【佳學(xué)基因檢測(cè)】肌張力障礙診斷：臨床神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)的結(jié)合

肌張力障礙的神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)

肌張力障礙的診斷基于具有運(yùn)動(dòng)障礙專業(yè)知識(shí)的神經(jīng)科醫(yī)生進(jìn)行的臨床檢查。指示運(yùn)動(dòng)障礙（如肌張力障礙）診斷的線索是肌張力障礙運(yùn)動(dòng)、肌張力障礙姿勢(shì)和三個(gè)額外的體征（鏡像肌張力障礙、溢出肌張力障礙和姿勢(shì)拮抗/感覺(jué)技巧）。盡管研究取得了進(jìn)展，但對(duì)于肌張力障礙的診斷沒(méi)有高度正確的診斷測(cè)試。臨床神經(jīng)生理學(xué)和遺傳學(xué)可能支持臨床醫(yī)生的診斷過(guò)程。神經(jīng)生理學(xué)在解開肌張力障礙的病理生理學(xué)中發(fā)揮了作用，證明了中樞運(yùn)動(dòng)回路抑制的特征性降低和體感系統(tǒng)的改變。在識(shí)別受肌張力障礙影響的患者方面具有最大證據(jù)的神經(jīng)生理測(cè)量是體感時(shí)間辨別閾值 (STDT)。其他參數(shù)需要進(jìn)一步確認(rèn)和更確鑿的證據(jù)來(lái)支持肌張力障礙的診斷。基因檢測(cè)應(yīng)以發(fā)病年齡、身體分布、相關(guān)特征和其他運(yùn)動(dòng)障礙（帕金森癥、肌陣攣和其他運(yùn)動(dòng)過(guò)度）共存等特征為指導(dǎo)。本綜述的目的是總結(jié)有關(guān)肌張力障礙診斷的最新技術(shù)，重點(diǎn)是神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)的作用?；驒z測(cè)應(yīng)以發(fā)病年齡、身體分布、相關(guān)特征和其他運(yùn)動(dòng)障礙（帕金森癥、肌陣攣和其他運(yùn)動(dòng)過(guò)度）共存等特征為指導(dǎo)。本綜述的目的是總結(jié)有關(guān)肌張力障礙診斷的最新技術(shù)，重點(diǎn)是神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)的作用?；驒z測(cè)應(yīng)以發(fā)病年齡、身體分布、相關(guān)特征和其他運(yùn)動(dòng)障礙（帕金森癥、肌陣攣和其他運(yùn)動(dòng)過(guò)度）共存等特征為指導(dǎo)。本綜述的目的是總結(jié)有關(guān)肌張力障礙診斷的最新技術(shù)，重點(diǎn)是神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)的作用。

關(guān)鍵詞： 肌張力障礙，臨床診斷，神經(jīng)生理學(xué)，遺傳學(xué)

1.   肌張力障礙與神經(jīng)內(nèi)科學(xué)及基因檢測(cè)簡(jiǎn)介

肌張力障礙是用于識(shí)別以肌張力障礙為突出特征的多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙的術(shù)語(yǔ)。然而，肌張力障礙也可能出現(xiàn)在其他情況下。根據(jù)病因，肌張力障礙可分為獲得性、遺傳性或特發(fā)性。肌張力障礙的診斷基于具有運(yùn)動(dòng)障礙專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生通過(guò)仔細(xì)檢查允許對(duì)肌張力障礙分類的病癥的現(xiàn)象學(xué)進(jìn)行的臨床檢查。對(duì)于肌張力障礙綜合征的診斷，檢查者應(yīng)遵循上一份專家共識(shí)中批準(zhǔn)的肌張力障礙定義，分為三個(gè)子定義：

1. 肌張力障礙是一種運(yùn)動(dòng)障礙，其特征是持續(xù)或間歇性的肌肉收縮導(dǎo)致異常的、經(jīng)常重復(fù)的運(yùn)動(dòng)、姿勢(shì)或兩者兼而有之。
2. 肌張力障礙的運(yùn)動(dòng)通常是有規(guī)律的、扭曲的，并且可能是顫抖的。
3. 肌張力障礙通常由自主動(dòng)作引發(fā)或惡化，并與溢出的肌肉激活有關(guān)。

檢查者應(yīng)關(guān)注肌張力障礙綜合征的經(jīng)典五個(gè)體征：兩個(gè)主要體征（肌張力障礙運(yùn)動(dòng)和肌張力障礙姿勢(shì)）和三個(gè)附加體征（鏡像肌張力障礙、溢出肌張力障礙和姿勢(shì)拮抗劑/感覺(jué)技巧）。

根據(jù)肌張力障礙分類的軸 II，實(shí)驗(yàn)室分析、神經(jīng)影像學(xué)研究、神經(jīng)生理學(xué)和基因測(cè)試的作用是支持疾病的病因?qū)W定義。

本綜述的目的是總結(jié)有關(guān)肌張力障礙診斷的最新技術(shù)，重點(diǎn)是神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)的作用。

2. 臨床神經(jīng)生理學(xué)

臨床神經(jīng)生理學(xué)技術(shù)，如 EMG 映射使臨床醫(yī)生能夠支持肌張力障礙的診斷并探索單個(gè)肌肉的活動(dòng)，這并不總是很容易通過(guò)單獨(dú)的臨床檢查來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，臨床神經(jīng)生理學(xué)采用不同的技術(shù)，如經(jīng)顱磁刺激 (TMS)、經(jīng)顱直流電刺激 (tDCS)或最新的經(jīng)顱聚焦超聲刺激 (tFUS)，允許臨床醫(yī)生以非侵入性方式探索大腦功能 近年來(lái)，這些技術(shù)已被廣泛用作表征不同運(yùn)動(dòng)障礙，特別是帕金森綜合征的獨(dú)特特征和提高診斷正確性的工具，震顫綜合征，肌陣攣和肌張力障礙。文獻(xiàn)包括幾項(xiàng)研究，這些研究使用不同的神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試來(lái)評(píng)估肌張力障礙 (表格1）。盡管有大量證據(jù)，但大多數(shù)關(guān)于肌張力障礙神經(jīng)生理學(xué)的研究樣本量較小，并且側(cè)重于特定形式的肌張力障礙（例如，DYT-TOR1A）；因此，結(jié)果并不總是適用于所有形式的肌張力障礙。神經(jīng)生理學(xué)評(píng)估并未正式納入診斷過(guò)程；然而，神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試可以支持診斷。

