【佳學(xué)基因檢測】精神分裂癥 風(fēng)險(xiǎn)中的環(huán)境原因和基因檢測分析：純合纈氨酸兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶多態(tài)性作用病例

精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測

大麻是否會(huì)引發(fā)精神分裂癥的問題仍然是人們感興趣的話題。人們?cè)絹碓疥P(guān)注識(shí)別可能使大麻使用者易患精神分裂癥的潛在遺傳因素。在許多研究中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)這樣的基因編碼兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT) 酶多態(tài)性。然而，這些研究受到限制，包括在大麻中毒期間表現(xiàn)出精神病癥狀的患者以及在大麻中毒停止后繼續(xù)表現(xiàn)出精神病癥狀的患者。后者有利于真正了解大麻引發(fā)精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)，需要更多的研究來闡明潛在的關(guān)系。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)介紹了一名 24 歲女性的案例，她在大量使用大麻后出現(xiàn)精神病癥狀并被診斷為精神分裂癥。此外，她有一個(gè)純合的纈氨酸 COMT 多態(tài)性，這是一種被認(rèn)為與大麻使用者的精神分裂癥傾向有關(guān)的遺傳變異。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)討論了精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果在理解大麻使用與遺傳易感個(gè)體中精神分裂癥發(fā)展之間的關(guān)系方面的重要性。

精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測關(guān)鍵詞

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精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測介紹

精神分裂癥是一種影響全球近 1% 人口的疾病。2016 年，據(jù)估計(jì)，全世界 15 至 64 歲的人中有 3.9% 使用大麻，自 2006 年以來增加了 16% 。有人擔(dān)心使用大麻可能會(huì)導(dǎo)致某些人患精神分裂癥，隨著使用量的增加，大量研究都集中在這一假設(shè)上。

早期的回顧性研究總體上沒有定論。很難區(qū)分那些可能作為大麻使用后遺癥而發(fā)展為精神分裂癥的人與那些可能已經(jīng)發(fā)展為精神分裂癥的易感性受試者，或者以前可能使一個(gè)人更有可能使用大麻的明顯的精神分裂癥癥狀。最近，控制良好的研究得出結(jié)論，大麻的使用可能是某些個(gè)體精神分裂癥的危險(xiǎn)因素，尤其是在青春期和/或青年期使用時(shí)。

精神分裂癥是一種具有高遺傳率的多因素疾病。因此，環(huán)境和遺傳學(xué)很可能在其發(fā)展中發(fā)揮重要作用。了解精神分裂癥的最新研究集中在發(fā)現(xiàn)大麻使用與具有遺傳傾向的人的精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)之間的潛在相關(guān)性。感興趣的基因之一位于 22 號(hào)染色體上，編碼兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶 (COMT)，據(jù)信該酶與大麻相互作用。

接觸大麻會(huì)激活 D2 受體并增加大腦紋狀體和中腦邊緣區(qū)域的多巴胺能傳遞。長時(shí)間接觸大麻會(huì)導(dǎo)致前額葉皮層中的多巴胺減少。COMT 基因編碼一種酶，負(fù)責(zé)降解大部分前額皮質(zhì)多巴胺。COMT Val158Met 功能多態(tài)性調(diào)節(jié)酶活性。val 等位基因?qū)е虑邦~葉多巴胺分解代謝增加，因此，細(xì)胞外多巴胺水平降低。它通過消耗前額葉多巴胺的可用性和增加反饋回路中的中腦邊緣多巴胺能活性來進(jìn)一步增加精神病的風(fēng)險(xiǎn) 。在精神分裂癥易感性中直接大麻 - COMT 相互作用機(jī)制的證據(jù)有限。

為了進(jìn)一步探討遺傳易感個(gè)體中大麻使用與精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)介紹了一名 24 歲女性的病例，該女性有慢性大麻使用史和純合纈氨酸 COMT 多態(tài)性。在整個(gè)青春期和成年早期持續(xù)使用大麻多年后，她出現(xiàn)了精神病癥狀，并被診斷出患有精神分裂癥。因此，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)根據(jù)先前報(bào)道的研究探索精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的發(fā)現(xiàn)的含義。

