【佳學基因檢測】GRIN2D - 相關發(fā)育性和癲癇性腦病

概括

臨床特征

GRIN2D - 相關發(fā)育性和癲癇性腦病( GRIN2D -related 發(fā)育性和癲癇性腦病) 的特征是輕度至重度發(fā)育遲緩或智力障礙、癲癇、肌張力異常（肌張力減退和痙攣）、運動障礙（肌張力障礙、運動障礙、舞蹈癥）、自閉癥譜系障礙和皮質(zhì)視覺障礙。其他發(fā)現(xiàn)可能包括睡眠障礙和喂養(yǎng)困難。迄今為止，已報告22 名患有GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病 的人。

診斷/測試。

GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病的診斷建立在先證者具有提示性發(fā)現(xiàn)和通過分子遺傳學檢測鑒定的GRIN2D雜合致病性（或可能致病性）錯義變異

管理

表現(xiàn)的治療：GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病無法治好。建議進行支持性護理以提高生活質(zhì)量、最大限度地發(fā)揮功能并減少并發(fā)癥。這可以包括由兒科神經(jīng)病學、兒科眼科、發(fā)育兒科、喂養(yǎng)、骨科、物理醫(yī)學和康復、物理治療、職業(yè)治療和倫理學專家提供的多學科護理。

監(jiān)測：在嬰兒期：定期評估吞咽、喂養(yǎng)和營養(yǎng)狀況，以確定口服與胃造口喂養(yǎng)的安全性。適用于所有年齡組：對發(fā)育進度、教育需求和行為問題的常規(guī)監(jiān)測。

遺傳咨詢

GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由新發(fā)致病性變異引起。如果先證者是單純性病例（即唯一受影響的家庭成員），并且在先證者中發(fā)現(xiàn)的GRIN2D致病性變異無法在父母任何一方的白細胞 DNA 中檢測到，則同胞的反復風險估計為 1%，因為父母嵌合體的理論可能性。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出GRIN2D致病性變異，就可以進行產(chǎn)前和植入前基因檢測。

診斷

尚未公布GRIN2D相關發(fā)育性和癲癇性腦?。?em>GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病）的一致臨床診斷標準。

建議性發(fā)現(xiàn)

具有以下臨床和/或腦部 MRI 發(fā)現(xiàn)的個體應考慮GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 。

臨床發(fā)現(xiàn)

• 輕度至重度發(fā)育遲緩（DD）或智力障礙（ID）；和
• 在嬰兒期或兒童期出現(xiàn)以下任何一種情況：
  • 癲癇
  • 肌張力異常，如張力減退和痙攣
  • 肌張力障礙、運動障礙或舞蹈樣運動障礙
  • 自閉癥譜系障礙
  • 皮質(zhì)視覺障礙

影像學發(fā)現(xiàn)。腦部 MRI 可顯示全身體積減少作為腦萎縮的征兆。

建立診斷

GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病的診斷建立在先證者具有提示性發(fā)現(xiàn)和GRIN2D雜合致病性（或可能致病性）錯義變異通過分子遺傳學檢測鑒定（見表 1）。

注意：(1) 根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術語“致病變異”和“可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認為是診斷性的，并且都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應理解為包括任何可能的致病性變異。(2) 鑒定意義不確定的雜合 GRIN2D變異不能確定或排除該疾病的診斷。(3) 迄今為止，在任何患有GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病的個體中都沒有報告GRIN2D的無效變體。

由于GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病 的表型與許多其他具有發(fā)育遲緩、智力障礙和癲癇的遺傳性疾病無法區(qū)分，因此推薦的分子遺傳學檢測方法包括使用綜合基因組檢測或多基因檢測。

注意：單基因檢測（GRIN2D的序列分析，然后進行基因靶向缺失/重復分析）沒有用，也不推薦。

• 綜合基因組測試不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及哪個 基因，因此作者更喜歡使用 多基因面板。 外顯子組測序是最常用的； 基因組測序也是可能的。

有關全面 基因組測試的介紹。有關訂購基因組檢測的臨床醫(yī)生的更多詳細信息。

• 包括 GRIN2D和其他感興趣的基因（參見 鑒別診斷）的智力障礙或癲癇多基因組最有可能識別該病癥的遺傳原因，同時限制識別 意義不確定的變異和無法解釋潛在基因的基因中的致病變異 表型。注：（1）panel中包含的基因以及 每個 基因所用檢測的診斷敏感性因實驗室而異，并且可能會隨著時間而改變。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本 《人體基因序列變化與疾病表征》中討論的疾病無關的基因。(3) 在一些實驗室中，panel 選項可能包括定制的實驗室設計的panel 和/或定制的以表型為中心的 外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復分析和/或其他非基于序列的測試。