表格1:肌張力障礙的主要神經(jīng)生理學(xué)發(fā)現(xiàn)。

	神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試	結(jié)果	正確性
損失抑制	肌電圖	長(zhǎng)時(shí)間爆發(fā) 共收縮激動(dòng)劑和拮抗肌 溢出到其他肌肉	不適用
	脊髓相互抑制	減少相互抑制	不適用
	眨眼反射恢復(fù)周期	減少對(duì) R2 成分的抑制	不適用
	短潛伏期三叉神經(jīng)-胸鎖乳突肌反應(yīng)	三叉神經(jīng)頸反射受損	不適用
	SICI	在大多數(shù)研究中減少	不適用
	IHI	失去壓制	不適用
	SP	減少	不適用
小腦	EBCC	原發(fā)性局灶性肌張力障礙受損 DYT-TOR1A 和 DYT-THAP1 肌張力障礙正常	不適用
	CBI	缺席的	不適用
感覺(jué)異常	GOT	DYT-TOR1A中眼瞼痙攣、CD、FHD 的 SD 閾值增加正常	不適用
	STDT	STDT 異常升高（在伴有震顫的 CD 患者中升高）。 CD和PD之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異	CD與ET相比： ≤67毫秒： 100% 敏感 100% NPV ≥120 毫秒 100% 規(guī)格，100% PPV
	TVR	異常增加	不適用
適應(yīng)不良的可塑性	PAS	肌張力障礙患者異常升高 功能性肌張力障礙和 DYT-TOR1A 攜帶者正常	不適用
	HF-RSS	減少抑制	不適用
基底神經(jīng)節(jié)	LFP r (GPi)	4-10 Hz 頻段的同步活動(dòng)	不適用

圖注：CBI：小腦腦抑制；CD：頸肌張力障礙；EBCC：眨眼經(jīng)典調(diào)理；肌電圖：肌電圖；ET：特發(fā)性震顫；GOT：光柵定向任務(wù)；HF-RSS：高頻重復(fù)體感刺激；IHI：半球間抑制；NA：不可用。NPV：陰性預(yù)測(cè)值；PAS：配對(duì)聯(lián)想刺激；PD：帕金森?。籔PV：陽(yáng)性預(yù)測(cè)值；Sens：靈敏度；SD：空間歧視；SICI：短皮質(zhì)內(nèi)抑制；SP：靜默期；規(guī)格：特異性；STDT：體感時(shí)間辨別閾值；TVR：強(qiáng)直振動(dòng)反射。

自 1980 年代初以來(lái)，神經(jīng)生理學(xué)已被用于表征肌張力障礙的病理生理學(xué)。大多數(shù)研究是在局灶性手部肌張力障礙 (FHD)中進(jìn)行的。起初，肌張力障礙被歸類為基底神經(jīng)節(jié) (BG) 疾病。然而，近年來(lái)，有證據(jù)表明由涉及大腦皮層（運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)區(qū)域）、基底神經(jīng)節(jié)、腦干和小腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)引起的疾病幾種結(jié)構(gòu)可能同時(shí)參與肌張力障礙亞型的發(fā)病機(jī)制。

在肌張力障礙患者中觀察到的肌電圖 (EMG) 模式記錄了激動(dòng)劑和拮抗?。ü餐湛s）的同時(shí)激活、EMG 爆發(fā)的持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)以及不直接參與運(yùn)動(dòng)的肌肉的不自主溢出激活。

所有肌張力障礙亞型共有的最相關(guān)的神經(jīng)生理學(xué)特征是中樞運(yùn)動(dòng)回路的抑制減少。幾個(gè)結(jié)構(gòu)的特征證明了這一點(diǎn)：（1）在皮層下水平，據(jù)報(bào)道 FHD 患者脊髓中的突觸前抑制減少；(2) 在腦干水平 - 眼瞼痙攣患者的眨眼反射恢復(fù)周期抑制減少和斜頸患者眶下神經(jīng)刺激產(chǎn)生的三叉頸反射受損 (3) 在運(yùn)動(dòng)皮層水平，幾種經(jīng)顱磁刺激 (TMS) 方案證明了抑制的喪失。幾項(xiàng)研究報(bào)告了成對(duì)脈沖方案的肌張力障礙患者的異常情況為短皮質(zhì)內(nèi)抑制 (SICI)，即抑制由閾下條件刺激和隨后的超閾值刺激產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)皮層反應(yīng)。SICI 在肌張力障礙的不同亞型中降低。鏡像肌張力障礙的 FHD 患者也證實(shí)了經(jīng)胼胝體抑制降低。在這些患者中，對(duì)一側(cè)半球的刺激不會(huì)抑制由對(duì)側(cè)半球大約 10 毫秒后傳遞的刺激引起的運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，正如在正常受試者中觀察到的那樣。。最后，皮層靜默期 (SP) 的持續(xù)時(shí)間，即肌肉收縮期間由 TMS 脈沖產(chǎn)生的持續(xù)肌肉活動(dòng)的抑制，在肌張力障礙患者中減少，并且缺乏抑制可能與某些特定任務(wù)有關(guān)。

近年來(lái)，已經(jīng)研究了小腦在肌張力障礙的病理生理學(xué)中的相關(guān)性。眨眼經(jīng)典調(diào)節(jié) (EBCC) 方案包括對(duì)眶上神經(jīng)的電刺激。該方案涉及小腦回路，顯示局灶性肌張力障礙患者受損，而由 DYT-TOR1A 和 DYT-THAP1 基因突變引起的遺傳性肌張力障礙是正常的。進(jìn)一步的測(cè)試評(píng)估了小腦刺激產(chǎn)生的運(yùn)動(dòng)皮層抑制。在對(duì)照組中，刺激一個(gè)小腦半球會(huì)在 5 到 10 毫秒之間產(chǎn)生對(duì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮層的抑制。肌張力障礙患者的小腦抑制受損。