精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測案例展示

一名 24 歲的西班牙裔女性被她的祖父母帶到急診室 (ED)，主要抱怨過去兩個(gè)月情緒越來越低落、行為和思想內(nèi)容怪異，以及多種妄想。當(dāng)病人聲稱“外星人正在吸她的血”時(shí)，她的祖父母聯(lián)系了緊急服務(wù)部門?；颊咴谒膫€(gè)月前開始表現(xiàn)出睡眠減少、食欲下降和自我保健不佳，并不斷升級(jí)。她衣冠不整，營養(yǎng)不良。她的講話緩慢而柔和，潛伏期過長，語調(diào)減弱。沒有濫用藥物的身體跡象。她的行為通常是隱居的。眼神接觸有時(shí)很差，有時(shí)則過度。她不合作，表現(xiàn)出無端的、爆發(fā)性的敵意。思維過程顯示出沉思的想法和偏執(zhí)、被害和奇怪的妄想，沒有幻覺。她的影響大多很低，但不穩(wěn)定且與她陳述的情緒一致?；颊弑憩F(xiàn)出言語貧乏和精神運(yùn)動(dòng)遲緩。她不配合有關(guān)記憶、方向和注意力的認(rèn)知測試?；颊邎?bào)告說，她的妄想后遺癥是快感缺失、明顯的內(nèi)疚和食欲下降。她否認(rèn)有自殺念頭或能量和注意力的變化。她的判斷力很差，對(duì)自己疾病的洞察力有限。她不配合有關(guān)記憶、方向和注意力的認(rèn)知測試。患者報(bào)告說，她的妄想后遺癥是快感缺失、明顯的內(nèi)疚和食欲下降。她否認(rèn)有自殺念頭或能量和注意力的變化。她的判斷力很差，對(duì)自己疾病的洞察力有限。她不配合有關(guān)記憶、方向和注意力的認(rèn)知測試。患者報(bào)告說，她的妄想后遺癥是快感缺失、明顯的內(nèi)疚和食欲下降。她否認(rèn)有自殺念頭或能量和注意力的變化。她的判斷力很差，對(duì)自己疾病的洞察力有限。

病人被送進(jìn)了精神科，在那里她承認(rèn)了“她無法詳細(xì)說明并且發(fā)現(xiàn)太強(qiáng)大而無法解釋的愿景”。她的祖父母報(bào)告了四個(gè)月的“對(duì)金字塔和外星人的癡迷”以及逐漸，奇怪的行為變化?；颊邔?duì)“傷害了她的家人和其他人”表示了極大的、莫名其妙的內(nèi)疚。她將這些感受和“她造成的痛苦”歸因于她使用大麻。患者在 13 歲時(shí)開始消遣性地吸食大麻，那時(shí)她大約每周與朋友分享一次“直言不諱”。她的大麻使用一直持續(xù)到 17 歲，然后急劇增加。從 17-24 歲（發(fā)病年齡），她報(bào)告每天使用大麻。到 24 歲時(shí)，她報(bào)告說每天吸煙五到六個(gè)關(guān)節(jié)。她報(bào)告說在入院前四個(gè)月就戒煙了，因?yàn)樗诮?jīng)歷新發(fā)的被迫害感和過度警惕的行為，這歸因于她使用大麻。她否認(rèn)使用任何其他藥物，但由于生活壓力和停止使用大麻，她在此期間更頻繁地吸煙。在過去的四個(gè)月里，她每天吸大約半包香煙，并且正在戒酒。她否認(rèn)使用任何其他物質(zhì)。由于在入院前四個(gè)月出現(xiàn)癥狀，患者辭去了工作。值得注意的是，就診前一個(gè)月，患者突然失去了長期伴侶，病情進(jìn)一步惡化。她的家人報(bào)告說，在這段時(shí)間里，她的情緒逐漸惡化，越來越隱居，以及奇怪的思想內(nèi)容和行為。

患者的病前功能是最佳的。她在學(xué)校和課外活動(dòng)中表現(xiàn)出色，深受同齡人的喜愛，交了很多朋友。在出現(xiàn)癥狀之前，患者是一名持牌房地產(chǎn)經(jīng)紀(jì)人，并與她的祖父母和父親住在一起。相關(guān)家族史對(duì)她父親的精神分裂癥具有重要意義。患者過去沒有已知的顯著精神病或病史，并且沒有服用處方藥或其他藥物。

