【佳學(xué)基因檢測(cè)】脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)17型基因解碼基因檢測(cè)

同義詞：類亨廷頓病 4、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型

概括

臨床特征

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 的特征是共濟(jì)失調(diào)、癡呆和不自主運(yùn)動(dòng)，包括舞蹈癥和肌張力障礙。精神癥狀、錐體征和強(qiáng)直很常見。發(fā)病年齡從 3 歲到 55 歲不等。具有有效外顯率等位基因的個(gè)體在 50 歲時(shí)會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)和/或精神癥狀。共濟(jì)失調(diào)和精神異常通常是最先出現(xiàn)的疾病狀況，其次是不自主運(yùn)動(dòng)、帕金森癥、癡呆和錐體體征。腦 MRI 顯示大腦、腦干和小腦有不同程度的萎縮。臨床特征與多聚谷氨酰胺擴(kuò)增的長(zhǎng)度相關(guān)，但不能先進(jìn)預(yù)測(cè)臨床過程。

診斷/測(cè)試

通過基因檢測(cè)在TBP中發(fā)現(xiàn)異常的 CAG/CAA 重復(fù)擴(kuò)增，在先證者中進(jìn)行致病基因鑒定基因檢測(cè)從而明確脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的診斷?；疾€(gè)體通常有超過 41 次重復(fù)。CAA 和 CAG 密碼子都編碼谷氨酰胺殘基，導(dǎo)致致病性多谷氨酰胺延長(zhǎng)。

治療和保養(yǎng)

治療表現(xiàn)：精神疾病的精神藥物，癲癇發(fā)作的抗癲癇藥物（抗癲癇藥物）；肉毒桿菌毒素注射治療肌張力障礙；適應(yīng)環(huán)境以適應(yīng)癡呆癥。

預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥：精神藥物和抗癲癇藥物的副作用可能需要有效或間歇性停止治療或減少劑量。

監(jiān)測(cè)：神經(jīng)科醫(yī)生每年或每半年進(jìn)行一次評(píng)估，如果癥狀進(jìn)展迅速，則更頻繁地進(jìn)行評(píng)估。

要避免的藥劑/情況：鎮(zhèn)靜劑/催眠劑，例如乙醇或某些藥物，可能會(huì)加劇不協(xié)調(diào)。

遺傳咨詢

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型以常染色體顯性遺傳方式遺傳?；疾∮绊憘€(gè)體的后代有 50% 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)遺傳擴(kuò)展的TBP 等位基因。發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、特定癥狀和疾病進(jìn)展是可變的，不能通過家族史或擴(kuò)張規(guī)模來正確預(yù)測(cè)。如果通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)在患病的家庭成員中建立了診斷，則可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)和植入前基因檢測(cè)。

診斷

建議性發(fā)現(xiàn)

有以下情況的個(gè)體應(yīng)懷疑脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) ：

共濟(jì)失調(diào)
失智
不自主運(yùn)動(dòng)——例如舞蹈癥和肌張力障礙（眼瞼痙攣、斜頸、作家抽筋、足部肌張力障礙）
精神癥狀

建立診斷

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的診斷是通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)在TBP中鑒定CAG（有時(shí)是 CAA）重復(fù)的雜合致病性變異在先證者中建立的（見表 1）。由于密碼子 CAA 和 CAG 都編碼谷氨酰胺殘基，因此所得蛋白質(zhì)將具有可變的谷氨酰胺殘基。

等位基因大小。正常、穩(wěn)定傳遞的等位基因中的重復(fù)序列結(jié)構(gòu)是可變的，但通常由一系列被 CAA 重復(fù)中斷的 CAG 重復(fù)組成 - 例如，(CAG) 3 (CAA) 3 (CAG) 9 CAA CAG CAA (CAG) 16 CAA全能神教會(huì)。等位基因大?。ㄓ袝r(shí)表示為長(zhǎng)度或重復(fù)次數(shù)）通過計(jì)數(shù)所有三重重復(fù)來確定；上例中的 CAG/CAA 重復(fù)總數(shù)為 36，這將轉(zhuǎn)化為蛋白質(zhì)中 36 個(gè)連續(xù)的谷氨酰胺殘基。