傳統(tǒng)上，肌張力障礙被稱為運(yùn)動(dòng)障礙。然而，最近的幾項(xiàng)研究為軀體感覺(jué)系統(tǒng)在肌張力障礙發(fā)病機(jī)制中的作用提供了證據(jù)。幾項(xiàng)研究表明，幾乎所有肌張力障礙患者都存在體感系統(tǒng)異常，一些神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試研究了這些發(fā)現(xiàn)。最相關(guān)的發(fā)現(xiàn)是體感時(shí)間辨別閾值 (STDT) 異常。STDT 表示兩個(gè)不同刺激被視為獨(dú)立的較短間隔。頸肌張力障礙（CD）患者的 STDT 異常升高，在伴有震顫的 CD 患者中效果似乎更高。在一項(xiàng)驗(yàn)證研究中，將 51 例 CD 與特發(fā)性震顫 (ET) 患者和帕金森病 (PD) 患者進(jìn)行了比較。作者發(fā)現(xiàn)，與 ET 患者相比，如果 STDT ≤67 ms，則具有 100% 的敏感性和 100% 的陰性預(yù)測(cè)值，而如果 STDT ≥120 ms，則具有 100% 的特異性和 100% 的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值來(lái)區(qū)分 ET從光盤。然而，盡管有證據(jù)表明 STDT 在 PD 早期正常并在后期變得異常，而 STDT 從肌張力障礙疾病的第一階段異常增加，但在 PD 組和 CD 組之間沒(méi)有發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。肌張力障礙患者的另一個(gè)重要特征是用光柵定向任務(wù) (GOT) 測(cè)試的體感辨別閾值，該任務(wù)是空間觸覺(jué)辨別的量度。這些參數(shù)在所有特發(fā)性肌張力障礙中都會(huì)增加，而在遺傳性疾病病例中它們是正常的。肌張力障礙患者的本體感覺(jué)也發(fā)生了改變，這表現(xiàn)為強(qiáng)直振動(dòng)反射 (TVR) 異常增加。此外，一項(xiàng)研究表明，肌張力障礙患者的運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙被視為對(duì)亞里士多德錯(cuò)覺(jué)的異常感知，這表明體感過(guò)程的皮質(zhì)障礙。正如一項(xiàng)體感誘發(fā)電位 (SEP) 研究所證明的，所有這些異常的一個(gè)可能原因可能是橫向（或環(huán)繞）抑制過(guò)程的缺陷。

最后，對(duì)肌張力障礙病理生理學(xué)的另一個(gè)可能貢獻(xiàn)是適應(yīng)不良的可塑性。使用稱為配對(duì)關(guān)聯(lián)刺激 (PAS) 的范式證明了異常的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)可塑性。在此 TMS 協(xié)議中，皮質(zhì)刺激與周圍神經(jīng)刺激以 25 ms 的刺激間隔配對(duì)，從而導(dǎo)致長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)樣現(xiàn)象 (LTP)。這種形式的 LTP 在 FHD中病理性增強(qiáng)。適應(yīng)不良的可塑性可能是肌張力障礙癥狀發(fā)展的一個(gè)關(guān)鍵因素，也是肌張力障礙患者的一個(gè)特殊特征，正如其他研究表明的那樣，在 DYT-TOR1A 攜帶者受試者和心因性肌張力障礙患者 中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)同樣增加的可塑性。在 Costello 綜合征中也報(bào)道了 PAS 相關(guān)可塑性的顯著增加，這是一種以明顯肌張力障礙為特征的遺傳綜合征。此外，使用高頻重復(fù)體感刺激 (HF-RSS)強(qiáng)調(diào)了肌張力障礙患者可塑性異常的證據(jù)。HF-RSS 是一種通過(guò)皮膚表面電極傳遞的重復(fù)性電刺激，可增強(qiáng)抑制性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)過(guò)程。在 HS 中，它通常會(huì)增加抑制作用，而在 CD 患者中，抑制作用會(huì)降低。

盡管所有這些證據(jù)表明肌張力障礙是一種涉及腦干、基底節(jié)、丘腦、皮質(zhì)和小腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)疾病，但肌張力障礙最初被稱為基底節(jié)??疾病。幾項(xiàng)試驗(yàn)指出，通過(guò)內(nèi)部蒼白球 (GPi) 中的連續(xù)深部腦刺激 (DBS) 對(duì)基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行電調(diào)制可以改善全身肌張力障礙癥狀。DBS 電極也被用于有創(chuàng)地記錄同步的神經(jīng)元活動(dòng)，指出與其他運(yùn)動(dòng)障礙一致，病理性基底神經(jīng)節(jié)振蕩活動(dòng)可以在肌張力障礙患者中發(fā)現(xiàn)。這種對(duì)基底節(jié)局部場(chǎng)電位 (LFP) 的侵入性記錄表明，在肌張力障礙患者中，GPi 和蒼白球 (GPe) 的放電率降低且放電不規(guī)則。此外，LFP 研究表明，肌張力障礙患者的蒼白核在 4-10 Hz 頻帶內(nèi)表現(xiàn)出過(guò)度的同步活動(dòng)。

對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的振蕩活動(dòng)的研究揭示了近年來(lái)新的病理生物標(biāo)志物。幾位作者提出，這些異?？捎米魃飿?biāo)志物，僅在響應(yīng)病理性神經(jīng)元振蕩（適應(yīng)性 DBS-aDBS）時(shí)傳遞電 DBS。該技術(shù)主要在帕金森病患者中進(jìn)行評(píng)估，其中 LFP 監(jiān)測(cè)可以通過(guò)多參數(shù)運(yùn)動(dòng)癥狀監(jiān)測(cè)在人工智能算法的幫助下得到支持。有人建議，該協(xié)議可以轉(zhuǎn)化為具有特定生物標(biāo)志物的肌張力障礙患者，例如 GPi LFP θ-α 帶活動(dòng)，結(jié)合通過(guò)皮下 EMG 或可穿戴加速度計(jì)設(shè)備監(jiān)測(cè)肌張力障礙肌肉活動(dòng)。