入院時(shí)，體格檢查和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的所有參數(shù)均在正常范圍內(nèi)。頭部CT平掃無異常。尿液毒理學(xué)報(bào)告對(duì)所有物質(zhì)均為陰性。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和尿液分析正常。藥物遺傳學(xué)特征測試顯示純合纈氨酸 COMT 多態(tài)性。該程序包括獲取口腔拭子以采樣 DNA，然后使用實(shí)時(shí) PCR 進(jìn)行分析。檢測與特定患者特征相關(guān)的特定基因變體。患者的結(jié)果如圖所示???

圖1：患者的基因檢測結(jié)果

入院后，患者接受了利培酮 1 mg 每天 2 次、丙戊酸鈉 500 mg 每天 2 次和必要時(shí)尼古丁口香糖治療。她最初拒絕服藥，并且對(duì)單位好戰(zhàn)和破壞性。她的祖父母來訪似乎加劇了精神病癥狀。因此，探視限制被應(yīng)用了好幾天。在接受關(guān)于藥物依從性重要性的心理教育后，她同意多次服用情緒穩(wěn)定和抗精神病藥物，并在入院后一周內(nèi)一次性注射 234 mg 帕利哌酮棕櫚酸酯。它的耐受性很好，她沒有產(chǎn)生任何不良反應(yīng)。入院第 11 天的評(píng)估顯示精神病和情緒癥狀均有改善；患者的破壞性較小，修飾和衛(wèi)生狀況有所改善。新穎給藥一周后，她在入院第 13 天接受了第二劑棕櫚酸帕利哌酮 156 mg 肌肉注射，再次耐受良好。發(fā)現(xiàn)她的血清丙戊酸鹽濃度在 50 ug/mL 的最佳范圍內(nèi)。她的情緒繼續(xù)穩(wěn)定下來，變得愉快、隨和、合作；思想內(nèi)容規(guī)范化。她開始參加小組活動(dòng)，并與他人進(jìn)行適當(dāng)?shù)幕?dòng)；沒有報(bào)告任何行為問題。她的沖動(dòng)控制得到改善，偏執(zhí)和妄想得到緩解；她能夠理解以前承認(rèn)的精神病信念和妄想是超現(xiàn)實(shí)的。她擺脫了先前的敵意，能夠進(jìn)行有意義的對(duì)話。探視限制被取消，她的祖父母將這種行為作為她的基線報(bào)告。入院后十五天，病人出院了。出院時(shí)，她顯得平靜、合作，并形容她的心情是“快樂的”。她的情感是充分的、適當(dāng)?shù)暮头磻?yīng)性的。她的想法是線性的、合乎邏輯的、有組織的。她否認(rèn)有任何自殺或殺人念頭，似乎對(duì)自己和他人都很安全。她出院時(shí)每天兩次服用 500 毫克丙戊酸鈉和尼古丁口香糖，并計(jì)劃每 28 天繼續(xù)肌肉注射帕利哌酮棕櫚酸酯 156 毫克。她為未來制定了計(jì)劃，包括重新就業(yè)、與家人一起旅行、繼續(xù)服藥以及在門診進(jìn)行心理治療?；仡櫺垣@得她到達(dá)時(shí)的 PANSS 評(píng)分，并與癥狀緩解時(shí)獲得的評(píng)分進(jìn)行比較。她入院時(shí)的比較分?jǐn)?shù)（P=41，N=33，G=83）和出院（P=7，N=7]。

出院一周后，患者出現(xiàn)急性肌張力障礙。她到急診室就診，主訴口干、舌頭麻木、沉重和口齒不清，并在 1 天后就診。她接受了單劑量的苯托品 2 mg IM 治療。在注射后一小時(shí)重新評(píng)估后，患者報(bào)告了主訴的解決。兩小時(shí)后，她從急診室出院，并在治療方案中每天一次口服苯托品 2 mg。此后，該患者在門診進(jìn)行管理。

