【佳學(xué)基因檢測】白癜風(fēng)遺傳基因檢查

什么是白癜風(fēng)？

白癜風(fēng)是一種慢性皮膚疾病，其特征是皮膚和粘膜上出現(xiàn)色素減退或無色斑塊。這種病癥是由于黑色素細(xì)胞的功能喪失或減少所致，可能影響到毛囊，并且可能伴隨有全身性表現(xiàn)，如神經(jīng)性耳聾、葡萄膜炎和甲狀腺炎等。雖然白癜風(fēng)本身不會帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但它會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，包括自尊心、社會交往以及職業(yè)發(fā)展。

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制是復(fù)雜的，多因素作用的結(jié)果。遺傳易感性、黑色素細(xì)胞自身的攻擊以及免疫系統(tǒng)的失調(diào)都可能參與其中。遺傳因素在白癜風(fēng)的發(fā)病中扮演了重要角色，估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)占總風(fēng)險(xiǎn)的75%至83%。

白癜風(fēng)的基因檢測：科學(xué)基礎(chǔ)

1. 白癜風(fēng)的遺傳因素

白癜風(fēng)是一種具有多基因遺傳模式的疾病。研究表明，白癜風(fēng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)涉及多個(gè)基因位點(diǎn)和遺傳變異?；驒z測可以幫助識別這些關(guān)鍵基因位點(diǎn)，從而預(yù)測個(gè)體的白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。

2. 基因檢測的位點(diǎn)

通過連鎖分析和全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），研究人員已經(jīng)確定了與白癜風(fēng)相關(guān)的多個(gè)基因位點(diǎn)：

• NLRP1基因：位于17p13染色體區(qū)域，與自身免疫性疾病及白癜風(fēng)相關(guān)。
• XBP1基因：位于22q12染色體區(qū)域，調(diào)節(jié)HLA II類基因的表達(dá)，并參與細(xì)胞對壓力的反應(yīng)。
• FOXD3基因：與歐洲人群的白癜風(fēng)易感性相關(guān)。
• PTPN22基因：編碼參與T細(xì)胞信號傳導(dǎo)的酪氨酸磷酸酶，與多種免疫系統(tǒng)疾病相關(guān)。
• IKZF4基因：與T調(diào)節(jié)細(xì)胞的生成有關(guān)，并與白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。
• FOXP3基因：位于X染色體上，涉及白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

3. 組織相容性抗原（HLA）相關(guān)基因

HLA基因組區(qū)域與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)：

• HLA-A*02、HLA-Aw*31、HLA-A*32、HLA-A*33、HLA-DQB1*06等基因型與白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。
• HLA-A*09、HLA-Aw*19等基因型則與較低的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

基因檢測的意義

1. 風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測

基因檢測能夠幫助評估個(gè)體的白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)。通過識別與白癜風(fēng)相關(guān)的遺傳變異，醫(yī)生可以為個(gè)體提供個(gè)性化的預(yù)防建議和早期干預(yù)措施。例如，如果檢測結(jié)果顯示個(gè)體攜帶某些高風(fēng)險(xiǎn)基因變異，醫(yī)生可以建議該個(gè)體采取預(yù)防措施，減少可能的環(huán)境觸發(fā)因素，從而降低疾病的發(fā)生概率。

2. 早期診斷

基因檢測可以幫助早期發(fā)現(xiàn)白癜風(fēng)。對于那些有家族史或其他風(fēng)險(xiǎn)因素的個(gè)體，基因檢測可以作為一種預(yù)警機(jī)制，幫助及早識別疾病，從而及早開始監(jiān)測和治療。

3. 個(gè)性化治療

了解與白癜風(fēng)相關(guān)的基因信息，可以幫助醫(yī)生制定個(gè)性化的治療方案。例如，如果某個(gè)基因與治療反應(yīng)的好壞有關(guān)，醫(yī)生可以根據(jù)基因檢測結(jié)果選擇最合適的治療方法，從而提高治療效果。

4. 提高對疾病的理解

基因檢測不僅有助于臨床實(shí)踐，還能幫助科研人員進(jìn)一步了解白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。這些知識可以促進(jìn)新藥物的開發(fā)和治療方案的改進(jìn)，為白癜風(fēng)患者帶來更多的希望。