 

表格1:GRIN2D 相關發(fā)育性和癲癇性腦病中使用的分子遺傳學檢測

基因 1	方法	可通過方法檢測到的致病變異2的比例
GRIN2D	序列分析 3	22/22  4
	基因靶向缺失/重復分析 5	沒有報告 6

1.參見表1染色體 位點和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫。

2.有關在該基因中檢測到的變異的信息，請參閱分子遺傳學。

3.序列分析檢測良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯義、無義和剪接位點變異；通常，不會檢測到外顯子或全基因缺失/重復。

4.迄今為止，所有報道的與 GRIND2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 致病變異都是錯義變異。

5.基因靶向缺失/重復分析檢測基因內(nèi)缺失或重復。使用的方法可以包括定量 PCR、長程 PCR、多重連接依賴性探針擴增 (MLPA) 和設計用于檢測單外顯子缺失或重復的基因靶向微陣列。

6.迄今為止，GRIN2D 無效變體（包括大量缺失/重復）尚未被確定為與GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 的原因。

臨床特征

臨床描述

GRIN2D-related developmental and epileptic encephalopathy ( GRIN2D -related 發(fā)育性和癲癇性腦病) 的特征是輕度至重度發(fā)育遲緩或智力障礙、癲癇、肌張力異常（肌張力減退和痙攣）、運動障礙（肌張力障礙、運動障礙、舞蹈癥）、自閉癥譜系障礙和皮質(zhì)視覺障礙。其他發(fā)現(xiàn)可能包括睡眠障礙和喂養(yǎng)困難。

迄今為止，已在 22 個個體中發(fā)現(xiàn)了GRIN2D的致病性錯義變異。

發(fā)育遲緩/智力障礙。所有個體都有不同程度的 發(fā)育遲緩 或 智力障礙，其中 59% (13/22) 顯示重度/深度 智力障礙，1/22 顯示中度 智力障礙，1/22 描述為輕度 智力障礙。在 31% (7/22) 中，未指定 智力障礙 級別。

在 36% (8/22) 中，沒有注意到語音，而 2/22 能夠說單個單詞。

在報告的 22 人中，有 5 人（他們都患有癲癇癥）出現(xiàn)消退，與腦病病程一致。在 10% (2/22) 中，回歸被進一步指定主要影響運動技能。

癲癇。86% (19/22) 的人有癲癇發(fā)作。癲癇發(fā)作的平均年齡為 11 個月（范圍：1 天 - 41 個月，中位數(shù)：4 個月）。

當已知時，癲癇發(fā)作類型在發(fā)作時有所不同，包括以下內(nèi)容：

• 熱性驚厥 (1/18)
• 局灶性癲癇發(fā)作 (4/18)
• 失神發(fā)作 (3/18)
• 全身性癲癇發(fā)作 (5/18)
• 癲癇痙攣 (5/18)

19 名癲癇患者中有 11 人在癲癇發(fā)作后有多種癲癇發(fā)作類型。

抗癲癇藥物的使用差異很大，成功率也不同。沒有明顯的特別成功的治療方案。

腦電圖檢查結果包括高節(jié)律失常、局灶性和多灶性以及全身性癲癇放電；不同的腦電圖模式隨時間而變化。

其他神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)

• 肌張力減退：54%（12/22）
• 運動障礙伴手足徐動、生澀運動、彈跳、輕度運動障礙和舞蹈樣運動：36% (8/22)
• 皮質(zhì)視覺障礙：32% (7/22)
• 痙攣（主要是下肢）：18% (4/22)
• 共濟失調(diào)步態(tài)：3% (3/22)

行為問題

• 自閉癥譜系障礙：18% (4/22)
• 反復性睡眠障礙 27% (6/22)

喂養(yǎng)困難/胃腸道異常

• 27% (6/22) 的人有喂養(yǎng)困難，包括一名需要管飼的人
• 反復嘔吐和便秘

生長。一個人患有小頭畸形。沒有觀察到其他生長異常。

神經(jīng)影像學。22 人中有 17 人進行了 MRI 檢查，其中 9 人正常，7 人有腦萎縮跡象，其中 2 人胼胝體較薄。

預后。由于迄今為止沒有描述患有 GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病 的老年人，因此目前不可能做出高效的預后陳述。