精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測討論

患者沒有幻覺，但有明顯的偏執(zhí)、被害和奇怪的妄想。一項(xiàng)醫(yī)學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)任何導(dǎo)致精神病的代謝、感染或神經(jīng)原因。該患者符合 DSM-5 診斷精神分裂癥的標(biāo)準(zhǔn)，有妄想、言語和行為紊亂的癥狀，以及許多陰性癥狀。她的癥狀在治療前存在四個(gè)月，之前沒有發(fā)作，也沒有精神病或其他癥狀反復(fù)。她經(jīng)歷的陰性癥狀包括快感缺乏、失語、意志消沉以及情感和關(guān)系缺陷，但她不符合重度抑郁癥的標(biāo)準(zhǔn)。她的洞察力差和對(duì)自己疾病缺乏認(rèn)識(shí)進(jìn)一步表明這些癥狀是精神分裂癥的陰性癥狀，而不是抑郁癥。在進(jìn)一步探索這些癥狀的性質(zhì)時(shí)，值得注意的是，這些陰性癥狀繼發(fā)于精神分裂癥；患者報(bào)告說，她在妄想發(fā)作時(shí)開始出現(xiàn)這些負(fù)面癥狀。她從未接受過治療，并且在大麻發(fā)作前四個(gè)月就停止使用大麻，這與她的精神病癥狀的發(fā)作有關(guān)。因此，她的陰性癥狀的主要指示因素是繼發(fā)于妄想的外觀。在這種情況下，它們與任何藥物或物質(zhì)使用無關(guān)。她從未接受過治療，并且在大麻發(fā)作前四個(gè)月就停止使用大麻，這與她的精神病癥狀的發(fā)作有關(guān)。因此，她的陰性癥狀的主要指示因素是繼發(fā)于妄想的外觀。在這種情況下，它們與任何藥物或物質(zhì)使用無關(guān)。她從未接受過治療，并且在大麻發(fā)作前四個(gè)月就停止使用大麻，這與她的精神病癥狀的發(fā)作有關(guān)。因此，她的陰性癥狀的主要指示因素是繼發(fā)于妄想的外觀。在這種情況下，它們與任何藥物或物質(zhì)使用無關(guān)。

在這種情況下，值得注意的兩個(gè)發(fā)現(xiàn)是大麻使用的廣泛歷史和基因檢查揭示了純合纈氨酸 COMT 多態(tài)性。大麻使用與精神病出現(xiàn)之間的時(shí)間關(guān)系支持大麻誘發(fā)精神病的診斷。停止大麻后精神病持續(xù)四個(gè)月表明她持續(xù)的精神病是由于神經(jīng)生物學(xué)變化，可能繼發(fā)于持續(xù)使用大麻，但不是伴隨藥物使用的直接影響。當(dāng)與大麻的使用相結(jié)合時(shí)，具有 COMT 純合纈氨酸變體的個(gè)體可能會(huì)增加患精神病的風(fēng)險(xiǎn) 。鑒于沒有其他可能導(dǎo)致她的精神病的重要醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，該病例要求進(jìn)一步探索大麻使用與精神分裂癥樣精神病發(fā)作時(shí)的 COMT 多態(tài)性等遺傳因素之間的關(guān)系。

為了建立大麻使用、Val/Val COMT 多態(tài)性和精神病發(fā)展之間的關(guān)系，需要考慮許多變量和混雜因素。如果沒有進(jìn)一步的方法學(xué)研究來解釋它們，則不應(yīng)假設(shè)因果關(guān)系。因此，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)綜述，以確定大麻使用和 COMT 多態(tài)性在精神病中的可能作用。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)旨在確定經(jīng)過同行評(píng)審的文章，并搜索符合條件的文章的參考列表，以確定與本研究相關(guān)的其他文章。篩選符合條件的文章由五位作者獨(dú)立進(jìn)行。符合條件的研究側(cè)重于 COMT 多態(tài)性、大麻和精神病之間的相互作用。鑒于關(guān)于該主題的文章很少，所有類型的研究都被考慮用于分析，包括實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列、病例對(duì)照、病例系列和病例報(bào)告。在同一研究人群中報(bào)告了多篇文章的情況下，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的最終審查僅包含最近的出版物。通過作者之間的討論解決了關(guān)于文章資格的任何分歧。尾注用于引文管理和參考已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)的重復(fù)數(shù)據(jù)刪除。從符合條件的文章中提取相關(guān)數(shù)據(jù)并輸入數(shù)據(jù)抽象表。桌子從符合條件的文章中提取相關(guān)數(shù)據(jù)并輸入數(shù)據(jù)抽象表。桌子從符合條件的文章中提取相關(guān)數(shù)據(jù)并輸入數(shù)據(jù)抽象表。桌子???