正常等位基因。25 到 40 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)
可變的正常等位基因。至今未報(bào)道
外顯率降低的等位基因。41 到 48 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)。具有此范圍等位基因的個(gè)體可能會(huì)或可能不會(huì)出現(xiàn)癥狀。41 和 44 重復(fù)的等位基因的意義特別有爭(zhēng)議，因?yàn)橥怙@率估計(jì)為 50%，使得基因型-表型相關(guān)性變得困難。據(jù)報(bào)道，一名有癥狀的人有 41 次重復(fù)，四名有癥狀的人有 42 次重復(fù)。雜合 STUB1致病變異可能導(dǎo)致短 TBP的可變外顯率CAG/CAA 擴(kuò)展。在具有 41 至 46 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)序列和 STUB1致病性變異的TBP等位基因的雙雜合子個(gè)體中報(bào)告了與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型一致的表型。這種新的病理機(jī)制被稱雙基因TBP/STUB1相關(guān)的脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型或 SCA17-DI。
全外顯率等位基因。49 個(gè)或更多 CAG/CAA 重復(fù)。迄今為止報(bào)道的最大重復(fù)大小為 66 。

CAA CAG CAA 中斷：(CAG) x和(CAG)y之間的CAA CAG CAA 中斷存在于所有穩(wěn)定傳遞的擴(kuò)展等位基因中（即，等位基因大小在減數(shù)分裂期間不變）。

(CAG) x和 (CAG) y之間的 CAA CAG CAA 中斷在兩個(gè)具有等位基因大小不穩(wěn)定性（即等位基因大小變化）的家族中不存在。因此，這種中斷的喪失可能是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型不穩(wěn)定的先決條件，就像其他由重復(fù)擴(kuò)張引起的疾病一樣。

分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可以包括單基因檢測(cè)或使用多基因組：

單基因檢測(cè)。應(yīng)首先對(duì)TBP中的雜合CAG/CAA 重復(fù)數(shù)進(jìn)行靶向分析。
也可以考慮包含 TBP CAG/CAA 重復(fù)分析和其他感興趣的基因（見鑒別診斷）的多基因組。注：（1）panel中包含的基因和用于每個(gè)基因的檢測(cè)的診斷敏感性因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能隨時(shí)間而變化。(2) 一些多基因 panel 可能包含與本 人體的基因序列變化與人體疾病表征中討論的疾病無關(guān)的基因。(3) 在某些實(shí)驗(yàn)室中，面板選項(xiàng)可能包括定制的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)面板。(4) panel 中使用的方法可能包括序列分析，缺失/重復(fù)分析，和/或其他非基于測(cè)序的測(cè)試。

有關(guān)多基因面板的介紹，請(qǐng)單擊此處?？梢栽?/span> 此處找到有關(guān)訂購基因檢測(cè)的臨床醫(yī)生的更多詳細(xì)信息。

表格1。

用于脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的分子遺傳學(xué)檢測(cè)

基因 1	方法	具有可通過方法檢測(cè)到的致病性變異 2的先證者比例
待定	CAG/CAA 重復(fù)擴(kuò)增的靶向分析 3	100%

1.參見表A.染色體位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫。

2.有關(guān)在該基因中檢測(cè)到的等位基因變異的信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)。

3.PCR擴(kuò)增可能會(huì)檢測(cè)到 66 個(gè)或更少的 CAG/CAA 重復(fù)擴(kuò)增。

臨床特征

臨床描述

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 以共濟(jì)失調(diào) (95%)、癡呆 (~90%) 和不自主運(yùn)動(dòng) (~70%) 為特征，包括舞蹈癥和肌張力障礙（眼瞼痙攣、斜頸、作家抽筋、足部肌張力障礙）。精神癥狀、錐體征和強(qiáng)直很常見。

發(fā)病年齡從 3 歲到 75 歲（平均：34.6 歲）。所有具有全外顯率等位基因的個(gè)體在 50 歲時(shí)都會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)和/或精神癥狀。

雖然病程多變，但最初的表現(xiàn)通常是共濟(jì)失調(diào)和精神異常，其次是不自主運(yùn)動(dòng)、帕金森癥、癡呆和錐體體征。

腦部 MRI顯示大腦、腦干和小腦不同程度的萎縮（圖 1）。大多數(shù)人出現(xiàn)小腦萎縮。個(gè)體的年齡和 CAG/CAA 重復(fù)的長(zhǎng)度會(huì)影響萎縮的程度。例如，在老年人中——即使是那些具有小的全外顯等位基因的人——大腦 MRI 上也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的萎縮。未觀察到高強(qiáng)度 T 2加權(quán)圖像和尾狀核選擇性萎縮。可以看到腦萎縮區(qū)域與臨床特征的一些相關(guān)性。

