【佳學基因檢測】黑色素瘤靶向藥物基因檢測及其相應藥物

已經建立的靶向BRAF和MEK的聯(lián)合用藥,如vemurafenib/cobimetinib、dabrafenib/trametinib和encorafenib/binimetinib,分別在Combi-D、CoBRIM 和COLUMBUS研究中被證明,相比單一BRAF抑制劑(達拉非尼、維莫非尼和安Ko拉非尼),能顯著提高晚期/轉移性黑色素瘤患者的總生存和無病生存,已被應用于臨床BRAF V600陽性黑色素瘤的治療。

雖然所有RAF抑制劑都是ATP競爭性激酶抑制劑,但它們在αC-螺旋和DFG模體形成的構象上不同。而BRAF選擇性抑制劑如達拉非尼和維莫非尼與DFG-進入/αC-螺旋-退出構象結合,泛RAF抑制劑與DFG-退出構象結合,在無BRAF悖論性激活的情況下抑制BRAF和CRAF,從而在細胞和動物模型中抑制BRAFV600突變和NRAS突變。使用泛RAF抑制劑LY3009120進行的進一步臨床前研究表明,它以類似的親和力抑制三種RAF同功酶,抑制RAF二聚體。體內研究使用含有KRAS和NRAS突變的結腸、肺和黑色素瘤(NRASQ61K SKMel-30)模型,顯示LY3009120能劑量依賴性抑制腫瘤生長。因此,對于BRAF抑制劑耐藥的黑色素瘤,可以考慮檢測NRAS突變,并嘗試使用泛RAF抑制劑。

在黑色素瘤中,NRAS是RAS蛋白家族中的三個蛋白之一,當結合GTP時為活性形式,當結合GDP時為不活性形式。激活的RAS蛋白通過下游MAP激酶級聯(lián)信號傳導,促進增殖和抗凋亡活動。NRAS是繼BRAF之后第二常見的黑色素瘤驅動突變,約占25-30%。這些突變常位于外顯子2,導致61位點上谷氨酸被精氨酸、賴氨酸或組氨酸取代。賊常見的RAS致癌突變可干擾RAS通過GTP酶激活蛋白返回不活性GDP結合狀態(tài)的過程。因此,對于BRAF野生型的黑色素瘤,建議檢測NRAS突變狀況,發(fā)現NRAS突變則可考慮NRAS下游通路的靶向治療。

鑒于直接靶向RAS的技術挑戰(zhàn),注意力轉向靶向不同下游RAS效應器。MEK抑制劑在RAS突變癌癥中應用效果適中。一項MEK抑制劑binimetinib的生物標志物研究表明,NRAS突變患者pERK表達持續(xù)下降。之后II期臨床試驗將pimasertib與阿糖胞苷(DTIC)相比,pimasertib組無進展生存期顯著改善(分別為13周vs 7周,危險比0.59,0.42–0.83;p = 0.0022)?？偡磻?ORR)pimasertib組也更高(幾率比2.24,95% CI 1.00–4.98;p = 0.0453);但是,總生存無差異(分別為9個月和11個月;HR 0.89, 95% CI 0.61–1.30)。新型MEK抑制劑正在研究中。Tunlametinib(也稱為HL-085)是一種新型、高效選擇性的口服MEK1/2抑制劑,在NRAS突變黑色素瘤中表現出良好的藥代學特征、可接受的耐受性和令人鼓舞的抗腫瘤活性?？傮w而言,MEK抑制劑單藥療效適中,但對NRAS突變患者表現一定療效,可作為NRAS突變黑色素瘤的治療選擇。

ERK是MAPK通路下游效應器,當處于活性狀態(tài)時,可以磷酸化核轉錄因子。ERK信號傳導在黑色素瘤中獨立于上游反饋機制,因為BRAF和NRAS突變。此外,由于DUSP轉錄介導的內在反饋調節(jié),ERK信號傳導沒有超激活和后續(xù)的細胞周期停滯或死亡。RAF和MEK抑制劑獲得耐藥后,ERK信號傳導得以恢復,產生了直接靶向ERK的興趣,以應對耐藥。Kidger等證明了ERK抑制劑的臨床前活性。大多數ERK抑制劑為ATP競爭性抑制劑,I型抑制劑以DFG位于結合位點時抑制激酶的ATP結合位點,而II型抑制劑以激酶不活性DFG移出結合位點時抑制ATP結合位點。另外的激酶抑制劑為變構(III-IV型)、二價(V型)或共價(VI型)。各種ERK抑制劑正在多種腫瘤類型的臨床試驗中。所以,對于BRAF和MEK抑制劑耐藥的患者,可以考慮檢測MAPK通路激活情況,并嘗試ERK抑制劑。

此外,對于免疫檢查點抑制劑耐藥的黑色素瘤,可以考慮檢測各種免疫相關基因,預測抗PD-1/PD-L1治療的療效。

綜上,通過對關鍵驅動基因進行檢測,有助于為黑色素瘤患者選擇賊佳的個體化靶向治療。