【佳學基因檢測】PI4KA相關疾病基因檢測

 

概括

臨床特征

PI4KA相關疾病是一種臨床多變疾病，其主要特征是神經(jīng)功能障礙（肢體痙攣、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇發(fā)作、共濟失調、眼球震顫）、胃腸道表現(xiàn)（多發(fā)性腸閉鎖、炎癥性腸?。┖吐?lián)合免疫缺陷（白細胞減少癥、多發(fā)性免疫球蛋白缺陷）。發(fā)病年齡通常是產(chǎn)前或兒童早期；個人可以呈現(xiàn)這些特征的任意組合。罕見的個體出現(xiàn)遲發(fā)性遺傳性痙攣性截癱。腦部 MRI 發(fā)現(xiàn)可能包括髓鞘化性腦白質營養(yǎng)不良、小腦發(fā)育不全/萎縮、胼胝體薄或發(fā)育不良和/或外側裂多小腦回。

診斷/測試

PI4KA相關疾病的診斷建立在先證者具有特征性特征和通過分子遺傳學檢測鑒定的雙等位基因 PI4KA致病變異體中。

管理

治療：多學科團隊的個性化護理；肢體痙攣和運動問題所需的物理治療、職業(yè)治療、助行器和醫(yī)療管理；語言障礙和/或吞咽困難的語言治療；根據(jù)需要提供交流輔助工具；對智力殘疾的教育支持；癲癇發(fā)作所需的抗癲癇藥物；根據(jù)喂養(yǎng)問題進行胃造口術；每個外科醫(yī)生和胃腸病學家治療多發(fā)性腸閉鎖和炎癥性腸??；每個免疫學家的免疫缺陷治療；聽力和視力問題的標準治療。

監(jiān)測：每年或根據(jù)需要進行神經(jīng)、發(fā)育和胃腸道評估；每年考慮全血細胞計數(shù)和炎癥標志物或根據(jù)癥狀學指示；根據(jù)需要進行內(nèi)窺鏡檢查；監(jiān)測感染易感性的增加；整個童年時期的年度聽力學和眼科評估。

遺傳咨詢

PI4KA相關疾病以常染色體隱性方式遺傳。如果已知父母雙方都是PI4KA致病性變異的雜合子，則受影響個體的每個同胞在受孕時有 25% 的機會受到影響，有 50% 的機會成為無癥狀攜帶者，并且有 25% 的機會不遺傳任何一個家族性致病變異。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出PI4KA致病變異，就可以對有風險的親屬進行攜帶者檢測以及產(chǎn)前和植入前基因檢測。

 

基因審查范圍

 

診斷

建議性發(fā)現(xiàn)

PI4KA相關疾病是一種臨床多變的疾病，其特征是神經(jīng)功能障礙、胃腸道表現(xiàn)（腸閉鎖、炎癥性腸病）和免疫缺陷。具有以下臨床、實驗室和影像學特征的個體應懷疑PI4KA相關疾病。

臨床表現(xiàn)

• 神經(jīng)病學

  • 外周痙攣，通常在下肢比上肢更明顯

  • 軀干張力減退

  • 全球發(fā)育遲緩

  • 智力障礙（輕度至重度）

  • 癲癇發(fā)作

  • 共濟失調

  • 眼球震顫

  • 意向性震顫

  • 運動障礙

  • 肌張力障礙

  • 關節(jié)彎曲/攣縮

  • 脊柱后凸或脊柱側彎

• 胃腸道

  • 多發(fā)性腸閉鎖

  • 極早發(fā)或難治性炎癥性腸病

  • 非特異性胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉、便秘、胃食管反流病）

• 聯(lián)合免疫缺陷。反復性中耳炎；上呼吸道和下呼吸道感染

實驗室特點

• 糞便鈣衛(wèi)蛋白升高

• 缺鐵性貧血

• C反應蛋白增加

• 低丙種球蛋白血癥：可變的免疫球蛋白缺陷

• 白細胞減少癥：細胞缺陷，從嚴重的 T 細胞淋巴細胞減少（影響 CD8+ T 細胞多于 CD4+ T 細胞）、中度 B 和 NK 細胞淋巴細胞減少到正常的淋巴細胞計數(shù)