圖1：CAG/CAA 重復(fù)次數(shù)與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型個(gè)體的年齡

神經(jīng)病理學(xué)。大腦顯示紋狀體（尾狀核更明顯）和小腦萎縮。組織學(xué)上，在紋狀體和浦肯野細(xì)胞層中觀察到神經(jīng)元丟失。在一些個(gè)體中可以看到大腦皮層神經(jīng)元的損失。

擴(kuò)展的聚谷氨酰胺 (polyQ) 束的免疫組織化學(xué)顯示神經(jīng)元核質(zhì)的彌漫性標(biāo)記。

注意：核內(nèi)包涵體的發(fā)現(xiàn)比擴(kuò)散標(biāo)記少得多。在細(xì)胞質(zhì)或神經(jīng)細(xì)胞中未檢測(cè)到標(biāo)記。偶爾可見膠質(zhì)細(xì)胞受累。

在全外顯率范圍內(nèi)擴(kuò)展等位基因純合子的個(gè)體中，核 polyQ 病理學(xué)涉及其他 CNS 區(qū)域，包括大腦皮層、丘腦和腦干。polyQ 在大腦皮層和皮層下核（例如，背側(cè)丘腦核）中的大量核積累可能與患病個(gè)體的顯著認(rèn)知和行為下降有關(guān)。

基因型-表型相關(guān)性

雜合子

臨床表現(xiàn)。TBP中 CAG/CAA 重復(fù)序列的長(zhǎng)度與基于 52 名個(gè)體（50 名來自文獻(xiàn)和 2 名未報(bào)告）的可用數(shù)據(jù)的臨床特征相關(guān)（表 2，圖 2）。由于文獻(xiàn)中報(bào)道的信息不完整，列出的癥狀發(fā)生頻率可能??被低估了。值得注意的是，有精神癥狀和舞蹈癥的個(gè)體比例很高。

圖 2：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的臨床特征取決于 CAG/CAA 重復(fù)序列的長(zhǎng)度?；疾€(gè)體報(bào)告的臨床特征用字母表示。例如，AE 表示患有帕金森癥共濟(jì)失調(diào)的患病個(gè)體。A = 共濟(jì)失調(diào)

CAG/CAA 重復(fù)大小從 41 到 50。超過 75% 的人有智力退化；在某些人中，智力問題和不自主運(yùn)動(dòng)是唯一的跡象。精神病癥狀或癡呆、帕金森病和舞蹈癥（一種類似于亨廷頓病的臨床癥狀）在 CAG/CAA 重復(fù)在此范圍內(nèi)的個(gè)體中比在具有較大重復(fù)的個(gè)體中更常見。
CAG/CAA 重復(fù)大小從 43 到 47。具有 43-47 重復(fù)等位基因的個(gè)體往往具有帕金森病表型。
CAG/CAA 重復(fù)大小從 50 到 60。所有人都有共濟(jì)失調(diào)，75% 的人智力功能下降。錐體征（例如，深部腱反射增加）和肌張力障礙比重復(fù)次數(shù)較少的患者更常見。
CAG/CAA 重復(fù)大小大于 60。據(jù)報(bào)道，有兩個(gè)人在此大小范圍內(nèi)重復(fù)。最大的 CAG/CAA 重復(fù)是 66 個(gè)重復(fù)，在一個(gè) 家族病例中觀察到。孩子在三歲??時(shí)出現(xiàn)步態(tài)障礙，隨后出現(xiàn)痙攣、癡呆和精神癥狀。另一個(gè)孩子從頭CAG 重復(fù)擴(kuò)增 63 個(gè)重復(fù)，在 6 歲時(shí)出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和智力退化，隨后出現(xiàn)痙攣。腦部 MRI 顯示大腦、小腦和腦干嚴(yán)重萎縮。

表 2：與TBP重復(fù)大小相關(guān)的 17 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的臨床特征頻率

等位基因的CAG/CAA 重復(fù)大小	共濟(jì)失調(diào)	癡呆癥/ 精神癥狀	增加 DTR	肌張力障礙	帕金森癥	舞蹈病
41-49	85%	85%	50%	6%	32%	35%
≥50	96%	88%	56%	56%	48%	16%