3.肌張力障礙遺傳學(xué)

肌張力障礙遺傳學(xué)是一個(gè)不斷更新的廣泛領(lǐng)域。在新穎描述 DYT-TOR1A 之后，已經(jīng)提出其他幾個(gè)基因與肌張力障礙表型有關(guān)。與遺傳學(xué)的其他領(lǐng)域一樣，在最初幾年專注于遺傳標(biāo)記之后，重點(diǎn)轉(zhuǎn)向蛋白質(zhì)組學(xué)，尋找這些基因產(chǎn)生的蛋白質(zhì)與肌張力障礙表型之間的因果關(guān)系。Camargos 和 Cardoso提出了一種“肌張力障礙細(xì)胞”模型，將肌張力障礙基因與蛋白質(zhì)功能聯(lián)系起來(lái)(圖1)，主要基于經(jīng)典的 DYT 命名法。

圖1：“肌張力障礙細(xì)胞”描述了與遺傳性肌張力障礙有關(guān)的細(xì)胞通路

經(jīng)典的 DYT 命名法基于軌跡符號(hào)（例如，DYT 1），并且已經(jīng)使用了好幾年。它仍在文獻(xiàn)和臨床實(shí)踐中使用。然而，正如 Marras 等人所解釋的那樣，基因座符號(hào)系統(tǒng)受到遺傳學(xué)研究技術(shù)進(jìn)步的挑戰(zhàn)，這些技術(shù)使肌張力障礙與神經(jīng)內(nèi)科的診療技術(shù)探討能夠定義致病基因。并且出現(xiàn)了更新命名系統(tǒng)的需要。MDS 遺傳性運(yùn)動(dòng)障礙命名工作組提出了新的建議，強(qiáng)烈鼓勵(lì)將其用于研究和臨床實(shí)踐。這種新命名法將前綴與主要表型嚴(yán)格聯(lián)系起來(lái)，并考慮致病基因而不是基因座符號(hào)（例如，DYT 1 現(xiàn)在命名為 DYT-TOR1A）。僅當(dāng)肌張力障礙是由致病突變引起的突出疾病特征時(shí)，才使用前綴 DYT 。否則，如果另一個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙與肌張力障礙一起是突出的特征，則將分配雙前綴（例如，DYT/PARK-ATP1A3）。事實(shí)上，遺傳性肌張力障礙可以與其他運(yùn)動(dòng)障礙如帕金森癥、肌陣攣或其他運(yùn)動(dòng)過(guò)度癥分離或合并(圖 2）。

圖 2：肌張力障礙的分離和組合遺傳形式。

此外，在提議的命名法和上次關(guān)于肌張力障礙的共識(shí)更新中，使用了復(fù)雜肌張力障礙這一術(shù)語(yǔ)，指的是肌張力障礙在臨床表型中占主導(dǎo)地位，但發(fā)生在包括運(yùn)動(dòng)障礙以外癥狀的復(fù)雜疾病的背景下。例如，威爾遜病是根據(jù)建議的命名法命名的，帶有 DYT 前綴 (DYT-ATP7B)，Lesch-Nyhan 綜合征和其他嬰兒和兒童發(fā)病的疾病也是如此。鑒于大多數(shù)孤立的遺傳性肌張力障礙被認(rèn)為是常染色體顯性遺傳，因此傳播方式不能作為鑒別診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。為了指導(dǎo)臨床醫(yī)生對(duì)肌張力障礙進(jìn)行基因診斷，至少應(yīng)考慮臨床表型和發(fā)病年齡。表 2）。如果肌張力障礙主導(dǎo)臨床表現(xiàn)，可以考慮其中一種孤立性肌張力障礙，涉及的基因突變可能是 DYT-TOR1A、DYT-THAP1、DYT-GNAL、DYT-ANO3、DYT-KMT2B、DYT-TUBB4A、DYT-HPCA , 和 DYT-PRKRA。最后提到的肌張力障礙是一個(gè)有爭(zhēng)議的分類，因?yàn)橐恍┳髡邔⑵湟暈楹喜⒓埩φ系K，而其他人將其視為孤立性肌張力障礙。事實(shí)上，盡管大約一半的患者描述了帕金森病，但它似乎不是由真正的帕金森病特征引起的，而是由肌張力障礙的身體部位的緩慢運(yùn)動(dòng)引起的。孤立形式的肌張力障礙可以根據(jù)發(fā)病年齡、身體分布、時(shí)間模式、相關(guān)特征、對(duì)藥物的反應(yīng)、對(duì) DBS 的反應(yīng)和腦成像進(jìn)行區(qū)分。關(guān)于發(fā)病年齡，在嬰兒期、兒童期和青春期 DYT-TOR1A、DYT-THAP1、DYT-KMT2B、DYT-TUBB4A、DYT-PRKRA 和 DYT-HPCA 的可能性更大，而 DYT-ANO3 和 DYT-GNAL 開始于成年早期。特別是，DYT-ANO3 識(shí)別出發(fā)病年齡的兩個(gè)高峰：一個(gè)在嬰兒期/兒童期，一個(gè)在成年早期。發(fā)病年齡可以通過(guò)幾個(gè)方面進(jìn)行修改，例如外顯率，如 DYT-TOR1A。因此，僅以發(fā)病年齡不能作為診斷的唯一標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)身體分布，孤立性肌張力障礙的廣義形式主要是由于DYT-TOR1A、DYT-THAP1、DYT-KMT2B、DYT-HPCA和DYT-PRKRA。其中，DYT-TOR1A、DYT-HPCA 和 DYT-KMT2B 通常在下肢不對(duì)稱地開始，繼發(fā)泛化。相比之下，DYT-THAP1 可能起始于身體的上部，涉及顱頸區(qū)、言語(yǔ)困難和上肢，并具有連續(xù)的概括性。如果 DYT-TOR1A 從上肢開始，它往往是局灶性的。局灶性和節(jié)段性孤立性肌張力障礙更可能由 DYT-GNAL 和 DYT-ANO3 引起。這兩種形式的肌張力障礙通常始于頸部水平，并可能導(dǎo)致頭部震顫。如果發(fā)病年齡在成年早期晚期，則可能懷疑 DYT-GNAL。如果顱面肌肉早期受累并伴有喉肌張力障礙和言語(yǔ)困難，繼發(fā)性泛化涉及年輕時(shí)的手臂，則更可能出現(xiàn) DYT-ANO3。DYT-TUBB4A 引起另一種特殊形式的孤立性肌張力障礙，其局灶性分布涉及頸部區(qū)域并引起痙攣性發(fā)音困難。這種病灶形式可能會(huì)相繼演變?yōu)槿硇约埩φ系K。關(guān)于時(shí)間模式，除了最后提到的肌張力障礙，所有其他孤立的肌張力障礙都遵循持續(xù)的時(shí)間模式。相關(guān)特征可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生進(jìn)行鑒別診斷。其他表型特征的存在，例如小頭畸形、身材矮小、智力障礙、異常眼球運(yùn)動(dòng)、肌陣攣、畸形和精神癥狀，可能提示 DYT-KMT2B。DYT-TUBB4A中描述了瘦臉、體型和愛好馬的步態(tài)。沒(méi)有一種孤立形式的肌張力障礙對(duì)左旋多巴有反應(yīng)；DYT-TOR1A、DYT-THAP1、DYT-ANO3、DYT-KMT2B 和 DYT-HPCA 可能對(duì)抗膽堿能藥有反應(yīng)。DYT-GNAL 和 DYT-TUBB4A 中描述了對(duì)酒精的反應(yīng)。確定肌張力障礙的遺傳病因很重要，因?yàn)閷?duì) DBS 的反應(yīng)因遺傳條件而異，這是選擇接受高級(jí)治療的患者時(shí)要考慮的重要預(yù)后因素。事實(shí)上，眾所周知，與其他形式的孤立性肌張力障礙不同，DYT-TOR1A、DYT-THAP1、DYT-ANO3、DYT-GNAL 和 DYT-KMT2B 對(duì)具有 GPi 靶點(diǎn)的 DBS 表現(xiàn)出良好的反應(yīng)。腦成像在區(qū)分幾種形式的孤立性肌張力障礙方面尚無(wú)定論，因?yàn)槊枋龅奈ㄒ惶卣魇?DYT-KMT2B中的蒼白球低信號(hào)。