白癜風(fēng)遺傳基因檢查共識

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的多因素疾病，遺傳因素在其發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色。通過基因檢測，我們可以識別出與白癜風(fēng)相關(guān)的關(guān)鍵基因位點(diǎn)，從而預(yù)測疾病風(fēng)險(xiǎn)、早期診斷、制定個(gè)性化治療方案，并提升對白癜風(fēng)的整體理解。盡管目前尚無治愈白癜風(fēng)的方法，但基因檢測無疑為我們提供了更深入了解和管理這一疾病的工具。未來，隨著技術(shù)的進(jìn)步和研究的深入，基因檢測在白癜風(fēng)診斷和治療中的應(yīng)用將越來越廣泛，為患者帶來更多的希望和支持。

皮膚科疾病表征及基本知識介紹

白癜風(fēng)是一種慢性、獲得性色素異常，可促進(jìn)自身免疫攻擊黑素細(xì)胞，導(dǎo)致皮膚和粘膜上出現(xiàn)色素減退或無色斑塊，可能影響毛囊，并可能伴有全身表現(xiàn)（例如神經(jīng)性耳聾、葡萄膜炎、甲狀腺炎）。其發(fā)病機(jī)制是多因素的；然而，將個(gè)體遺傳易感性、黑素細(xì)胞自身攻擊和免疫耐受機(jī)制失敗通過基因解碼整合在一起后，可以對診斷和治療起到重要用用。

白癜風(fēng)在世界各地的發(fā)病率差異很大，非洲（0.4%）、歐洲（0.4%）和大洋洲（1.2%）的發(fā)病率高于北美洲（0.2%）和亞洲（0.1%）。在中國，白癜風(fēng)的發(fā)病率為 0.46%–0.68%，男女和種族之間沒有差異。發(fā)病平均年齡為 20 至 30 歲，但兒童和老年人也可能患病。白癜風(fēng)仍占皮膚科就診的 1.4% 至 1.9%，占兒童皮膚科就診的 3.5% 。

盡管白癜風(fēng)不會表現(xiàn)出特定的皮膚癥狀，也不會帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險(xiǎn)，但它會影響患者的生活質(zhì)量，因?yàn)檫@種疾病帶有強(qiáng)烈的恥辱感，會損害社會和職業(yè)關(guān)系、自尊和著裝規(guī)范；女性、青少年和患有精神疾病的患者是受影響最嚴(yán)重的群體。

目前，白癜風(fēng)尚無明確的治愈方法；然而，一些治療方法已顯示出良好的效果，在超過 80% 的病例中實(shí)現(xiàn)了一定程度的色素恢復(fù)。最近對其發(fā)病機(jī)制的理解取得了進(jìn)展，促進(jìn)了新的治療方案的出現(xiàn)，這為患者帶來了更充滿希望的未來。

白癜風(fēng)發(fā)生的致病基因鑒定：基因檢測的科學(xué)基礎(chǔ)

白癜風(fēng)是一種復(fù)雜的疾病，其中遺傳因素導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 75% 至 83%，而環(huán)境因素則占剩余的 20%。家族分組研究、雙胞胎研究和分離分析等基因解碼技術(shù)將該病定性為一種具有多基因遺傳模式的多因素疾病。因此，每種遺傳變異對易感性的個(gè)體貢獻(xiàn)相對較低。

基因解碼通過連鎖分析繪制白癜風(fēng)易感基因位點(diǎn)分布圖

白癜風(fēng)的致病基因鑒定基因解碼分析遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素是通過是通過連鎖分析和定位克隆進(jìn)行的。連鎖分析評估了白癜風(fēng)家族中受影響個(gè)體染色體區(qū)域的非隨機(jī)分離。七個(gè)基因座與白癜風(fēng)易感性有關(guān)，其中四個(gè)在歐洲人群中觀察到，三個(gè)在中國人群中觀察到。17p13 染色體上的一個(gè)基因座是第一個(gè)與自身免疫性疾病相關(guān)的白癜風(fēng)相關(guān)的基因組區(qū)域。17p13區(qū)域的定位克隆確定了NLRP1基因是白癜風(fēng)連鎖信號的可能來源。

22q12 染色體與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，調(diào)節(jié)X??BP1基因表達(dá)的變異是 22q12 區(qū)域中顯示的風(fēng)險(xiǎn)因素。XBP1是一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié) HLA II 類基因的表達(dá)，參與細(xì)胞對壓力的反應(yīng)，并經(jīng)常與自身免疫性疾病有關(guān)。在亞洲和南美洲個(gè)體中，已觀察到 6p21 染色體上的 MHC 區(qū)域與白癜風(fēng)之間存在聯(lián)系。