DTR = 深腱反射

純合子

已經(jīng)報(bào)道了四個(gè)純合個(gè)體和一個(gè)復(fù)合雜合個(gè)體。47 或 48 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)純合子的 4 個(gè)個(gè)體在 40 歲時(shí)發(fā)病，與預(yù)測(cè)的雜合子發(fā)病年齡不同。他們的癥狀嚴(yán)重且進(jìn)展迅速，其中一個(gè)人與他的父母不同，這表明兩個(gè)擴(kuò)展等位基因的存在會(huì)影響癥狀的嚴(yán)重程度和進(jìn)展速度。

外顯率

41-44 個(gè)重復(fù)的等位基因的外顯率估計(jì)為 50%，45-48 個(gè)重復(fù)的等位基因的外顯率估計(jì)大于 80%。

具有 41 個(gè) CAA/CAG 重復(fù)的個(gè)體出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和輕度癡呆。有 41 次重復(fù)的兩個(gè)人出現(xiàn)了帕金森病和舞蹈病 ]。一個(gè)有 41 次重復(fù)的個(gè)體出現(xiàn)了遲發(fā)性舞蹈病和精神癥狀。
有 42 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)序列的 4 名個(gè)體出現(xiàn)了相對(duì)良性的表型，包括輕度步態(tài)共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙和異動(dòng)癥。
一個(gè)有 43 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)的個(gè)體在 52 歲時(shí)出現(xiàn)了共濟(jì)失調(diào)和癡呆；六名被診斷患有帕金森癥的人被發(fā)現(xiàn)有 43 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)]。一個(gè)有 43 次重復(fù)的個(gè)體患上了嚴(yán)重的癡呆癥。
一個(gè)具有 46 次 CAG/CAA 重復(fù)的個(gè)體在 75 歲時(shí)出現(xiàn)癥狀，這是迄今為止觀察到的最新發(fā)病。
有 43-49 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)的無癥狀老年人也有報(bào)道。
雜合的 STUB1致病變異可能導(dǎo)致具有 41 至 46 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)的 TBP等位基因的可變外顯率。在TBP中具有 41 到 46 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)序列和雜合STUB1致病變異的個(gè)體發(fā)展為亨廷頓病樣表型。

發(fā)病年齡：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型中 CAG/CAA 重復(fù)的大小與發(fā)病年齡之間的相關(guān)性（圖 3）不如其他疾?。?/span>SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、亨廷頓病、DRPLA、SBMA ）引起的通過擴(kuò)展多聚谷氨酰胺束。

圖 3：脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型個(gè)體的發(fā)病年齡與 CAG/CAA 重復(fù)長(zhǎng)度之間的相關(guān)性有關(guān)。

命名法

Bauer et al [2004]報(bào)道了 1712 名亨廷頓病樣 2 患者中 9 名TBP等位基因大于 45 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)序列的個(gè)體，并觀察到??TBP中 CAG/CAA 重復(fù)序列的擴(kuò)增代表了亨廷頓病更常見的單基因原因-與亨廷頓病樣 1] 或亨廷頓病樣 2]相似的表型。因此，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型也被稱為類亨廷頓病 4 。

預(yù)期

在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型中，種系傳播中TBP CAG 重復(fù)的不穩(wěn)定性尚不清楚]。TBP中的CAG 重復(fù)具有兩種不同的配置，其區(qū)別在于 CAA三核苷酸重復(fù)中斷的存在與否。等位基因的基本結(jié)構(gòu)是 (CAG) 3 (CAA) 3 (CAG) x CAA CAG CAA (CAG) yCAA CAG。如果基本結(jié)構(gòu)被破壞（即 CAA 重復(fù)中斷不存在），重復(fù)穩(wěn)定性可能會(huì)降低。在德國(guó)和意大利的家庭中，檢測(cè)到?jīng)]有 CAA 中斷導(dǎo)致更長(zhǎng)的純 CAG 重復(fù)大片。值得注意的是，在這些家庭中記錄了代際不穩(wěn)定和預(yù)期。有人提出，CAA 中斷可以作為TBP中 CAG 重復(fù)進(jìn)一步擴(kuò)展的限制因素。