表 2：肌張力障礙的孤立和組合遺傳類型。

表型		基因/ 位點(diǎn)	繼承/外顯	OMIM	發(fā)病年齡	身體分布	時(shí)間模式	相關(guān)功能	藥物反應(yīng)			星展銀行回應(yīng)	腦成像結(jié)果
									多巴	其他藥物	酒精
孤立		TOR1A/ DYT 1	常染體顯性/ 減少	128100	童年-青春期-成年早期	廣義的	執(zhí)著的	沒(méi)有任何	不	抗膽堿能藥	不	好的	沒(méi)有任何
		THAP1/ DYT 6	常染體顯性/48%	602629	童年-青春期	分段廣義	執(zhí)著的	喉肌張力障礙/構(gòu)音障礙/發(fā)音困難	不	抗膽堿能藥	不	多變的	沒(méi)有任何
		ANO3/ DYT 24	常染體顯性/NA	615034	嬰兒期/兒童期，成年早期和晚期	焦段	執(zhí)著的	震顫	是的	抗膽堿能藥/抗癲癇藥	不	好的	沒(méi)有任何
		GNAL/ DYT 25	常染體顯性/高	615073	成年早期-成年晚期	焦段-偶爾泛化	執(zhí)著的	沒(méi)有任何	不	不	是的	好的	沒(méi)有任何
		KMT2B/ DYT 28	常染體顯性/ 不完整	617284	嬰兒期-兒童期-青春期	廣義的	執(zhí)著的	非運(yùn)動(dòng)體征、神經(jīng)發(fā)育障礙、畸形、精神癥狀、	不	抗膽堿能藥	不	好的	蒼白球低信號(hào)
		HPCA/ DYT2	常染體隱性	224500	嬰兒期/兒童期	廣義的	執(zhí)著的	精神病學(xué)特征、認(rèn)知障礙、肌張力障礙性震顫	不	抗膽堿能藥	不	不知道	沒(méi)有任何
		TUBB4A/ DYT 4	常染體顯性/高	128101	童年-青春期	焦點(diǎn)泛化	痙攣性發(fā)音困難	瘦臉體習(xí)愛好馬步態(tài)	不	不	是的	未知	沒(méi)有任何
		PRKRA/ DYT 16	常染體隱性/NA	612067	嬰兒期-兒童期-青春期	廣義的	執(zhí)著的	帕金森癥，反射亢進(jìn)	不	不	不	未知	沒(méi)有任何
組合KC	帕金森癥	GCH1/ DYT 5a	常染體顯性/50%	128230	嬰兒期	大多是廣義的	晝夜波動(dòng)	帕金森病-痙攣-非運(yùn)動(dòng)特征	是的	沒(méi)有任何	不	未知	沒(méi)有任何
		TH/ DYT 5b	常染體隱性/NA	605407	嬰兒期	大多是廣義的	晝夜波動(dòng)	帕金森癥-上瞼下垂-肌張力減退-自主神經(jīng)紊亂、眼科危機(jī)、發(fā)育遲緩	是的	沒(méi)有任何	不	未知	沒(méi)有任何
		TAF1/ DYT 3	XL/全	314250	成年早期-成年晚期	廣義的	執(zhí)著的	帕金森癥、張頜肌張力障礙、延髓受累、紋狀體腳趾	不	沒(méi)有任何	不	多變的	蒼白球中的紋狀體萎縮和蒼白球體積減少
		ATP1A3/ DYT 12	常染體顯性/ 不完整	128235	青春期-成年早期	廣義分段	執(zhí)著的	起病急驟，病程起伏，帕金森癥，姿勢(shì)不穩(wěn)，精神病學(xué)特征	不	沒(méi)有任何	不	未知	沒(méi)有任何
	肌陣攣	SGCE DYT 11	AD/ 減少（母體印記）	159900	童年-青春期	焦段	執(zhí)著的	主要是頸部的肌陣攣抽搐，突出的精神特征	不	沒(méi)有任何	是的	多變的	沒(méi)有任何
		KCTD17 DYT26	常染體顯性/NA	616398	童年-青春期	焦段	執(zhí)著的	上肢肌陣攣，精神特征，	不	沒(méi)有任何	不	好的	沒(méi)有任何
	多動(dòng)癥	ADCY5	常染體顯性/NA	600293	童年	焦段廣義	陣發(fā)性惡化	全身性舞蹈手足徐動(dòng)癥、面部運(yùn)動(dòng)障礙、肌陣攣、學(xué)習(xí)困難、行為異常	不	咖啡因	不	多變的	沒(méi)有任何