基因型-表型相關性

沒有發(fā)現(xiàn)基因型-表型相關性。

外顯率

GRIN2D 相關 發(fā)育性和癲癇性腦病 的外顯率被認為是 100%。

患病率

一般人群中與GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病的患病率尚不清楚。迄今為止，關于不到 30 個人的報告已發(fā)表。

使用經(jīng)驗發(fā)病率估計算法預測2018 年美國具有新生 GRIN2D變異的新生兒數(shù)量為 175。

根據(jù)迄今為止最大的從頭變異研究中存在兩個從頭 GRIN2D變異，遺傳對神經(jīng)發(fā)育障礙的貢獻可估計為 0.006%。

遺傳相關（等位基因）疾病

除了本《人體基因序列變化與疾病表征》中討論的表型外，沒有已知表型與GRIN2D中的種系致病變異相關。

鑒別診斷

由于與GRIN2D相關的發(fā)育性和癲癇性腦病（GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦?。┫嚓P的表型特征不足以診斷這種情況，因此在鑒別診斷中應考慮所有具有以下特征的疾?。?/p>

• 沒有其他明顯發(fā)現(xiàn)的智力障礙：請參閱 OMIM 常染色體顯性遺傳、 常染色體隱性遺傳、 非綜合征 X 連鎖和 綜合征 X連鎖智力發(fā)育障礙表型系列。
• 發(fā)育性和癲癇性腦?。阂?OMIM 發(fā)育性和癲癇性腦病表型系列。

值得注意的是，在與GRIN1或GRIN2B相關的神經(jīng)發(fā)育障礙患者中描述的皮質(zhì)發(fā)育畸形 - 在GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病中未觀察到。

管理

尚未發(fā)布與GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 的臨床實踐指南。

初步診斷后的評估

為了確定診斷為GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病的個體的疾病程度和需求，建議進行表 2中總結的評估（如果未作為導致診斷的評估的一部分執(zhí)行）。

表 2:GRIN2D 相關發(fā)育性和癲癇性腦病患者初步診斷后的推薦評估

系統(tǒng)/關注點	評估	評論
神經(jīng)病學	神經(jīng)學評估	包括：mvmt 疾病、癲癇發(fā)作的臨床評估；腦電圖、腦磁共振
想象	眼科評估	評估 ↓ 視力、異常眼部 mvmt、最佳矯正視力、屈光不正、斜視
胃腸道/ 喂養(yǎng)	腸胃病學/營養(yǎng)學/喂養(yǎng)團隊評估	包括評估誤吸風險和營養(yǎng)狀況、體重增加、便秘和胃食管反流病 考慮評估那些有吞咽困難和/或誤吸風險的胃管放置。
肌肉骨骼	骨科 / 物理醫(yī)學與康復 / PT/OT 評估	檢查肌肉張力減退、痙攣和脊柱側凸；包括評估：   粗大運動和精細運動技能 攣縮、馬蹄足和脊柱側凸 移動性、ADL 和對自適應設備的需求 需要 PT（提高大運動技能）和/或 OT（提高精細運動技能）
發(fā)展	發(fā)育評估	包括運動、適應性、認知和語音/語言評估 早期干預/特殊教育評估
精神病學/ 行為學	神經(jīng)精神評估	對于年齡大于 12 個月的人：篩查是否存在行為問題，包括睡眠障礙、ADHD、焦慮和/或暗示 ASD 的特征。
倫理 咨詢	臨床倫理服務	根據(jù)兒童和家庭的價值觀和偏好的最佳利益評估醫(yī)療保健決策。
遺傳 咨詢	通過遺傳學專業(yè)人士 1	告知受影響的人及其家人有關GRIN2D -發(fā)育性和癲癇性腦病 的性質(zhì)、MOI 和影響，以促進醫(yī)療和個人決策
家庭支持 和資源		評估需求：   社區(qū)或 在線資源，例如 家長對家長； 父母支持的社會工作參與； 家庭護理轉診。

ADHD =注意力缺陷/多動障礙；ADL = 日常生活活動；ASD = 自閉癥譜系障礙；GERD = 胃食管反流??；MOI =遺傳方式；OT = 職業(yè)治療；PT = 物理治療

1.醫(yī)學遺傳學家、認證遺傳咨詢師、認證高級遺傳護士

治療表現(xiàn)

與GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病無法治好。

建議進行支持性護理以提高生活質(zhì)量、最大限度地發(fā)揮功能并減少并發(fā)癥。這可以包括由兒科神經(jīng)病學、兒科眼科、發(fā)育兒科、喂養(yǎng)、骨科、物理醫(yī)學和康復、物理治療、職業(yè)治療和倫理學專家提供的多學科護理。

表3:GRIN2D 相關發(fā)育性和癲癇性腦病個體表現(xiàn)的治療

表現(xiàn)/關注	治療	注意事項/其他
發(fā)育遲緩/智力障礙	見發(fā)育遲緩/智力殘疾教育問題。
中樞視力障礙	無特殊處理；視覺治療的早期干預可能有助于刺激視覺發(fā)育。
癲癇	由經(jīng)驗豐富的神經(jīng)科醫(yī)生進行標準化的 ASM 治療	許多 ASM 可能是有效的；沒有 ASM 被證明對這種疾病有效。 父母/照顧者的教育  1
體重增長不佳	喂養(yǎng)療法；對于持續(xù)的喂養(yǎng)問題，可能需要放置胃造口管。	如果出現(xiàn)吞咽困難的臨床癥狀，則臨床喂養(yǎng)評估和/或放射學吞咽研究的閾值低
肌張力減退、痙攣和運動障礙	骨科 / 物理醫(yī)學和康復 / PT/OT 包括拉伸以幫助避免攣縮和跌倒。	考慮需要定位和移動設備、殘疾人停車標語牌。

ASM = 抗癲癇藥物；OT = 職業(yè)治療；PT = 物理治療

1.對父母進行有關常見癲癇發(fā)作的教育是適當?shù)摹Ｓ嘘P診斷為癲癇兒童的父母或看護人的非醫(yī)療干預和應對策略的信息，請參閱癲癇基金會工具箱。

發(fā)育遲緩/智力障礙教育問題

以下信息代表美國發(fā)育遲緩/智力障礙人士的典型管理建議；標準建議可能因國家/地區(qū)而異。

年齡 0-3 歲。建議轉診至早期干預計劃以獲得職業(yè)、身體、言語和喂養(yǎng)治療以及嬰兒心理健康服務、特殊教育者和感覺障礙專家。在美國，早期干預是一項聯(lián)邦政府資助的計劃，在所有州都可以使用，提供家庭服務以滿足個人治療需求。

年齡3-5歲。在美國，建議通過當?shù)毓W區(qū)進行發(fā)展學前教育。在安置之前，會進行評估以確定所需的服務和治療，并為那些根據(jù)既定的運動、語言、社交或認知延遲而符合條件的人制定個性化教育計劃 (IEP)。早期干預計劃通常有助于這種過渡。發(fā)育學前班以中心為基礎；對于因病情太不穩(wěn)定而無法就診的兒童，提供居家服務。

老少皆宜。建議咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生，以確保適當?shù)纳鐓^(qū)、州和教育機構（美國）的參與，并支持父母最大限度地提高生活質(zhì)量。需要考慮的一些問題：

• 個性化教育計劃 (IEP) 服務：
  • IEP 為符合條件的兒童提供專門設計的指導和相關服務。
  • IEP 服務將每年進行審查，以確定是否需要進行任何更改。
  • 特殊教育法要求參與 IEP 的兒童在學?？赡艿南拗谱钚〉沫h(huán)境中，并在適當?shù)臅r間和地點盡可能多地納入普通教育。
  • 視力顧問應該是孩子 IEP 團隊的一員，以支持獲取學術材料。
  • IEP 中將提供 PT、OT 和語音服務，前提是需求會影響孩子獲得學術材料的機會。除此之外，可以考慮根據(jù)受影響個體的需求進行私人支持療法。關于治療類型的具體建議可以由發(fā)育兒科醫(yī)生提出。
  • 當孩子進入青少年時期時，應討論過渡計劃并將其納入 IEP。對于接受 IEP 服務的人，公立學區(qū)必須提供服務直到 21 歲。
• 504 計劃（第 504 條：禁止基于殘疾的歧視的美國聯(lián)邦法規(guī)）可以考慮為那些需要住宿或修改的人考慮，例如前排座位、輔助技術設備、教室抄寫員、課間額外時間、修改作業(yè)和放大的文本。
• 建議注冊發(fā)育障礙管理局 (DDA)。DDA 是一家美國公共機構，為合格的個人提供服務和支持。資格因州而異，但通常由診斷和/或相關的認知/適應性障礙決定。
• 收入和資源有限的家庭也可能有資格為其殘疾子女獲得補充保障收入 (SSI)。