這種被稱為預(yù)期的現(xiàn)象是一種發(fā)病年齡更早且患病個(gè)體的后代疾病表現(xiàn)更嚴(yán)重的趨勢(shì)，在脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的家庭中很少被記錄。此外，由于中間等位基因的低外顯率（41-48 重復(fù)），發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、特定癥狀和疾病進(jìn)展是可變的，不能通過家族史或擴(kuò)張規(guī)模來預(yù)測(cè)。

患病率

據(jù)報(bào)道，患有脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的家庭不到 100 個(gè)。

日本人群中脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的患病率估計(jì)為 0.47:1,000,000。脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型約占常染色體顯性SCA 的 0.3%。

在英格蘭東北部，脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的最低患病率為 0.16:100,000。

在一項(xiàng)針對(duì)南斯拉夫人群的研究中，115 名常染色體顯性遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)或單純性成人發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)患者中沒有一人患有脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型。

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的患病率可能被低估了，因?yàn)橐恍?/span> 脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型患者的表型與亨廷頓病相似。

遺傳相關(guān)（等位基因）疾病

已知沒有其他表型與TBP中的種系致病變異相關(guān)。

鑒別診斷

表3。

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 鑒別診斷中要考慮的遺傳條件

DiffDx 障礙	基因	MOI	DiffDx 障礙的臨床特征
DiffDx 障礙	基因	MOI	與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型重疊	與脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型的區(qū)別
遺傳性小腦性共濟(jì)失調(diào)	許多	AD AR XL	小腦性共濟(jì)失調(diào)	遺傳性小腦共濟(jì)失調(diào)伴顯著小腦和長(zhǎng)束征
DRPLA（牙周-蒼白球萎縮）	ATN1	常染色體顯性遺傳	進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)和癡呆；精神障礙	共濟(jì)失調(diào)和肌陣攣是突出的 mvmt 疾病。
亨廷頓病(HD)	熱電偶	常染色體顯性遺傳	進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙和癡呆癥；精神障礙	進(jìn)行性舞蹈癥很突出。
C9orf72相關(guān)的肌萎縮側(cè)索硬化和額顳葉癡呆	C9orf72	常染色體顯性遺傳	Mvmt 障礙、癡呆、精神障礙	肌陣攣、震顫、斜頸
亨廷頓病樣 1 (OMIM 603218 ) 1	PRNP	常染色體顯性遺傳	與 HD 重疊的臨床特征范圍	發(fā)病早，進(jìn)展緩慢
亨廷頓病樣2	JPH3	常染色體顯性遺傳	臨床上與 HD 無法區(qū)分	非洲人后裔的流行率最高（也許是獨(dú)有的）
舞蹈癥-棘紅細(xì)胞增多癥	VPS13A	增強(qiáng)現(xiàn)實(shí)	進(jìn)行性 mvmt 障礙、認(rèn)知和行為改變	肌病，↑血清CK，棘紅細(xì)胞增多癥；癲癇發(fā)作常見; 平均發(fā)病年齡~30 歲
麥克勞德神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥綜合征	XK	特大號(hào)	認(rèn)知障礙、精神癥狀	棘紅細(xì)胞增多癥、代償性溶血、麥克勞德血型表型
良性遺傳性舞蹈病 (OMIM 118700 )	NKX2-1	常染色體顯性遺傳	舞蹈病	舞蹈癥是非進(jìn)行性的，與癡呆癥無關(guān)。
家族性克雅氏病 (fCJD)（參見遺傳性朊病毒病。）	PRNP	常染色體顯性遺傳	通常發(fā)病較晚；進(jìn)行性癡呆; mvmt 障礙、行為改變和精神癥狀	fCJD 進(jìn)展更快；肌陣攣是一種突出的非自愿性 mvmt。
早發(fā)性家族性阿爾茨海默病	APP PSEN1 PSEN2	常染色體顯性遺傳	失智	無 mvmt 障礙
家族性額顳葉癡呆伴帕金森綜合征 17 (FTDP-17) (OMIM 600274 )	MAPT	常染色體顯性遺傳	遲發(fā); 進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)障礙、癡呆、行為改變；精神障礙	沒有舞蹈病

AD =常染色體顯性遺傳；AR =常染色體隱性遺傳；CK = 肌酸激酶；DiffDx = 鑒別診斷；MOI =遺傳方式；XL = X-連鎖

1.亨廷頓病樣 1 是由染色體20p上的朊病毒蛋白基因PRNP中的特定致病性變異（8 個(gè)額外的八肽重復(fù)序列）引起的。該位點(diǎn)的類似致病變異也會(huì)導(dǎo)致其他形式的朊病毒病，例如家族性克雅氏?。ㄒ娺z傳性朊病毒?。?。