圖例：AD 常染色體顯性遺傳，AR 常染色體隱性遺傳，XL X Linked，NA 不可用。

聯(lián)合性肌張力障礙的特點(diǎn)是除肌張力障礙外并存另一種運(yùn)動(dòng)障礙。肌張力障礙與帕金森癥的關(guān)聯(lián)定義了肌張力障礙-帕金森癥。肌張力障礙-帕金森癥的單基因形式是 DYT/PARK-GCH1、DYT/PARK-TH、DYT/PARK-TAF1 和 DYT/PARK-ATP1A3 [ 71]。與孤立性肌張力障礙所觀察到的相反，聯(lián)合肌張力障礙識(shí)別出不同的遺傳模式：常染色體顯性遺傳是 DYT/PARK-GCH1 和 DYT/PARK-ATP1A3 的特征，而常染色體隱性遺傳是 DYT/PARK-TH 的典型特征。X 連鎖傳播是 DYT/PARK-TAF1（也稱為 Lubag 綜合征）的特征。其中，診斷多巴反應(yīng)性肌張力障礙DYT/PARK-GCH1至關(guān)重要。事實(shí)上，患者對(duì)左旋多巴有出色且持續(xù)的反應(yīng)。另一種對(duì)左旋多巴有反應(yīng)的聯(lián)合肌張力障礙是 DYT/PARK-TH。這兩種形式的肌張力障礙 - 帕金森癥可根據(jù)發(fā)病年齡進(jìn)行區(qū)分，因?yàn)?DYT/PARK-GCH1 始于嬰兒期/兒童期，而 DYT/PARK-TH 可能始于嬰兒期。此外，由于多巴胺濃度的晝夜變化導(dǎo)致的帕金森癥狀的晝夜波動(dòng)在 DYT/PARK-GCH1 中比在 DYT/PARK-TH中更明顯。輔助特征可能有助于兩種形??式的鑒別診斷：張力減退的存在提示 DYT/PARK-TH，而在 DYT/PARK-GCH1 中已描述反射亢進(jìn)。非運(yùn)動(dòng)特征的共存傾向于診斷 DYT/PARK-GCH1，而更復(fù)雜的臨床表現(xiàn)，伴有自主神經(jīng)紊亂、上瞼下垂和眼科危象提示 DYT/PARK-TH。在這兩種形式中，肌張力障礙開始時(shí)都是局灶性的，然后是隨后的泛化。

DYT/PARK TAF1 在發(fā)病年齡、肌張力障礙的身體分布和神經(jīng)影像方面與前面提到的菌株不同。這種形式的聯(lián)合肌張力障礙始于成年早期至成年晚期，與 DYT/PARK-GCH1 以足部肌張力障礙開始，然后向顱骨發(fā)展相反，DYT/PARK TAF1 主要累及上半身，具有特征性的下頜張開性肌張力障礙和延髓受累。關(guān)于多巴反應(yīng)性肌張力障礙的另一個(gè)區(qū)別是沒(méi)有晝夜波動(dòng)。腦成像顯示紋狀體萎縮和蒼白球體積減少，被認(rèn)為是該疾病神經(jīng)退行性的表現(xiàn)。這種形式識(shí)別 X 連鎖傳播，因此在男性中更常見。突然發(fā)作、波動(dòng)的病程、精神特征和姿勢(shì)不穩(wěn)定可能會(huì)引起對(duì) DYT/PARK-ATP1A3 的懷疑。這種疾病以肌張力障礙性痙攣開始，通常在引發(fā)事件（發(fā)燒、感染、分娩、酗酒、跌倒、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、熱暴露和心理壓力）之后，在疾病發(fā)作后 30-60 天內(nèi)達(dá)到平臺(tái)期，沒(méi)有顯著改進(jìn)。肌張力障礙始于四肢并以特征性的頭尾梯度發(fā)展，顱骨癥狀比上肢和下肢更嚴(yán)重。

聯(lián)合肌張力障礙還包括與肌陣攣和其他多動(dòng)障礙相關(guān)的肌張力障礙。迄今為止，兩種形式的肌張力障礙-肌陣攣已得到確認(rèn)：DYT-SGCE 和 DYT-KCTD17。這些疾病有幾個(gè)共同特征：發(fā)病年齡在生命的第一個(gè)或第二個(gè)十年，肌陣攣性抽搐涉及上半身，并且在 DYT-SGCE 中也可能涉及頸部。在這兩種疾病中，肌張力障礙都會(huì)影響身體的上部，包括上肢和顱頸區(qū)域。如果在 DYT-SGCE 中，肌陣攣性抽搐占主導(dǎo)地位，那么在 DYT-KCTD17 中，肌張力障礙似乎是突出的特征。有趣的是，DYT-SGCE 肌陣攣癥狀對(duì)酒精有反應(yīng)，而在 DYT-KCTD17 中則沒(méi)有這種反應(yīng)。

肌張力障礙可能與其他多動(dòng)障礙共存，如舞蹈癥，如在幾種形式的復(fù)雜肌張力障礙中觀察到的那樣。馬拉斯等人。還將 CHOR/DYT-AD??CY5 歸類為聯(lián)合肌張力障礙。這種疾病的特征是大量多動(dòng)障礙，如舞蹈癥、肌張力障礙和肌陣攣，始于兒童早期，并具有特征性的波動(dòng)或陣發(fā)性病程。有趣的是，癥狀在睡眠期間不會(huì)消失，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的干擾，并且可能對(duì)咖啡因有反應(yīng) 。對(duì) DBS 的反應(yīng)低于其他形式的單基因肌張力障礙。