表1：概述了關(guān)于 COMT 多態(tài)性、大麻和精神病之間關(guān)聯(lián)的研究總結(jié)

文章	樣本量、遺傳發(fā)現(xiàn)、每種多態(tài)性的百分比	相關(guān)發(fā)現(xiàn)
卡斯皮等人	N= 803 患者分布：Val/Val 25%，Val/Met 50%，Met/Met 25%（在 Hardy Weinberg 平衡中）	基因型和大麻暴露之間的關(guān)系是顯著的。Val/Val COMT 攜帶者在青春期使用大麻與精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)（OR=10.9, 95% CI= 2.2-54.1），但與 Met/Met 攜帶者無關(guān)（OR=1.1, 95% CI: 0.21-5.4 ）。Val/Val 基因型 (p=0.002) 和 Val/Met 基因型 (p=0.001) 的患者在 26 歲時(shí)報(bào)告了精神病癥狀，但在 Met/Met 個(gè)體中沒有報(bào)告 (p=0.55)。
Pelayo-Terán 等人	N= 169，（104 名診斷為精神分裂癥）平均年齡 = 27.4 歲平均精神病發(fā)病年齡 = 26.17 +/-7.24 歲 43 COMT Val/Val（29 名診斷為精神分裂癥）102 COMT Val/Met（67 名診斷為精神分裂癥）24 COMT Met/ Met（8 名診斷為精神分裂癥）	對(duì)于 AoP (p=0.024) 和 DUP (p=0.039)，大麻使用與 COMT 基因型之間的聯(lián)系很重要。當(dāng)不使用大麻時(shí)，與 Val/Met 和 Met/Met 相比，DUP 在 Val/Val 中的統(tǒng)計(jì)時(shí)間更長。事后分析顯示，大麻使用者的 COMT 基因型之間沒有顯著差異。大麻的使用可能會(huì)導(dǎo)致具有met等位基因的人更早出現(xiàn)精神病。
埃斯特拉達(dá)等人	N= 157，平均年齡= 17.01 y 47 COMT Val/Val 77 COMT Val/Met 33 COMT Met/Met	大麻消費(fèi)者的 AoP：COMT Val/Val (15.46 y) < COMT Val/Met (17.12 y) < COMT Met/Met (18.78 y)。新穎使用大麻的年齡與新穎出現(xiàn)精神疾病的年齡相關(guān)。在年輕時(shí)食用大麻的 Val158Met COMT 患者比其他 COMT 變體的患者更早因精神分裂癥譜系障礙住院。
洛迪等人	N= 169 平均年齡= 27.71 y Hardy Weinberg 平衡：val 等位基因 0.47，met 等位基因 0.53	20 歲之前吸食大麻的人的 AoP：COMT Val/Val（19.37 歲）< COMT Val/Met（20.95 歲）< COMT Met/Met（21.24 歲）：接近顯著性（p=0.051）。男性的中位 AoP 為 20.61 歲，女性為 21.66 歲（p=0.0086）。重要分析顯示男性比女性更早出現(xiàn)精神病。
尼曼等人	N= 147 39 COMT Val/Val 65 COMT Val/Met 43 COMT Met/Met	每周大麻使用者的陽性癥狀更嚴(yán)重，尤其是那些使用 Val/Val COMT 的人。結(jié)果表明，與 Val/Met 和 Met/Met COMT 相比，Val/Val COMT 攜帶者對(duì)大麻的敏感性更高，因此使用大麻的陽性癥狀更嚴(yán)重。無論基因型如何，吸食大麻的人都會(huì)出現(xiàn)更多的負(fù)面癥狀。
扎米特等人	N = 493 用于調(diào)查精神分裂癥患者大麻與 COMT 之間的相互作用	在精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)大麻使用與 Val158Met COMT 之間沒有相互作用