管理

初步診斷后的評(píng)估

為了確定被診斷患有 17 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (SCA17) 的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行以下評(píng)估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評(píng)估的一部分進(jìn)行）：

用于評(píng)估癡呆和/或精神障礙的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試
腦部 MRI 評(píng)估萎縮區(qū)域和程度
神經(jīng)科會(huì)診，如果在初步診斷前未完成
咨詢臨床遺傳學(xué)家和/或遺傳咨詢師

治療表現(xiàn)

表 4。

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型個(gè)體表現(xiàn)的治療

表現(xiàn)/關(guān)注	治療
精神癥狀	精神藥物
癲癇發(fā)作	抗癲癇藥物（ASM）
肌張力障礙	局部注射肉毒桿菌毒素
失智	環(huán)境適應(yīng)

預(yù)防繼發(fā)性并發(fā)癥

精神藥物和抗癲癇藥物的副作用（例如，抑郁、鎮(zhèn)靜、惡心、煩躁、頭痛、中性粒細(xì)胞減少和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）可能是脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型患者的主要繼發(fā)性并發(fā)癥。對(duì)于某些人來說，某些療法的副作用可能比疾病的癥狀更嚴(yán)重；此類個(gè)體可能受益于有效或間歇性停止治療或減少劑量。

監(jiān)視

患病的個(gè)體應(yīng)由神經(jīng)科醫(yī)生每年或每半年進(jìn)行一次隨訪，如果癥狀進(jìn)展迅速，則應(yīng)更頻繁地隨訪，這可能發(fā)生在晚期。

要避免的代理/情況

具有鎮(zhèn)靜/催眠特性的藥物，例如乙醇或某些藥物，可能會(huì)顯著增加不協(xié)調(diào)。

評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬

有關(guān)為遺傳咨詢目的而對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)問題，請(qǐng)參閱遺傳咨詢。

正在研究的療法

在美國(guó)和歐洲的歐盟臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究的信息。注意：可能沒有針對(duì)這種疾病的臨床試驗(yàn)。

遺傳咨詢

遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定的過程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個(gè)人、文化或道德問題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。

遺傳方式

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型 (SCA17) 以常染色體顯性遺傳方式遺傳。

注意：一種新的病理機(jī)制，稱為雙基因TBP / STUB1 相關(guān)的 SCA17 或 SCA17-DI，由具有與 SCA17 一致的表型的個(gè)體提出，這些個(gè)體是具有 41 至 46 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)的 TBP 等位基因的雙雜合子（即，外顯率范圍內(nèi)的等位基因）和STUB1致病性變異。本節(jié)不進(jìn)一步討論 SCA17-DI。

對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)

先證者的父母 *

大約 50% 的被診斷患有 SCA17 的個(gè)體有患病的父母。
患有 SCA17的先證者可能由于 TBP的從頭擴(kuò)張而患有該疾病。盡管 38% 的 SCA17 患者為單純性病例（即家庭中只有一名患病的人），但這些家庭中的大多數(shù)尚未經(jīng)過充分評(píng)估，無法確定致病性變異是否從頭發(fā)生；因此，由從頭擴(kuò)張引起的病例比例是未知的。
建議對(duì)有明顯新生擴(kuò)張的先證者的父母進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè) 。
如果在任一親本的 DNA 中都無法檢測(cè)到 TBP 的擴(kuò)增（>40 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)），可能的解釋包括先證者的從頭擴(kuò)增，或者理論上，親本中的種系嵌合體，或來自可變的正常等位基因的擴(kuò)增在父母。
一些被診斷患有 SCA17 的個(gè)體的家族史可能看起來是陰性的，因?yàn)橛捎谄錁O其多變的表型，未能識(shí)別家庭成員的疾病，父母在癥狀出現(xiàn)之前早逝，患病的疾病發(fā)病較晚父母，或父母的外顯率降低。因此，除非對(duì)先證者的父母進(jìn)行了適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估和/或分子遺傳學(xué)檢測(cè)，否則無法確認(rèn)明顯的陰性家族史。