基因檢測(cè)和遺傳咨詢

根據(jù) EFNS 肌張力障礙指南，在缺乏提示肌張力障礙的臨床特征的情況下，基因檢測(cè)不足以診斷肌張力障礙。因此，應(yīng)根據(jù)臨床情況來(lái)決定是否進(jìn)行基因檢測(cè)。

前面提到的指南建議，具有 B 級(jí)證據(jù)的 DYT-TOR1A 檢測(cè)適用于 30 歲之前發(fā)病的原發(fā)性肌張力障礙患者，以及 30 歲之后發(fā)病的患者（如果他們有受影響的親屬）早發(fā)性肌張力障礙]。指南不建議對(duì)肌張力障礙家庭的無(wú)癥狀個(gè)體進(jìn)行 DYT-TOR1A 檢測(cè)作為良好實(shí)踐點(diǎn)。排除 DYT-TOR1A 后，對(duì)于早發(fā)性肌張力障礙或以顱頸為主的家族性肌張力障礙，建議進(jìn)行 DYT-THAP1 檢測(cè)。在沒(méi)有其他診斷的情況下，對(duì)每位患有早發(fā)性肌張力障礙的患者進(jìn)行診斷性左旋多巴試驗(yàn)被認(rèn)為是一個(gè)很好的實(shí)踐點(diǎn)?；加杏绊懯直刍蝾i部的早發(fā)性肌陣攣的個(gè)體，特別是如果常染色體顯性遺傳呈陽(yáng)性并且如果由動(dòng)作觸發(fā)，則應(yīng)檢測(cè) DYT-SGCE 基因 [ 100 ]。

在臨床實(shí)踐中，基因檢測(cè)包括使用預(yù)定義的肌張力障礙面板。全外顯子組測(cè)序 (WES) 也是需要考慮的資源；但是，它很昂貴并且需要很長(zhǎng)時(shí)間。澤赫等人提出了一種算法來(lái)預(yù)測(cè) WES 在肌張力障礙患者中的??診斷成功率。該算法為三個(gè)臨床特征分配分?jǐn)?shù)：

• -

發(fā)病年齡（0-20 歲：2 分；>21 歲：0 分），

• -

身體分布（廣義或節(jié)段性：1 分；焦點(diǎn)：0 分），

• -

肌張力障礙類別（復(fù)雜肌張力障礙：2 分；聯(lián)合肌張力障礙：1 分；孤立性肌張力障礙：0 分）。

總分范圍為 0 到 5，可預(yù)測(cè) WES 在肌張力障礙患者中的??診斷成功率。如果得分為 3，則敏感性為 96%，特異性為 62%；如果得分為 5，則敏感性為 62%，特異性為 86%。因此，如果分?jǐn)?shù)等于或高于 3，建議使用全外顯子組測(cè)序 [ 101 ]。

關(guān)于遺傳咨詢的廣泛討論超出了本次審查的范圍。需要強(qiáng)調(diào)的主要概念是遺傳咨詢?cè)诤艽蟪潭壬先Q于確定個(gè)體遺傳性肌張力障礙的特定原因的遺傳模式（即常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳、線粒體遺傳、X連鎖遺傳）。根據(jù)傳承，表3描述了所有可能的疾病 。

表3:肌張力障礙的遺傳原因

常染色體顯性遺傳
疾病	OMIM 代碼
-奧本海姆肌張力障礙 (DYT-TOR1A)	#128100
-兒童和成人發(fā)病的家族性顱肢肌張力障礙 (DYT-THAP1)	#602629
-多巴反應(yīng)性肌張力障礙 (DYT/PARK-GCH1)	#128230
-快速發(fā)作的肌張力障礙 - 帕金森癥 (DYT/PARK-ATP1A3)	#128235
-肌陣攣-肌張力障礙 (DYT-SGCE)	#159900
-神經(jīng)鐵蛋白病（NBIA/CHOREA-FTL）	#606159
-齒狀紅-蒼白球萎縮	#125370
-亨廷頓氏病	#143100
-馬查多-約瑟夫病 (SCA-ATXN3)	#109150
-克雅氏病	#123400
-原發(fā)性家族性腦鈣化	#213600
-肌陣攣-肌張力障礙 26 (DYT-26)	#616398
-Dystonia-28 (DYT-KMT2B)	#617284
-肌張力障礙 30 (DYT-30)	#619291
-肌張力障礙 33 (DYT-33)	#619687
-Dystonia-25 (DYT-GNAL)	#615073
-Dystonia-24 (DYT-ANO3)	#615034
-Dystonia-4 (DYT-TUBB4A)	#129101
-Dystonia-26 (DYT-KCTD17)	#616398
-口面部受累的運(yùn)動(dòng)障礙 (CHOR/DYT-AD??CY5)	#606703
常染色體隱性遺傳：
-威爾遜病	#277900
-1 型腦鐵蓄積的神經(jīng)退行性變 (NBIA/DYT-PANK2)	#234200
-2 型腦鐵蓄積的神經(jīng)退行性變，嬰兒神經(jīng)軸索營(yíng)養(yǎng)不良 (NBIA/DYT/PARK-PLA2G6)	#610217
-無(wú)銅藍(lán)蛋白血癥（NBIA/DYT/PARK-C）	#604290
-脂肪酸羥化酶相關(guān)神經(jīng)變性 (FAHN) (HSP/NBIA-FA2H)	#612319
-早發(fā)性帕金森綜合征 (PARK-Parkin) (PARK-PINK1)	#608309
-芳香族-L-氨基酸脫羧酶 (DYT-DDC)	#608643
-早發(fā)性肌張力障礙伴帕金森綜合征 (DYT-PRKRA)	#612067
-Niemann-Pick 類型 C	#257220
-幼年神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉著癥（巴頓?。?/li>	#204200
-GM1 神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥 (DYT/PARK-GLB1) III 型，慢性/成人型	#230500
-GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積癥	#272750
-異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良	#250100
-同型半胱氨酸尿癥	#277400
-戊二酸血癥（DYT/CHOR-GCDH）	#231670
-甲基丙二酸尿癥 (DYT/CHOR-MUT)	#251000
-哈特努普病	#234500
-共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥	#208900
-弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)	#229300
-神經(jīng)性棘紅細(xì)胞增多癥	#200150
-多巴反應(yīng)性肌張力障礙 (DYT/PARK-TH)	#605407
-神經(jīng)元核內(nèi)透明包涵體病	#603472
-遺傳性痙攣性截癱（HSP-SPG7）	#607259
-Sjögren-Larsson 綜合征（魚鱗病、痙攣、智力障礙）	#270200
-生物素反應(yīng)性基底節(jié)疾病 (DYT-SLC19A3)	#607483
-變形肌張力障礙 2 (DYT-HPCA)	#224500
-Zech-boesch 綜合征 (DYT-31)	#619565
X連鎖隱性：
-肌張力障礙-帕金森綜合征或 Lubag 綜合征 (DYT/PARK-TAF1)	#314250
-Lesch-Nyhan 綜合征 (DYT/CHOR-HPRT)	#300322
-Mohr-Tranebjaerg 綜合征（耳聾-肌張力障礙綜合征）（DYT-TIMM8A）	#304700
X連鎖顯性
-雷特綜合征	#312750
線粒體
-利綜合征	#256000
-萊伯氏遺傳性眼神經(jīng)病變加肌張力障礙 (DYT-mt-ND6)	#500001