每次就診時都應評估口腔運動功能障礙，并應進行臨床喂養(yǎng)評估和/或放射學吞咽檢查，以了解喂養(yǎng)期間窒息/作嘔、體重增加不佳、頻繁呼吸系統(tǒng)疾病或沒有其他解釋的拒絕喂養(yǎng)。假設孩子可以安全地用嘴進食，建議進行喂養(yǎng)治療（通常由職業(yè)或語言病理學家提供）以幫助改善協(xié)調(diào)性或與感覺相關的喂養(yǎng)問題。為了安全起見，飼料可以加厚或冷藏。當喂養(yǎng)功能障礙嚴重時，可能需要使用 NG 管或 G 管。

溝通問題。考慮為有表達性語言困難的個人評估替代交流方式（例如，增強和替代交流[AAC]）。AAC 評估可由具有 AAC 專業(yè)知識的語言病理學家完成。評估將考慮認知能力和感覺障礙，以確定最合適的交流方式。AAC 設備的范圍可以從低技術（如圖片交換通信）到高科技（如語音生成設備）。與流行的看法相反，AAC 設備不會阻礙語音的口頭發(fā)展，而是支持最佳的語音和語言發(fā)展。

社會/行為困難

咨詢發(fā)育兒科醫(yī)生可能有助于指導父母通過適當?shù)男袨楣芾聿呗曰蛟诒匾獣r提供處方藥，例如用于治療注意力缺陷/多動障礙的藥物。

兒科精神科醫(yī)生可以解有效嚴重攻擊性或破壞性行為的擔憂。

監(jiān)視

表 4:GRIN2D 相關發(fā)育性和癲癇性腦病患者的推薦監(jiān)測

系統(tǒng)/關注點	評估	頻率
中樞視力 障礙	眼科評估	根據(jù)臨床指示
胃腸道	喂養(yǎng)、營養(yǎng)狀況、體重增加	根據(jù)臨床指示；對于嚴重受損的患者：每次就診。
肌肉骨骼	通過治療骨科 / 物理醫(yī)學和康復 / PT/OT 檢查痙攣和脊柱側凸	根據(jù)治療臨床醫(yī)生
神經(jīng)病學	監(jiān)測那些癲癇發(fā)作。 評估新的表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作、語氣變化、mvmt 障礙。	每治療神經(jīng)科醫(yī)生
精神科	焦慮、注意力、攻擊性或自殘行為的行為評估	根據(jù)臨床指示
發(fā)展	監(jiān)控發(fā)展進度和教育需求。	每次訪問
雜項/ 其他		根據(jù)臨床指示
家庭/ 社區(qū)	評估家庭對社會工作支持（例如姑息/暫托護理、家庭護理、其他當?shù)刭Y源）和護理協(xié)調(diào)的需求，或在出現(xiàn)新問題時進行后續(xù)遺傳咨詢（例如，計劃生育）。	每次訪問

OT = 職業(yè)治療；PT = 物理治療

評估有風險的親屬

有關為遺傳咨詢目的而對高危親屬進行檢測的相關問題，請參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

鑒于藥物美金剛對GRIN2D功能的了解、動物模型中的抗驚厥作用 以及兒童的安全性，美金剛在三個受影響的個體中進行了嘗試。雖然一個顯示出有益的反應，但兩個沒有。由于美金剛治療的成功率參差不齊，目前無法給出針對性的治療建議。

在美國和歐洲的歐盟臨床試驗注冊中搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒有針對這種疾病的臨床試驗。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個人和家庭提供有關遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個人決定的過程。以下部分涉及遺傳風險評估以及使用家族史和基因檢測來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個人、文化或道德問題，或替代與遺傳學專業(yè)人士的咨詢。—ED。

繼承方式

GRIN2D相關發(fā)育性和癲癇性腦病 ( GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病) 是一種常染色體顯性遺傳疾病，通常由從頭致病性錯義變異引起。

對家庭成員的風險

先證者的父母

• 迄今為止報告的所有與 GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 的先證者，其父母已接受 分子遺傳學檢測，都患有這種疾病，這是由于 GRIN2D 致病性 錯義變異的結果。
• 建議先證者 的父母進行分子遺傳學檢測， 以確認其遺傳狀況并提供高效的 反復風險咨詢。
• 如果 先證者中發(fā)現(xiàn)的致病性變異在 父母雙方均未發(fā)現(xiàn)，且父母身份檢測已確認生物學父子關系，則應考慮以下可能性：
  • 先證者有一個 新 的致病 變異。
  • 先證者從具有生殖系（或體細胞和生殖系） 嵌合體 的 父母 那里遺傳了 致病性變異。注意：親本白細胞 DNA 的檢測可能無法檢測到所有 體細胞嵌合體，也不會檢測到僅存在于生殖細胞中的致病性變異。