* 基于 59 個(gè)報(bào)告的受影響的患者的家族史

先證者的同胞。先證者同胞的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的遺傳狀況：

如果先證者的父母之一具有擴(kuò)展的 TBP 等位基因，則同胞繼承擴(kuò)展的 CAG/CAA 等位基因的風(fēng)險(xiǎn)為 50%。發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、特定癥狀和疾病進(jìn)展是可變的，不能通過家族史或擴(kuò)張規(guī)模來正確預(yù)測(cè)。
如果無法在任一親本的 DNA 中檢測(cè)到 TBP 的擴(kuò)增（>40 個(gè) CAG/CAA 重復(fù)），則由于理論上存在親本種系嵌合的可能性，同胞的反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為 1%。
如果父母未接受擴(kuò)增的 TBP 等位基因檢測(cè)但臨床上未患病，則仍假定同胞患 SCA17 的風(fēng)險(xiǎn)增加，因?yàn)?/span> 父母的外顯率可能降低或父母種系嵌合的理論上的可能性或從親本中可變的正常等位基因。

先證者的后代

SCA17 個(gè)體的每個(gè)孩子都有 50% 的機(jī)會(huì)繼承擴(kuò)展的 TBP 等位基因。
發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、特定癥狀和疾病進(jìn)展是可變的，不能通過家族史或擴(kuò)張規(guī)模來正確預(yù)測(cè)。
與由擴(kuò)展的三核苷酸重復(fù)引起的其他 SCA 亞型相比， SCA17 中的預(yù)期很少見，因?yàn)?/span> TBP CAG 重復(fù)配置中的 CAA 中斷穩(wěn)定了生殖系傳遞中的重復(fù)（參見預(yù)期）。然而，如果先證者具有輕度表型和少量重復(fù) (41-43)，則檢查 CAG 重復(fù)配置以確定是否存在 CAA 重復(fù)中斷可用于評(píng)估后代嚴(yán)重預(yù)期的可能性。

其他家庭成員。對(duì)其他家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)取決于先證者父母的遺傳狀況：如果父母受到影響和/或已知有擴(kuò)大的TBP 等位基因，他或她的家庭成員就有風(fēng)險(xiǎn)。

相關(guān)遺傳咨詢問題

具有明顯新發(fā) 致病性變異的家庭的注意事項(xiàng)。當(dāng)常染色體顯性遺傳病的先證者的父母都沒有在先證者或該疾病的臨床證據(jù)中發(fā)現(xiàn)的致病性變異時(shí)，致病性變異很可能是新發(fā)的。然而，也可以探索非醫(yī)學(xué)解釋，包括替代父親或母親（例如，輔助生殖）和未公開的收養(yǎng)。

家庭計(jì)劃

確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測(cè)可用性的最佳時(shí)間是在懷孕前。
向患病或有風(fēng)險(xiǎn)的年輕人提供遺傳咨詢（包括討論后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/span>

預(yù)測(cè)性測(cè)試（即對(duì)無癥狀的高危個(gè)體進(jìn)行測(cè)試）

一旦在患病的家庭成員中確認(rèn)了 SCA17 的分子診斷，就可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行預(yù)測(cè)性檢測(cè)。這種測(cè)試在預(yù)測(cè)無癥狀個(gè)體的發(fā)病年齡、嚴(yán)重程度、癥狀類型或進(jìn)展速度方面沒有用處。
此類檢測(cè)的潛在后果（包括但不限于社會(huì)經(jīng)濟(jì)變化以及對(duì)檢測(cè)結(jié)果呈陽性的個(gè)體的長(zhǎng)期跟蹤和評(píng)估安排的需要）以及預(yù)測(cè)檢測(cè)的能力和局限性應(yīng)在測(cè)試前的正式遺傳咨詢背景。

未成年人的預(yù)測(cè)性檢測(cè)（即對(duì) 18 歲以下的無癥狀高危人群進(jìn)行檢測(cè)）

對(duì)于有成人發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的無癥狀未成年人，早期治療不會(huì)對(duì)疾病發(fā)病率和死亡率產(chǎn)生有益影響，預(yù)測(cè)性基因檢測(cè)被認(rèn)為是不合適的，主要是因?yàn)樗穸藘和淖灾鳈?quán)，沒有令人信服的好處。此外，人們擔(dān)心此類信息可能對(duì)家庭動(dòng)態(tài)、未來歧視和污名化的風(fēng)險(xiǎn)以及此類信息可能引起的焦慮產(chǎn)生潛在的不健康不利影響。
欲了解更多信息，請(qǐng)參閱美國(guó)國(guó)家遺傳顧問協(xié)會(huì) 關(guān)于對(duì)未成年人進(jìn)行成人發(fā)病條件基因檢測(cè)的立場(chǎng)聲明以及美國(guó)兒科學(xué)會(huì)和美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)院政策聲明：基因檢測(cè)和篩查中的倫理和政策問題孩子們。