圖注： OMIM 代碼 = 在線孟德爾遺傳病代碼

此外，由于肌張力障礙表型表達(dá)的影響，必須考慮外顯率。例如，對(duì)于兩種遺傳性肌張力障礙，已經(jīng)確定了影響外顯率的機(jī)制：

• -DYT-SGCE 肌張力障礙具有基因的母體印記，這意味著肌張力障礙 - 肌陣攣僅在 SGCE 致病變異為父系遺傳時(shí)才會(huì)出現(xiàn)。

• -DYT-TOR1A 在 TOR1A 中的 GAG 缺失外顯率降低，在另一個(gè)等位基因上的 TOR1A 中也具有雜合 NM_000113.2:646G>C (p.Asp216His) 變體的個(gè)體中從約 35% 降低到 3%.

應(yīng)由合格人員向患者及其家屬提供遺傳咨詢，并根據(jù) EFNS 肌張力障礙指南推薦。

4．肌張力障礙的多學(xué)科討論

本綜述總結(jié)了臨床神經(jīng)生理學(xué)和基因檢測(cè)對(duì)肌張力障礙診斷臨床檢查的可能貢獻(xiàn)(圖 3）。

圖 3：肌張力障礙的臨床診斷和遺傳和臨床神經(jīng)生理學(xué)特征

然而，肌張力障礙的診斷仍然基于具有運(yùn)動(dòng)障礙專業(yè)知識(shí)的醫(yī)生進(jìn)行的臨床檢查。臨床診斷應(yīng)基于對(duì)兩個(gè)核心特征和輔助特征的觀察。根據(jù) EFNS 肌張力障礙指南，盡管證據(jù)不足（IV 類），神經(jīng)生理學(xué)測(cè)試可能有助于診斷，因此需要進(jìn)一步和適當(dāng)?shù)难芯?。然而，神經(jīng)生理學(xué)的作用并非微不足道，是揭示肌張力障礙病理生理學(xué)的重要資源。表格1）。在肌張力障礙中觀察到的神經(jīng)生理學(xué)改變中，僅對(duì) STDT 的敏感性、特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值進(jìn)行了評(píng)估。與受原發(fā)性震顫影響的患者相比，受頸肌張力障礙影響的患者病理性增加。在肌電圖引導(dǎo)的肉毒桿菌毒素注射的情況下，神經(jīng)生理學(xué)也為肌張力障礙的治療提供了極好的支持。在未來(lái)的應(yīng)用中，神經(jīng)生理學(xué)可以指導(dǎo)適應(yīng)性 DBS。事實(shí)上，記錄在 GPi 中的 LFP 可以用作輸入信號(hào)來(lái)調(diào)節(jié)目前用于帕金森病的刺激參數(shù) 。

一旦臨床診斷出肌張力障礙，就需要確定病因 。肌張力障礙的病因診斷不能忽視基因檢測(cè)的作用。有幾個(gè)基因被描述為孤立、聯(lián)合或復(fù)雜形式的肌張力障礙的原因（見表 2）。關(guān)于孤立性肌張力障礙，發(fā)病年齡、身體分布（局灶性、節(jié)段性或全身性）和相關(guān)特征可能使臨床醫(yī)生傾向于特定形式的單基因肌張力障礙。在合并性肌張力障礙中，第二個(gè)最常見的運(yùn)動(dòng)障礙，臨床圖片引導(dǎo)臨床醫(yī)生朝著與帕金森癥、肌陣攣或其他運(yùn)動(dòng)過(guò)度相關(guān)的肌張力障礙方向發(fā)展。當(dāng)肌張力障礙組未能檢測(cè)到致病突變時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮要求 WES 進(jìn)行診斷的選擇。澤赫等人。根據(jù)肌張力障礙特征，提出了一種有趣且可行的算法來(lái)預(yù)測(cè) WES 的診斷成功率 。該算法考慮了樹項(xiàng)目（發(fā)病年齡、身體分布、肌張力障礙類別）并為每個(gè)項(xiàng)目分配一個(gè)分?jǐn)?shù)。如果總分等于或高于 3，建議使用 WES，因?yàn)槠渥R(shí)別致病突變的概率很高。

考慮到遺傳方式和疾病在同一家庭中傳播的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)為患者提供遺傳咨詢，并需要有遺傳學(xué)家、心理學(xué)家參與的多學(xué)科方法。

更多相似內(nèi)容，請(qǐng)閱讀：Dystonia Diagnosis: Clinical Neurophysiology and Genetics. di Biase L, Di Santo A, Caminiti ML, Pecoraro PM, Carbone SP, Di Lazzaro V. J Clin Med. 2022 Jul 19;11(14):4184. doi: 10.3390/jcm11144184. PMID: 35887948;

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