HLA I 類和 II 類相關(guān)基因與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。通過歸納法對 HLA 進(jìn)行精細(xì)定位，發(fā)現(xiàn) HLA-DQB1 和 HLA-B 分別在殘基 135 和 45-46 處的氨基酸變異是中國人群白癜風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素。此外，增加 HLA-A*02:01 表達(dá)的啟動(dòng)子變異與常見白癜風(fēng)有關(guān)。

1p31.3 – p32.2、7q21.11 和 8p12 三個(gè)基因座與歐洲人的白癜風(fēng)易感性有關(guān)，4q13-q21 的一個(gè)基因座與亞洲人群的白癜風(fēng)易感性有關(guān)。其中， FOXD3被認(rèn)為是 1p31.3 – p32.2 的致病基因候選者，PDGFRA被認(rèn)為是 4q13-q21的致病基因候選者，而其余兩個(gè)基因座尚無候選基因。

除此之外，HLA-A*33、HLA-Aw*31、HLA-DR4、HLA-DR7 和 HLA-DQB1*0303 等已被確定為不同樣本中白癜風(fēng)的危險(xiǎn)因素。另一方面，有研究表明 HLA-A* 09和 HLA-Aw*19 與該疾病的較低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

在中國，一項(xiàng)針對東南部地區(qū)患者的研究表明，HLA-A*02 和 HLA-DRB1*07 與白癜風(fēng)易感性有關(guān)。HLA -A*02 也與中國、印度、斯洛伐克和德國北部人群的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。同樣，在中國、印度、斯洛伐克、意大利、摩洛哥、土耳其和阿曼的樣本中也發(fā)現(xiàn)了 HLA-DRB1* 07。

此外，在巴西，HLA-DQB1*06 與白癜風(fēng)（常見、肢端和混合型）易感性相關(guān)，而 HLA-A*32 與局部型（局灶性和節(jié)段性）相關(guān)。然而，這些發(fā)現(xiàn)與文獻(xiàn)中的其他描述不同，表明 HLA-DQB1*06 和 HLA-A*32 與巴西人群特別相關(guān)。

全基因組關(guān)聯(lián)研究和白癜風(fēng)預(yù)測

GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)研究）使用病例對照和家族來測試位于人類基因組中的一組密集變異與感興趣的表型的關(guān)聯(lián)。迄今為止，已對歐洲和亞洲人群的白癜風(fēng)進(jìn)行了五次 GWAS。他們總共確定了50多個(gè)與白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因位點(diǎn)。GWAS 確定的大多數(shù)基因位點(diǎn)都是在歐洲人中檢測到的，這表明存在特定的種族效應(yīng)或研究設(shè)計(jì)或功效的差異。然而，七個(gè)非MHC基因位點(diǎn)與不同種族的受試者的白癜風(fēng)有關(guān)。

在獨(dú)立人群中觀察到的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)加強(qiáng)了基因在白癜風(fēng)病理生理學(xué)中的整體貢獻(xiàn)。這七個(gè)多民族白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)因素之一包括PTPN22基因，該基因編碼一種參與 T 細(xì)胞信號傳導(dǎo)的蛋白酪氨酸磷酸酶。有趣的是，PTPN22變異與多種與免疫系統(tǒng)相關(guān)的疾病有關(guān)，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和克羅恩病，這使它成為自身免疫性疾病的多效基因。

IKZF4基因與歐洲和中國個(gè)體的白癜風(fēng)有關(guān)，該基因?qū)?T 調(diào)節(jié)細(xì)胞 (Treg) 產(chǎn)生 FOXP3 介導(dǎo)的基因沉默。位于X 染色體上的FOXP3基因也是多個(gè)種族白癜風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜合起來，這些關(guān)聯(lián)凸顯了 T 細(xì)胞在白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用。其他幾個(gè)種族的白癜風(fēng)候選基因位點(diǎn)包括TNF 超家族成員FASLG和蛋白酶 GZMB，這兩者都表明細(xì)胞凋亡失調(diào)在白癜風(fēng)中起著作用。在歐洲人中發(fā)現(xiàn)的另一個(gè)與白癜風(fēng)有顯著非 HLA 關(guān)聯(lián)的基因是 TYR 基因，該基因調(diào)節(jié)黑色素細(xì)胞中的黑色素生物合成。