厄米斯等人	總 N=74, 58 COMT Val/Val(78.4%) 16 COMT Val/Met+Met/Met (21.6%) 精神分裂癥伴病前使用大麻 N= 36 32 COMT Val/Val (88.9%) 4 COMT Val/Met+ Met/Met (11.1%) 沒有病前使用大麻的精神分裂癥 N= 38 26 COMT Val/Val (68.4%) 12 COMT Val/Met+Met/Met (31.6%)	與未使用大麻的患者（68.4%）相比，病前使用大麻的患者（88.9%）具有 Val/Val 基因型的精神分裂癥發(fā)生率顯著更高。Val/Val 基因型使精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了 3.69 倍。Val/Val基因型組的平均總PANSS評(píng)分顯著高于（58.18±1.9）Met等位基因患者的評(píng)分（50.06±2.85）（p=0.04）。
亨奎特等人	N=56（31 名精神病患者，25 名對(duì)照） COMTVal158 基因型分布：14% (Met/Met)、55% (Val/Met) 和 30% (Val/Val)（在 Hardy Weinberg 平衡中）	COMT Val158Met：與 Met/Met 基因型相比，Val 等位基因在接觸大麻后顯示出增加的幻覺。Val/Val 基因型對(duì)大麻對(duì)精神病的影響最敏感。
亨奎特等人	N = 62（30 名精神病患者：n = 11 精神分裂癥，n = 11 分裂情感，n = 8 精神病未另行指定；和 32 名對(duì)照）平均年齡 = 27.4 歲（SD = 8.7，范圍 = 18-56） PANSS 平均得分患者組為 48.3 (SD=11.5)，對(duì)照組為 33.0 (SD=3.0) COMTVal158 基因型分布：26% (Met/Met)、27% (Val/Val) 和 47% (Val/Met) (in哈代溫伯格均衡）	大麻對(duì)精神病癥狀的影響存在顯著差異，對(duì) Val/Val 基因型攜帶者影響最大。與 Met 等位基因攜帶者相比，發(fā)現(xiàn) Val 等位基因攜帶者對(duì) Δ-9-THC 誘導(dǎo)的精神病經(jīng)歷、記憶和注意力障礙更敏感。Δ-9-THC 實(shí)驗(yàn)效果受到 COMT Val158Met 基因型的調(diào)節(jié)。
古鐵雷斯等人	N=283 [91 名（66 名男性和 25 名女性）被診斷患有精神分裂癥，192 名（96 名男性和 96 名女性）對(duì)照組] 精神分裂癥患者 31 COMT Val/Val (34%) 45 COMT Val/Met (50%) 15 COMT Met/ Met (16%) 控制 52 COMT Val/Val (27%) 98 COMT Val/Met (51%) 42 COMT Met/Met (22%)	與對(duì)照組相比，精神分裂癥組的 Val/Val 純合子更常見（34% 對(duì) 27%；OR = 1.39；95% CI，0.78-2.47）。經(jīng)常食用大麻并且也是 Val 等位基因純合子的女性患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)最大。食用大麻的 Val/Met 雜合子女性風(fēng)險(xiǎn)中等，而使用大麻的 Met/Met 純合子女性風(fēng)險(xiǎn)最低（p = 0.152）。由于缺乏抽樣能力，調(diào)查結(jié)果沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表格1：與 COMT Val158Met 多態(tài)性和與精神病有關(guān)的大麻使用有關(guān)的文章發(fā)現(xiàn)摘要。AoP：精神病發(fā)病年齡，y：年，DUP = 未治療精神病的持續(xù)時(shí)間