先證者的同胞。先證者同胞的風險取決于先證者父母的遺傳狀況：

• 如果 先證者是 單純性病例（即唯一受影響的家庭成員），并且在先證者中發(fā)現(xiàn)的 GRIN2D 致病性變異無法在父母任何一方的白細胞 DNA 中檢測到，則同胞的 反復風險估計為 1%，因為父母嵌合體的理論可能性。
• 在一項評估 發(fā)育性和癲癇性腦病兒童明顯無癥狀父母的 嵌合體的研究中，發(fā)現(xiàn)父母體細胞和（推斷的）生殖系嵌合體的頻率為10%。

先證者的后代。具有GRIN2D相關 發(fā)育性和癲癇性腦病 的個體不知道會繁殖；然而，許多人尚未達到生育年齡。

其他家庭成員。鑒于迄今為止報告的所有與GRIN2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 的先證者都因確診或明顯的新發(fā) GRIN2D致病 性變異而患有該疾病，因此推測其他家庭成員的風險較低。

相關遺傳咨詢問題

家庭計劃

• 確定遺傳風險和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測可用性的最佳時間是在懷孕前。
• 向受影響個體的父母提供 遺傳咨詢（包括討論后代的潛在風險和生殖選擇）是適當?shù)摹?/li>

產(chǎn)前檢測和胚胎植入前基因檢測

未來懷孕的風險被認為很低，因為先證者很可能具有新的GRIN2D致病 性變異。然而，基于父母嵌合體的理論可能性（在一項關于發(fā)育性和癲癇性腦病兒童明顯無癥狀父母的研究中報告為 10% ），同胞的反復風險估計為 1%。鑒于這種風險，可以考慮進行產(chǎn)前檢測和植入前基因檢測。

對于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測視為個人決定，但討論這些問題可能會有所幫助。

分子遺傳學

分子遺傳學和 OMIM 表中的信息可能與 《人體基因序列變化與疾病表征》 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 1:GRIN2D 相關發(fā)育性和癲癇性腦病：基因和數(shù)據(jù)庫

基因	染色體位點	蛋白質(zhì)	HGMD	臨床變量
GRIN2D	19q13 .33	谷氨酸受體離子型，NMDA 2D	GRIN2D	GRIN2D

數(shù)據(jù)來自以下標準參考文獻：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請單擊此處。

表 2：與 GRIN2D 相關的發(fā)育性和癲癇性腦病的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）

602717	谷氨酸受體，離子型，N-甲基-D-天冬氨酸，亞基 2D；GRIN2D
617162	發(fā)育性和癲癇性腦病 46；發(fā)育性和癲癇性腦病46

分子發(fā)病機制

N-甲基 D-天冬氨酸受體 (NMDAR) 是配體門控亞基受體，可介導中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的興奮性突觸傳遞。NMDAR 是兩個 GluN1 和兩個 GluN2 亞基的四聚體組裝體，在大腦發(fā)育、突觸可塑性、學習和記憶中發(fā)揮重要作用。

GRIN基因家族編碼的NMDAR包括GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C、GRIN2D、GRIN3A和GRIN3B。

所有 GluN 亞基都具有相似的結構：氨基末端結構域(ATD)、激動劑結合結構域 (ABD; S1 和 S2)、跨膜結構域 (M1、M2、M3 和 M4) 和 C 末端結構域 ( CTD) 。先前的研究表明，三個控制元件——前 M1 螺旋、M3 跨膜螺旋（尤其是 SYTANLAAF 基序）和 M4 跨膜螺旋/前 M4 區(qū)域——在 NMDAR 通道門控中起重要作用。此外，已顯示在其他 NMDAR 亞基（如GRIN1、GRIN2A和GRIN2B ）中特異性影響這些區(qū)域的致病性錯義變異會導致癲癇的神經(jīng)發(fā)育障礙。

發(fā)病機制。 GRIN2D 中的從頭 錯義變異破壞了 NMDAR 的GluN -2D 亞基，并導致對受體的功能喪失或獲得效應。

GRIN2D特定的實驗室技術注意事項。迄今為止，所有報道的與 GRIND2D相關的 發(fā)育性和癲癇性腦病 致病變異都是錯義變異。
 

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