成像功能

• 腦部核磁共振。以異常白質信號（彌漫性 T 2加權白質信號升高，通常涉及整個幕上白質）為特征的低髓鞘質白質營養(yǎng)不良，通常與胼胝體薄、小腦發(fā)育不全或萎縮、進行性幕上萎縮、腦干萎縮（腦橋和延髓），和/或多小腦回
  注意：迄今為止，僅在具有PI4KA基因突變 p.Asp1854Asn 的個體中報道了 Perisylvian 多 小腦回。

• 胃腸成像。小腸和/或結腸的腸閉鎖可能很廣泛，影響從幽門到肛門的胃腸道。

• 胃腸內(nèi)鏡和組織病理學特征。注意到多個異常，包括多個不同的小管腔，內(nèi)襯粘膜和周圍的肌層粘膜，管腔擴張和變窄，有粘膜萎縮區(qū)域和急性中性粒細胞粘膜炎癥病灶。炎癥性腸病患者的內(nèi)鏡和組織學檢查結果包括淋巴黏膜浸潤；上皮損傷、回腸/一般結腸炎癥；克羅恩病、潰瘍性結腸炎或未特指的炎癥性腸病的組織學特征。

家族史符合常染色體隱性遺傳（例如，受影響的同胞和/或父母血緣關系）。沒有已知的家族史并不排除診斷。

建立診斷

PI4KA相關疾病的診斷建立在先證者具有提示性臨床特征、腦 MRI 特征和/或腸道組織學，以及通過分子遺傳學檢測鑒定的PI4KA 雙等位基因致?。ɑ蚩赡苤虏。┳儺悾ㄒ姳?1）。

注意：(1) 根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術語“致病變異”和“可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認為是診斷性的，都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應理解為包括任何可能的致病性變異。(2) 鑒定意義不確定的雙等位基因 PI4KA基因突變（或鑒定一種已知的PI4KA致病性基因突變和一種意義不確定的PI4KA基因突變）不能確定或排除該疾病的診斷。(3) PI4KA的遺傳分析 由于兩個未處理的假基因部分拷貝PI4KAP1和PI4KAP2的存在而變得復雜，每個拷貝都位于距 PI4KA <1 Mb 的位置。

分子遺傳學檢測方法可以包括基因靶向檢測（單基因檢測或多基因檢測）和綜合 基因組檢測（外顯子組測序、基因組測序）的組合，具體取決于表型。

基因靶向檢測要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測則不然。具有提示性發(fā)現(xiàn)中描述的獨特發(fā)現(xiàn)的個體很可能使用基因靶向檢測進行診斷（參見選項 1），而具有與許多其他神經(jīng)發(fā)育障礙無法區(qū)分的表型的個體更有可能使用基因組檢測進行診斷（參見選項 2） .

選項1

當表型發(fā)現(xiàn)提示PI4KA相關疾病的診斷時，分子遺傳學檢測方法可以包括單基因檢測或使用多基因組。

• 單基因檢測。首先進行PI4KA的序列分析 以檢測小的基因內(nèi)缺失/插入和 錯義、 無義和 剪接位點基因突變。通常情況下，如果使用的測序方法僅檢測到一個基因突變或沒有檢測到變異，下一步是進行基因靶向 缺失/重復分析，以檢測 外顯子和全基因缺失或重復；然而迄今為止， PI4KA沒有刪除或重復已被確定為這種疾病的原因。
  注意：對于已知的 致病性基因突變 c.4867T>G (p.Tyr1623Asp)的靶向分析可以首先在阿米什血統(tǒng)的個體中進行，這些個體出生時患有多發(fā)性腸閉鎖，有或沒有免疫缺陷。