在已確診 SCA17 的家庭中，無論年齡大小，都可以考慮對(duì)有癥狀的個(gè)體進(jìn)行檢測(cè)。

產(chǎn)前檢測(cè)和胚胎植入前基因檢測(cè)

一旦在患病的家庭成員中通過分子遺傳學(xué)檢測(cè)確定了 SCA17 的診斷，就可以對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加的妊娠進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)和 SCA17 的植入前基因檢測(cè)。

對(duì)于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點(diǎn)差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測(cè)視為個(gè)人決定，但討論這些問題可能會(huì)有所幫助。

分子遺傳學(xué)

分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 人體的基因序列變化與人體疾病表征 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A。

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 17 型：基因和數(shù)據(jù)庫

基因	染色體位點(diǎn)	蛋白質(zhì)	位點(diǎn)特定數(shù)據(jù)庫	HGMD	臨床變量
待定	6q27	TATA盒結(jié)合蛋白	待定數(shù)據(jù)庫	待定	待定

數(shù)據(jù)來自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)：來自HGNC的基因；來自OMIM的染色體基因座；來自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請(qǐng)單擊此處。

表 B。

17 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的 OMIM 條目

600075	TATA 盒結(jié)合蛋白；待定
607136	脊髓小腦共濟(jì)失調(diào) 17; SCA17

分子發(fā)病機(jī)制

TATA-box 結(jié)合蛋白 (TBP) 是一種重要的通用轉(zhuǎn)錄起始因子，是 RNA 聚合酶 II轉(zhuǎn)錄因子D 的 DNA 結(jié)合亞基，該多亞基復(fù)合物對(duì)大多數(shù)基因的表達(dá)至關(guān)重要。TBP 在 N 端有很長(zhǎng)一段谷氨酰胺。該區(qū)域被認(rèn)為可調(diào)節(jié) C 末端的 DNA 結(jié)合活性，從而影響轉(zhuǎn)錄復(fù)合物形成和轉(zhuǎn)錄起始的速率。

發(fā)病機(jī)制

未知，但由致病性擴(kuò)增的 TBP 等位基因編碼的聚谷氨酰胺連續(xù)區(qū)域通常被認(rèn)為賦予功能增益。
因?yàn)?/span> TBP 是在包括 CNS 在內(nèi)的所有器官中普遍表達(dá)的基本轉(zhuǎn)錄因子，因此 TBP 功能喪失是否在 17 型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) (SCA17) 的發(fā)病機(jī)制中起作用的問題仍有待解決。然而，在純合子中，沒有觀察到生長(zhǎng)異常，病理檢查顯示內(nèi)臟器官?zèng)]有特異性變化?？紤]到 TBP 的普遍存在，選擇性神經(jīng)元變性表明 SCA17 個(gè)體的蛋白質(zhì)功能沒有顯著喪失。

TBP特定的實(shí)驗(yàn)室注意事項(xiàng)

三核苷酸 CAG 重復(fù)，有時(shí)被 CAA 重復(fù)打斷，位于 TBP 外顯子3 中。CAG 和 CAA 三核苷酸重復(fù)都編碼氨基酸谷氨酰胺，從而在蛋白質(zhì)水平上產(chǎn)生連續(xù)的多聚谷氨酰胺。
分子遺傳學(xué)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室最常報(bào)告每個(gè) TBP 等位基因的三核苷酸重復(fù)數(shù)（長(zhǎng)度）；該數(shù)字是 TBP等位基因的 CAG 和 CAA 重復(fù)序列的總和。對(duì)于具有三核苷酸序列的等位基因，可以使用人類基因組變異協(xié)會(huì) ( varnomen.hgvs.org ) 的標(biāo)準(zhǔn)命名約定 ( www.hgvs.org/mutnomen/recs-DNA.html#var；參見 重復(fù)序列) 對(duì)等位基因進(jìn)行注釋。

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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