GWAS 研究結(jié)果的轉(zhuǎn)化方面超出了與疾病發(fā)病機(jī)制相關(guān)的機(jī)制的描述。白癜風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)等位基因的累積頻率可用于計(jì)算個(gè)體成為病例的概率（使用多基因風(fēng)險(xiǎn)評分）。使用 GWAS 描述的白癜風(fēng)常染色體風(fēng)險(xiǎn)變異，發(fā)現(xiàn)多基因風(fēng)險(xiǎn)評分的預(yù)測能力為 71%，這是復(fù)雜疾病中發(fā)現(xiàn)的最高值之??一。

候選基因方法在概念上基于疾病發(fā)生的作用機(jī)理。自身免疫、黑素細(xì)胞粘附和代謝功能障礙被認(rèn)為是白癜風(fēng)病因之一，目前已對基于上述機(jī)制的幾種基因進(jìn)行了測試。值得注意的例子包括 DDR1 基因，該基因編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，該受體是黑素細(xì)胞與基底膜的主要粘附蛋白，已證實(shí)與未受影響的皮膚相比，白癜風(fēng)中的該受體下調(diào)。DDR1與E-鈣粘蛋白（由CDH1編碼）形成復(fù)合物，這對于維持上皮結(jié)構(gòu)很重要。接近CDH1基因的變異與巴西個(gè)體的白癜風(fēng)有關(guān)，將黑素細(xì)胞粘附缺陷與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制聯(lián)系起來。過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致的黑素細(xì)胞損傷是白癜風(fēng)的另一個(gè)公認(rèn)的候選機(jī)制。表皮中活性氧的積累會抑制 BCHE 酶活性?？刂艬CHE基因酶活性的變異與中國人口獨(dú)立樣本中的白癜風(fēng)有關(guān)。

與白癜風(fēng)相關(guān)的主要基因變化總結(jié)如下表1。

表格1:參與白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制的主要基因和組織相容性抗原（HLA）

形態(tài)功能變化

除了黑色素和黑色素細(xì)胞顯著減少之外，白癜風(fēng)患者的皮膚上皮和真皮上層都表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)變化，這支持了基因解碼關(guān)于白癜風(fēng)發(fā)生的疾病機(jī)理的理解：除了黑色素細(xì)胞對氧化和免疫損傷的敏感性之外，其他因素也導(dǎo)致了疾病的發(fā)展。

組織病理學(xué)上，多達(dá) 78% 的白癜風(fēng)表皮在基底層色素沉著較少，多達(dá) 48% 的病例可發(fā)現(xiàn)一些炎癥浸潤。在活動(dòng)性白癜風(fēng)病例中，組織病理學(xué)可能顯示苔蘚樣界面性皮炎模式，表明自侵的焦點(diǎn)位于基底層。T淋巴細(xì)胞 (CD3+)，尤其是細(xì)胞毒性表型 (CD8+)，是浸潤物中的主要細(xì)胞 (65.4%)，在血管周圍和附件周圍分布的病灶周圍皮膚中更為明顯。因此，病灶周圍皮膚被認(rèn)為是白癜風(fēng)炎癥活動(dòng)性最高的區(qū)域（圖1，圖 2) 

圖1：深色皮膚患者側(cè)腹的節(jié)段性白癜風(fēng)。無色斑，呈帶狀分布；病變周圍有白斑帶，有數(shù)個(gè)毛囊復(fù)色點(diǎn)

圖 2：活動(dòng)性白癜風(fēng)。組織病理學(xué)：血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，表皮侵襲和基底層空泡變性灶（蘇木精和伊紅，×40）。

使用 Fontana-Masson 染色篩查黑色素沉著，在 16% 的白癜風(fēng)病例中發(fā)現(xiàn)殘留黑色素，在 12% 的病例中，在病變中發(fā)現(xiàn)了黑色素細(xì)胞，這表明患處可能不會完全破壞黑色素細(xì)胞。

電子顯微鏡下可見活動(dòng)性白癜風(fēng)存在黑色素生成異常，對照皮膚和穩(wěn)定期白癜風(fēng)病變周圍區(qū)域的黑色素細(xì)胞呈現(xiàn)細(xì)長的樹突，黑素體數(shù)量適中，而活動(dòng)性白癜風(fēng)病變周圍區(qū)域的黑色素細(xì)胞樹突則呈可回縮的樹突，黑素體較少。表皮中朗格漢斯細(xì)胞增多，基底膜增厚，疾病活動(dòng)期間可見基底黑素細(xì)胞和角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)生退行性改變（如細(xì)胞質(zhì)空泡化）。