• 一個包含 PI4KA和其他感興趣基因的多基因組（參見 鑒別診斷）最有可能識別該病癥的遺傳原因，同時限制對 無法解釋潛在 表型的基因中具有不確定意義的變異和致病變異的識別。注：（1）panel中包含的基因以及 每個 基因所用檢測的診斷敏感性因實驗室而異，并且可能會隨著時間而改變。(2) 一些多基因組合可能包含與本 GeneReview中討論的疾病無關的基因。(3) 在一些實驗室中，panel 選項可能包括定制的實驗室設計的panel和/或定制的以表型為中心的 外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復分析和/或其他非基于測序的測試。
  有關多基因面板的介紹，請單擊 此處?？梢栽?此處找到有關訂購基因檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息。

選項 2

全面的 基因組測試不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及哪個基因。外顯子組測序是最常用的；基因組測序也是可能的。

有關全面基因組測試的介紹，請在本文上方的搜索框中搜索查詢。有關訂購基因組檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息，請參見此處。

表格1用于PI4KA 相關疾病的分子遺傳學檢測

1.

參見表A.染色體 位點和蛋白質的基因和數(shù)據(jù)庫。

2.

有關在該基因中檢測到的變異的信息，請參閱分子遺傳學。

3.

序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯義、無義和剪接位點變異；通常，不會檢測到外顯子或全基因缺失/重復。有關序列分析結果解釋中需要考慮的問題，請在本文上方的搜索框中搜索查詢。

4.

數(shù)據(jù)來源于人類基因突變數(shù)據(jù)庫的基于訂閱的專業(yè)觀點

5.

基因靶向缺失/重復分析檢測基因內(nèi)缺失或重復。使用的方法可以包括一系列技術，例如定量 PCR、長程 PCR、多重連接依賴探針擴增 (MLPA)，以及設計用于檢測單外顯子缺失或重復的基因靶向微陣列。

 

臨床特征

臨床描述

PI4KA相關疾病是一種臨床多變的疾病，其特征是神經(jīng)功能障礙、胃腸道表現(xiàn)（腸閉鎖、炎癥性腸?。┖兔庖呷毕?。發(fā)病通常是產(chǎn)前或兒童早期。已經(jīng)描述了四種重疊的臨床表型：

• 伴有或不伴有炎癥性腸病的具有錐體特征的低髓鞘質腦白質營養(yǎng)不良，包括下肢痙攣、發(fā)育遲緩和智力障礙。最常見的介紹；神經(jīng)系統(tǒng)特征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期。

• 嚴重的產(chǎn)前神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴關節(jié)彎曲和腦結構異常（例如，外側裂多小腦回、小腦發(fā)育不全）

• 出生后不久出現(xiàn)多發(fā)性腸閉鎖，伴有或不伴有免疫缺陷

• 罕見的后發(fā)性純遺傳性痙攣性截癱

迄今為止，已鑒定出 24 名個體患有PI4KA致病性變異 。以下對與這種情況相關的表型特征的描述基于這些報告。

表 2。

PI4KA 相關疾病：選擇特征的頻率

1.

在特定臨床體征變得明顯之前死亡的受影響人員不包括在該表中。

神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

四肢痙攣。迄今為止報告的所有經(jīng)分子證實的 PI4KA相關疾病的存活超過 1 個月的個體都出現(xiàn)或出現(xiàn)肢體痙攣。除了兩個人之外，這很可能是繼發(fā)于髓鞘質白質營養(yǎng)不良的所有個體。下肢肌張力亢進和反射活躍比上肢更明顯，有 6 人在檢查時上肢張力正常。肢體痙攣通常是進行性的，導致受影響的個體需要助行器才能行走（如果能夠行走）。

已經(jīng)描述了兩個具有純遺傳性痙攣性截癱表型且發(fā)病較晚（年齡分別為 2 歲和 17 歲）的個體 。

迄今為止，已有 14 人報告發(fā)育遲緩。另外一名個體的粗大運動技能延遲，但語言發(fā)育正常。在報告的 16 名在新生兒期幸存下來的人中，有 9 名在有或沒有支持的情況下實現(xiàn)了行走。五人在考試時沒有表達性語言（考試年齡范圍：3-13 歲），四人會說幾個詞（年齡范圍：5-24 歲），四人語言發(fā)育遲緩，但能夠用多變的句子進行交流長度（年齡范圍：10-13 歲）。