證據(jù)還表明，在青春期使用大麻會(huì)增加在以后的生活中出現(xiàn)臨床上顯著的精神病癥狀和精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn) 。然而，很大一部分大麻使用者從未出現(xiàn)過這些精神病癥狀。這表明遺傳易感性可能是大麻誘發(fā)的精神病出現(xiàn)的重要因素。卡斯皮等人對(duì)從出生到成年的代表性隊(duì)列進(jìn)行了縱向研究。結(jié)果表明，COMT Val158Met 等位基因的攜帶者（代表纈氨酸被蛋氨酸替代）如果在青春期使用大麻，則在成年期出現(xiàn)精神病相關(guān)癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加。該研究強(qiáng)調(diào)，“大麻與精神病結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)在已確定易患精神病的受試者中最為顯著，這表明存在這種基因-環(huán)境相互作用”。該已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)綜述進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了具有 COMT 多態(tài)性的早期大麻使用者的精神病發(fā)病年齡的顯著差異，Val/Val 純合子傾向于在年輕時(shí)表現(xiàn)出癥狀。建議使用大麻可能會(huì)根據(jù) COMT 基因型構(gòu)成改變發(fā)病。盡管無論基因構(gòu)成如何，使用大麻都可能使個(gè)體易患精神病，但精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果支持早期使用大麻與 Val/Val COMT 個(gè)體的早發(fā)性精神病之間存在關(guān)聯(lián)。

波西亞等人證實(shí)了 COMT 突變與語言頻率和處理速度等技能之間的顯著相互作用。他們的結(jié)果表明，與使用帶有 Met-COMT 變體的大麻的患者相比，使用具有 Val/Val 多態(tài)性的大麻的患者的兩種技能都有負(fù)面影響。此外，Pelayo-Terán 等人在 2008 年進(jìn)行的一項(xiàng)研究。證明纈氨酸等位基因 COMT 攜帶者、精神病癥狀發(fā)病年齡較早和陰性癥狀嚴(yán)重程度增加之間存在相當(dāng)大的相關(guān)性。精神分裂癥的診斷在 Val/Val 或 Val/Met 基因型患者中普遍存在，而具有純合纈氨酸基因型的患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的陰性癥狀。這與先前的研究一致，這些研究表明純合纈氨酸基因型具有更高的 COMT 酶降解前額葉多巴胺，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降和大腦異常。這些發(fā)現(xiàn)表明，纈氨酸等位基因的存在促進(jìn)了初次精神病發(fā)作患者的前額葉多巴胺能傳遞減少，這可能導(dǎo)致精神病癥狀的早期發(fā)作、精神分裂癥的發(fā)展和更嚴(yán)重的陰性癥狀。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的案例與這些發(fā)現(xiàn)和建議相關(guān)并進(jìn)一步支持了這些發(fā)現(xiàn)和建議。

一項(xiàng)僅對(duì)大麻使用進(jìn)行回顧性評(píng)估的案例研究進(jìn)一步評(píng)估了 158 名精神分裂癥患者的大麻與 COMT 變異之間的關(guān)系。這是最大的精神分裂癥患者樣本之一，研究了大麻、COMT 和精神分裂癥之間的相互作用。本研究中的個(gè)體是從兩個(gè)不同的地理位置采樣的，并比較了他們的遺傳特征。結(jié)果在兩組之間是一致的，并表明在 rs4680 處 Met 等位基因純合的精神分裂癥患者更有可能使用大麻。盡管這些結(jié)果與先前描述的研究相沖突，它進(jìn)一步證實(shí)了 COMT 多態(tài)性、大麻使用和精神分裂癥之間的關(guān)系。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，攜帶 rs4680 COMT 變異的大麻使用者在 26 歲時(shí)患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加了 10 倍。

在一項(xiàng)涉及雅芳父母和兒童縱向研究 (ALSPAC) 的隊(duì)列研究中，確定了大麻使用與隨后的精神病之間的聯(lián)系，但沒有證據(jù)表明 rs4680 的 COMT 變體、大麻使用和使用乘法模型發(fā)展精神病的易感性。盡管該研究檢查了 COMT 中 rs4680 處的六個(gè)單核苷酸多態(tài)性 (SNP)，但即使在調(diào)整了可能的混雜因素后，它們也未能建立任何具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)系。此外，De Sousa 等人的一項(xiàng)回顧性研究。與患有精神分裂癥的女性大麻使用者相比，使用大麻的男性受試者的精神分裂癥發(fā)病年齡更早，但未能證實(shí)大麻使用、COMT 基因型和精神分裂癥之間的關(guān)聯(lián) 。