基底層中殘留的黑素細(xì)胞在白癜風(fēng)的色素沉著過程中的作用仍不清楚，特別是因?yàn)椴∽冎械暮谒厣墒艿綋p害。然而，患處毛囊色素沉著的維持表明預(yù)后良好，因?yàn)榭梢酝ㄟ^光療后毛囊周圍色素沉著的識別來證明黑素細(xì)胞從外毛囊鞘遷移（圖1）。

白癜風(fēng)中色素沉積的主要來源是毛發(fā)外根鞘的黑色素母細(xì)胞，當(dāng)不受 CD8+ T 細(xì)胞攻擊時(shí)。在光療刺激后，這些黑色素母細(xì)胞會遷移、分化為黑色素細(xì)胞并增殖到表皮中，這可能是通過上調(diào)干細(xì)胞相關(guān)基因GLI1實(shí)現(xiàn)的。

與非病變皮膚相比，白癜風(fēng)病變的角質(zhì)層和活力表皮厚度增加。病變上皮也有較大的角質(zhì)細(xì)胞，可能是為了補(bǔ)償角質(zhì)化成分表達(dá)的減少，因此導(dǎo)致白癜風(fēng)病變的角質(zhì)層變厚。這一事實(shí)的一個(gè)可能解釋可能是 D3 神經(jīng)節(jié)苷脂表達(dá)減少，這有利于白癜風(fēng)患者的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。這可能會誘導(dǎo)表皮增厚的補(bǔ)償機(jī)制，以保護(hù)受影響的皮膚免受紫外線 (UVR) 的傷害。

然而，先前的光學(xué)和電子顯微鏡研究表明，白癜風(fēng)患者受影響和未受影響的皮膚中的角質(zhì)形成細(xì)胞都發(fā)生了退行性變化，這表明白癜風(fēng)患者的整個(gè)上皮都容易受到該疾病的致病壓力的影響。

在普通白癜風(fēng)中，真皮-表皮交界處的上皮錐體減少。同樣，在節(jié)段性和非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中也發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)差異。在節(jié)段性白癜風(fēng)中，上皮錐體明顯增加；與沒有白癜風(fēng)的對照組皮膚相比，非節(jié)段性白癜風(fēng)患者中觀察到棘皮癥。

表皮細(xì)胞成分之間的粘附缺陷也與白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。E-鈣粘蛋白是一種有助于角質(zhì)形成細(xì)胞之間錨定的蛋白質(zhì)，在白癜風(fēng)的黑色素細(xì)胞中已發(fā)現(xiàn)其表達(dá)量較低。在真皮層中也證實(shí)了這一點(diǎn)，非病變區(qū)域的 p53 陽性細(xì)胞中也存在這種反應(yīng)，并且這種反應(yīng)在白癜風(fēng)病變中的反應(yīng)性高于對照組。

白癜風(fēng)中黑色素細(xì)胞的減少也與細(xì)胞粘附缺陷有關(guān)，但與細(xì)胞凋亡沒有直接關(guān)系。此外，IFNγ 和 TNFα 等細(xì)胞因子會誘導(dǎo)黑色素細(xì)胞脫落，并減少 E-鈣粘蛋白在黑色素細(xì)胞中的分布。然而，這兩種細(xì)胞因子的組合能夠下調(diào)編碼E-鈣粘蛋白的CDH1基因的表達(dá)，并降低與粘附缺陷相關(guān)的基因DDR1和CCN3的表達(dá)。此外，MMP-9 在普通白癜風(fēng)患者的皮膚和血漿中升高，它是在 TNFα 和 IFNγ 的刺激下在角質(zhì)形成細(xì)胞中產(chǎn)生的，與 E-鈣粘蛋白裂解有關(guān)。

DKK1 蛋白可降低黑色素生成和黑色素細(xì)胞的某些軀體功能，這種蛋白在白癜風(fēng)的病變成纖維細(xì)胞中過度表達(dá)。同樣，與健康對照組相比，白癜風(fēng)患者真皮中纖連蛋白（一種通過與整合素結(jié)合進(jìn)行細(xì)胞間通訊的關(guān)鍵蛋白質(zhì)）的表達(dá)也更高。此外，病變真皮中的彈性蛋白減少，但與未受影響的皮膚相比，膠原纖維沒有差異。