智力障礙 (ID)。在新生兒期幸存的那些人中，除了一個人之外，所有的人都報告了 ID。在這 15 人中，3 人患有輕度 ID，5 人患有中度 ID，7 人患有嚴重 ID。

經(jīng)常報告癲癇發(fā)作；描述了多種癲癇發(fā)作類型（例如，嬰兒痙攣、強直性癲癇發(fā)作、肌陣攣、非典型失神）。癲癇發(fā)作的嚴重程度和對治療的反應是可變的。

其他神經(jīng)系統(tǒng)特征包括共濟失調、眼球震顫、震顫、遠視、肌張力障礙和吞咽困難。六名受影響的人表現(xiàn)出上肢震顫，其中三人被描述為意向性震顫。三個人出現(xiàn)了dysmetria。四人出現(xiàn)肌張力障礙，最常影響手部。據(jù)報道有四人吞咽困難，兩人輕度，兩人需要胃造口術。

肌肉骨骼并發(fā)癥包括關節(jié)彎曲（在 3 名受嚴重影響的個體中報告）、攣縮和脊柱后凸或脊柱側凸，在 4 名個體中報告。

胃腸道疾病

腸閉鎖是 13 名阿米什新生兒的表現(xiàn)特征（5 名具有PI4KA基因突變p.Tyr1623Asp的分子確認）。閉鎖廣泛并影響從幽門到肛門的胃腸道。只有一個人有足夠的腸管長度可以在初始手術時嘗試切除，但持續(xù)的炎癥、隨后的再狹窄和新的胃竇閉鎖阻止了腸內(nèi)喂養(yǎng)。在生命的第一個月，所有受影響的新生兒閉鎖的嚴重程度是致命的。受影響腸道切片的組織學評估顯示腸道炎癥和過多的管腔細胞碎屑，沒有中央管腔的“索狀”腸道切片，以及具有多個相互連接的小管腔的“篩狀”腸道切片。周圍肌壁和神經(jīng)節(jié)細胞正常。在受影響的胎兒中描述的死后組織學發(fā)現(xiàn)提示上皮器官發(fā)生異常。

炎癥性腸?。↖BD）。IBD表型包括 IBD 未分類、潰瘍性結腸炎、克羅恩病、可變性全結腸炎和回結腸炎癥。發(fā)病年齡從嬰兒期到青年期不等。迄今為止，已在三名患者中報告了 IBD，一名在 6 周時被診斷出患有極早發(fā)性結腸炎，一名患有嚴重的難治性潰瘍性結腸炎并在 19 歲時發(fā)病，一名患有依賴類固醇的狹窄型克羅恩病21歲確診。另外一個人患有長期缺鐵性貧血和糞便鈣衛(wèi)蛋白顯著升高，高度提示未確診的炎癥性腸病。據(jù)報道，另有 4 人患有腸功能障礙，但沒有任何額外的臨床細節(jié)。

免疫缺陷。PI4KA相關疾病的免疫表型仍有待有效闡明，但似乎是一種組合的可變免疫缺陷，包括低丙種球蛋白血癥或無丙種球蛋白血癥和/或白細胞減少癥, Verdura et al 2021]。細胞缺陷的范圍從嚴重的 T 細胞淋巴細胞減少（影響 CD8+ T 細胞多于 CD4+ T 細胞）到中度 B 和 NK 細胞淋巴細胞減少，再到正常的淋巴細胞計數(shù)。免疫球蛋白缺陷的范圍從無丙種球蛋白血癥到影響 IgG 和 IgM（IgA 和 IgE 水平正常）的組合可變免疫缺陷。僅在一名患有多發(fā)性腸閉鎖的嬰兒中進行了全面的免疫表型分析，結果與TTC7A中所見的聯(lián)合免疫缺陷一致相關疾病。其他幾個受影響的個體患有低丙種球蛋白血癥，伴有或不伴有淋巴細胞減少和/或反復感染史。一名患有多發(fā)性腸閉鎖的阿米什新生兒有淋巴細胞減少癥；沒有進行完整的免疫表型分析，孩子在表現(xiàn)出任何免疫缺陷癥狀之前就已經(jīng)死亡。