基于已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)回顧，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)大麻使用與精神分裂癥或精神分裂癥樣癥狀個(gè)體的 COMT 多態(tài)性之間存在不一致的關(guān)系。在 COMT rs4680、大麻使用和精神分裂癥之間建立了顯著關(guān)聯(lián)的研究包括 Capsi 等人的研究。，Pelayo-Terán 等人，埃斯特拉達(dá)等人，洛迪等人，尼曼等人，厄米斯等人和 Henquet 等人。ALSPAC 隊(duì)列研究與 De Sousa 等人一起。和 Zammit 等人未能在所研究的 COMT SNP 中建立這種關(guān)聯(lián)，包括通常涉及的 rs4680 COMT 變異。盡管存在這些差異，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)此處包含的大多數(shù)研究表明，在具有純合纈氨酸 COMT 多態(tài)性的個(gè)體中早期使用大麻與在以后的生活中出現(xiàn)精神分裂癥陽性和陰性癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。新穎使用大麻的年齡被發(fā)現(xiàn)與第一次精神病發(fā)作的年齡呈正相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)得到了精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的 Val/Val COMT 多態(tài)性患者的支持，他在 13 歲時(shí)開始使用大麻，并在 24 歲時(shí)出現(xiàn)精神分裂癥的早發(fā)癥狀。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)患者的精神病發(fā)病年齡在德索薩等人和 Pelayo-Terán 等人，其中女性大麻使用者的平均年齡分別為 22.5 歲（SD 6.5）和 26.17 歲（SD 7.24）。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果提供了額外的證據(jù)來支持環(huán)境因素對(duì)精神分裂癥發(fā)展的影響以及某些基因?qū)Νh(huán)境物質(zhì)（如大麻）的脆弱性。根據(jù)先前的研究，Val-COMT 等位基因與大麻暴露后幻覺增加有關(guān) 。盡管精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的患者出現(xiàn)了其他陽性癥狀，但她沒有出現(xiàn)任何幻覺。她主要表現(xiàn)為消極癥狀，如快感缺乏、缺乏動(dòng)力、言語貧乏、言語頻率降低、言語潛伏期和言語處理增加。在這種情況下表現(xiàn)出的大量陰性癥狀在之前的研究中也很明顯 [ 5 , 8 ]。因此，精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)的案例支持已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)表明，與 Met-COMT 變體相比，Val/Val 多態(tài)性的大麻使用者出現(xiàn)精神分裂癥癥狀的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及早期大麻使用與 Val/Val COMT 個(gè)體的精神病之間存在關(guān)聯(lián)。

該病例報(bào)告補(bǔ)充了關(guān)于該主題的有限現(xiàn)有已經(jīng)發(fā)表的基因解碼數(shù)據(jù)，并結(jié)合了各種研究的結(jié)果，以支持大麻使用、精神病發(fā)病年齡、Val/Val COMT 多態(tài)性和精神分裂癥發(fā)展之間可能存在的關(guān)系。精神分裂癥的環(huán)境原因及基因原因分析基因檢測質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)團(tuán)隊(duì)建議進(jìn)一步研究以調(diào)查大麻使用與遺傳易感個(gè)體精神分裂癥之間關(guān)聯(lián)的細(xì)節(jié)。未來的研究可能包括對(duì)前驅(qū)癥狀的廣泛檢查，與大麻使用者新穎精神病發(fā)作年齡相關(guān)的性別差異，以及進(jìn)一步探索和關(guān)注與 COMT 的潛在聯(lián)系，特別是那些與 Val/Val 基因型有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制由所說的關(guān)系。

精神分裂癥的基因原因及環(huán)境原因分析基因檢測結(jié)論

精神分裂癥是一種病因復(fù)雜的精神疾病，涉及遺傳、環(huán)境和神經(jīng)化學(xué)改變的組合。具有純合纈氨酸 COMT 多態(tài)性的大麻使用者患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。需要進(jìn)一步的研究來了解 COMT 變異、大麻使用和精神分裂癥發(fā)展之間相互作用的詳細(xì)潛在機(jī)制。

2021 Jun; 13(6): e15740.

Published online 2021 Jun 18. doi: 10.7759/cureus.15740
Cannabis, Schizophrenia Risk and Genetics: A Case Report of a Patient With Homozygous Valine Catechol-O-Methyltransferase Polymorphism

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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