是一個(gè)很好的起點(diǎn)。或者，與早發(fā)白癜風(fēng)相關(guān)的極端風(fēng)險(xiǎn)HLA單倍型特指白癜風(fēng)在5至9歲之間發(fā)病，這表明調(diào)查特別與該年齡范圍有關(guān)的暴露可能是另一個(gè)很好的起點(diǎn)。同樣，調(diào)查早期白癜風(fēng)發(fā)病但不攜帶極端風(fēng)險(xiǎn)、早發(fā)型MHC單倍型的兒童也可能為重要的白癜風(fēng)環(huán)境觸發(fā)因素提供線索。

考慮到白癜風(fēng)的遺傳性相當(dāng)高，白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)主要是多基因的，涉及當(dāng)前50個(gè)GWAS位點(diǎn)，而多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分通過(guò)將這些位點(diǎn)相加提供了對(duì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的相當(dāng)好的評(píng)估，因此白癜風(fēng)代表了一個(gè)幾乎理想的模型，用于檢驗(yàn)復(fù)雜疾病遺傳結(jié)構(gòu)和遺傳方式的一般假設(shè)。作為概念驗(yàn)證，白癜風(fēng)多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分被用作工具，用于探討多重家庭與單純病例中復(fù)雜疾病遺傳方式的一般問(wèn)題，結(jié)果顯示兩種類型的病例都涉及相同位點(diǎn)的多基因風(fēng)險(xiǎn)（Roberts等人，2019a）。類似的發(fā)現(xiàn)也逐漸在其他復(fù)雜疾病中出現(xiàn)，如睪丸癌（Loveday等人，2018年）和偏頭痛（Gormley等人，2018年），這表明復(fù)雜疾病生物學(xué)的這一方面可能是具有普遍意義的。因此，白癜風(fēng)為疾病遺傳結(jié)構(gòu)和個(gè)性化醫(yī)學(xué)預(yù)測(cè)方面的研究提供了一個(gè)特別可行的復(fù)雜疾病模型。