患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的最嚴重受影響的活人之一被發(fā)現(xiàn)患有聯(lián)合免疫缺陷，并在 10 歲時發(fā)展為具有成人發(fā)病特征的淋巴瘤：3A 級濾泡性非霍奇金淋巴瘤，具有 bcl6易位且沒有MAP2K1 致病性變異。該個體是PI4KA基因突變p.Asp1854Asn的純合子]。

已在一名個體中描述了自身免疫性中性粒細胞減少癥。

其他

• 泌尿生殖系統(tǒng)異常（如腎囊腫、直腸陰道瘺、隱睪、集合系統(tǒng)重復）

• 非特異性輕度 畸形特征

• 兩個人描述的聽力損失；確認為感音神經(jīng)

• 視力下降、視神經(jīng)萎縮、斜視和/或眼球運動失用

• 一名個體描述的幼年 特發(fā)性關節(jié)炎（發(fā)病年齡：9 歲 8 個月）]

基因型-表型相關性

迄今為止，描述為與PI4KA相關的疾病的個體數(shù)量有限，無法確定確定的表型-基因型相關性。但是，出現(xiàn)了一些模式：

• 目前， p.Tyr1623Asp基因突變的純合性僅在阿米什血統(tǒng)的個體中被描述，并導致 廣泛多發(fā)性腸閉鎖的一致表型。這些家庭主要選擇姑息治療，所有受影響的新生兒在出生后的第一個月內(nèi)死亡。僅在一名阿米什嬰兒中進行了全面的免疫表型分析，其發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合免疫缺陷一致，這讓人聯(lián)想到在 TTC7A相關疾病中所見的情況。

• 位于 PI4KA 催化 結構域內(nèi) 的 p.Asp1854Asn基因突變在三個反式胎兒中被鑒定 為 無義基因突變 p.Arg796Ter。表 型包括雙側外側裂多小腦回、小腦發(fā)育不全、關節(jié)彎曲和與上皮器官發(fā)生異常一致的胃腸道組織學。兩個土耳其人 PI4KA純 合子隨后鑒定出基因突變 p.Asp1854Asn；兩者都出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和皮質腦回異常。功能研究表明，這種基因突變將 PI4KA 的催化功能降低到幾乎無法檢測到的水平 。

患病率

迄今為止，已確定24 名患有PI4KA相關疾病的個體。

在阿米什社區(qū)，致病性基因突變 p.Tyr1623Asp的等位基因頻率為 0.0006。迄今為止，所有已確定的阿米什血統(tǒng)攜帶者都來自俄亥俄州。

 

遺傳相關（等位基因）疾病

除本GeneReview中討論的表型外，沒有已知表型與PI4KA中的種系致病變異相關。

 

鑒別診斷

PI4KA相關疾病的鑒別診斷包括兒童早期發(fā)病的低髓鞘質腦白質營養(yǎng)不良（見表 3中非詳盡的髓鞘質腦白質營養(yǎng)不良列表）和TTC7A相關的胃腸道缺陷和免疫缺陷綜合征。

表3。

PI4KA相關疾病鑒別診斷中的感興趣基因

AR =常染色體隱性遺傳；DiffDx = 鑒別診斷；IBD = 炎癥性腸?。籑OI =遺傳方式；XL = X-連鎖

 

管理

尚未發(fā)表PI4KA相關疾病的臨床實踐指南。

初步診斷后的評估

為了確定被診斷患有PI4KA相關疾病的個體的疾病程度和需求，建議進行表 4中總結的評估（如果未作為導致診斷的評估的一部分進行）。

表 4。

PI4KA 相關疾病患者初步診斷后的推薦評估

CBC = 全血細胞計數(shù)；CRP = C反應蛋白；DD = 發(fā)育遲緩；IBD = 炎癥性腸病；ID =智力障礙；MOI =遺傳方式；PT = 物理治療師

1.

醫(yī)學遺傳學家、認證遺傳咨詢師、認證高級遺傳護士

治療表現(xiàn)

建議由包括兒科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、腸胃科醫(yī)生、臨床遺傳學家、物理治療師、職業(yè)治療師、語言治療師、眼科醫(yī)生、聽力學家和初級保健醫(yī)生在內(nèi)的多學科團隊提供個性化護理。

表 5。

PI4KA 相關疾病個體表現(xiàn)的治療

ID =智力障礙；HSCT = 造血干細胞移植；OT = 職業(yè)治療；PT = 物理治療

1.

注意：患有 TTC7A相關 MIA 的個體的手術腸切除術不會阻止新閉鎖的形成。

2.

由于TTC7A和PI4KA相關腸病之間的表型和機制重疊，該信息可能適用于PI4KA相關疾病。

監(jiān)視

迄今為止，尚未制定一般監(jiān)測指南；監(jiān)測應個體化。

表 6。

對PI4KA 相關疾病患者的推薦監(jiān)測

CBC = 全血細胞計數(shù)；CRP = C反應蛋白；IBD = 炎癥性腸病

評估有風險的親屬

有關為遺傳咨詢目的而對高危親屬進行檢測的相關問題，請參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

最近在TTC7A相關胃腸道缺陷和免疫缺陷綜合征 (OMIM 243150 )的實驗室和動物模型中對抗凋亡藥物的研究表明，來氟米特可能是這種情況下腸道炎癥和狹窄的潛在治療方法 [ Jardine et al 2020 ]。由于TTC7A和PI4KA相關腸病之間的表型和機制重疊，這種治療可能適用于PI4KA相關疾病。然而，迄今為止，尚無數(shù)據(jù)支持來氟米特治療PI4KA相關腸病的功效。

在美國和歐洲的臨床試驗注冊中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗。

 

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關遺傳疾病的性質、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定的過程。以下部分涉及遺傳風險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個人、文化或道德問題，或替代與遺傳學專業(yè)人士的咨詢。—ED。

遺傳方式

PI4KA相關疾病以常染色體隱性方式遺傳。

對家庭成員的風險

先證者的父母

• 受影響個體的父母被認為是 PI4KA 致病性變異的雜合子。

• 建議先證者 的父母進行分子遺傳學檢測， 以確認父母雙方都是 PI4KA致病性變異的雜合子， 并允許進行高效的 反復風險評估。如果僅在一個父母中檢測到致病變異，并且父母身份測試已確認生物學父子關系，則應考慮以下可能性：

  • 在先證者中鑒定出的致病變異之一是 先證者的 新生事件或 馬賽克父母的合子后新生事件。

  • 具有 致病性變異 的親本 染色體的單親同源性導致 先證者的致病性變異純合。

• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風險。

先證者的同胞

• 如果已知父母雙方都是 PI4KA致病性變異的雜合子， 則受影響個體的每個同胞在受孕時有 25% 的機會受到影響，有 50% 的機會成為無癥狀 攜帶者，并且有 25% 的機會不遺傳任何一個家族 性致病變異。

• 雜合子（攜帶者）是無癥狀的，沒有患上這種疾病的風險。

先證者的后代。除非受影響個體的生殖伴侶也患有PI4KA相關疾病或者是攜帶者，否則后代將是PI4KA致病性變異的專性雜合子（攜帶者） 。（注：在阿米什社區(qū)中，致病性基因突變p.Tyr1623Asp的等位基因頻率為 0.0006。）

其他家庭成員。先證者父母的每個同胞都有50% 的風險成為PI4KA致病性變異的攜帶者。

載波檢測

對有風險的親屬進行攜帶者檢測需要事先確定家族中的PI4KA致病變異。

相關遺傳咨詢問題

家庭計劃

• 確定遺傳風險和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測可用性的最佳時間是在懷孕前。

• 向攜帶者或有攜帶者風險的年輕人 提供 遺傳咨詢（包括討論對后代的潛在風險和生殖選擇）是適當?shù)摹?/span>

產(chǎn)前檢測和胚胎植入前基因檢測

一旦在受影響的家庭成員中鑒定出PI4KA致病變異，就可以進行產(chǎn)前和植入前基因檢測。

對于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。

 

資源

人體基因序列變化與人體疾病表征 工作人員選擇了以下特定疾病和/或傘式支持組織和/或登記處，以造?；加羞@種疾病的個人及其家人。人體基因序列變化與人體疾病表征 不對其他組織提供的信息負責。有關選擇標準的信息，請在本文上方的搜索框中搜索查詢。

• 美國智力和發(fā)育障礙協(xié)會 (AAIDD)
  電話： 202-387-1968
  傳真： 202-387-2193
  www.aaidd.org

• 醫(yī)療之家門戶
  白細胞營養(yǎng)不良

• 醫(yī)學在線加
  智力殘疾

• 國家神經(jīng)疾病和中風研究所 (NINDS)
  電話： 800-352-9424
  遺傳性痙攣性截癱信息頁面

 

分子遺傳學

分子遺傳學和 OMIM 表中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A。

PI4KA 相關疾病：基因和數(shù)據(jù)庫

數(shù)據(jù)來自以下標準參考文獻：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質。有關提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請在本文上方的搜索框中搜索查詢。

表 B。

PI4KA 相關疾病的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

分子發(fā)病機制

PI4KA編碼激酶蛋白磷脂酰肌醇 4-激酶 α (PI4KIIIα)，它普遍表達并且對于下游磷脂酰肌醇的產(chǎn)生是必不可少的。磷脂酰肌醇（特別是 4-磷酸磷脂酰肌醇、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇和 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）在質膜和其他細胞器中發(fā)揮基本的信號傳導作用，并在維持細胞膜完整性方面發(fā)揮關鍵作用。

PI4KIIIα 的功能取決于功能性 C 端催化結構域以及與 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成異源三聚體復合物以維持 PI4KIIIα 穩(wěn)定性的能力。然后復合物通過另一種蛋白質 EFR3 定位到細胞膜上。

TTC7A 和 TTC7B 復合物的分布因組織類型而異。含 TTC7A 的復合物在胃腸道組織中更為普遍，而含 TTC7B 的復合物在神經(jīng)組織中更為普遍。由于 PI4KIIIα 與 TTC7A 或 TTC7B 之間結合位點的差異，PI4KA基因突變可能會以不同方式影響這兩種復合物，從而影響相應的組織，從而導致主要是胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)表型。

與阿米什社區(qū)的致病性基因突變相關的神經(jīng)學表型可以通過其對 PI4KIIIα 與 TTC7A 形成復合物的能力和接近正常的催化活性的影響來解釋 。

發(fā)病機制。 PI4KA致病變異可能通過以下機制之一引起疾?。?/span>

• 無義介導的 mRNA衰變和功能蛋白的丟失

• 由于影響催化結構域 的基因突變導致 PI4KIIIα 催化活性喪失

• 由于無法與 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成復合物而導致蛋白質穩(wěn)定性喪失

迄今為止，尚未報告具有雙等位基因 PI4KA有效喪失功能基因突變的受影響個體——這表明有效喪失 PI4KIIIα 功能可能與生命不相容。

PI4KA特定的實驗室技術注意事項。PI4KA的遺傳分析因存在兩個未處理的假基因部分拷貝PI4KAP1和PI4KAP2而變得復雜，每個拷貝都位于距PI4KA 1 Mb 以內(nèi)。

表 7。

顯著的PI4KA致病性變異

MIA = 多發(fā)性腸閉鎖

表中列出的基因突變由作者提供。人體基因序列變化與人體疾病表征工作人員尚未獨立驗證變異的分類。

人體基因序列變化與人體疾病表征遵循人類基因組變異協(xié)會 ( varnomen .hgvs.org ) 的標準命名約定。有關命名法的說明，請參閱快速參考。

 

PI4KA-Related Disorder

PI4KA-Related Disorder

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