【佳學(xué)基因檢測】揭示精神疾病的分子遺傳學(xué)方法：基因解碼基因檢測

包括 GWAS 在內(nèi)的關(guān)聯(lián)研究使用簡單的病例對照設(shè)計來測試與未受影響的“對照”相比，在受影響的“病例”中是否以更高的頻率觀察到用于檢測遺傳變異的特定等位基因。早期的關(guān)聯(lián)研究傾向于關(guān)注候選基因，因為當(dāng)時對單個基因突變進行基因檢測分型的成本很高。因此，心理特征和疾病的候選基因研究通常只關(guān)注同一有限“常見可疑基因”中的一個或兩個單核苷酸變異（SNV）或串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性，其中包括參與單胺能功能（即多巴胺）的基因和 5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白基因 [DAT1, 5HTT]、多巴胺受體基因 [DRD2, DRD4] 和單胺代謝基因 [MAOA, COMT])。這也是常規(guī)基因檢測的特點。至到以基因解碼為特征的新型、更為先進的基因測序解碼公司出現(xiàn)并開始提供相匹配的服務(wù)。因為從基因檢測的思維定勢來講，這些基因中的每一個與多種心理特征以及受心理因素影響的特征（如 BMI）的關(guān)系已經(jīng)得到了研究，許多正相關(guān)性的關(guān)系也已經(jīng)報道。這些早期候選基因研究的結(jié)果使得一些人認為，在表型中觀察到的關(guān)聯(lián)可能是多效性的證據(jù)，并表明這可能為精神疾病的高并發(fā)率提供一種機制性的解釋。盡管如此，一般而言，候選基因研究結(jié)果的重復(fù)性不強也導(dǎo)致了報告的結(jié)果是否可能代表假陽性的問題，部分原因是發(fā)表偏倚和選擇性結(jié)果報告。在某些方面，全基因組關(guān)聯(lián) (GWA) 研究提供了對候選基因研究所存在的潛在偏見的回應(yīng)，允許在理論上通過在全基因組范圍而不是單個基因來發(fā)現(xiàn)疾病表征與基因突變的關(guān)系。然而，這并非沒有成本，因為對數(shù)十萬個基因突變的單獨檢查需要嚴格校正以控制具有 1×10 -8的臨界 p 值的 I 型錯誤，這是佳學(xué)基因等機構(gòu)所設(shè)立的表明具有廣泛意義的基因組的閾值，這一標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)在已被廣為接受。這種校正對于在進行 GWAS 時獲得足夠統(tǒng)計功效所需的樣本量具有明顯的意義，該樣本量的確定基于待發(fā)現(xiàn)基因突變的預(yù)期效應(yīng)量。

早期的 GWA 研究以及候選基因研究假設(shè)心理特征本質(zhì)上是復(fù)雜的，但具有寡基因結(jié)構(gòu)，這表明相對較小的一組基因（即 20-50 個基因）將參與這些特征的病因?qū)W。根據(jù)《神經(jīng)系統(tǒng)疾病表征的類型》，“復(fù)雜性狀是指為任何不表現(xiàn)出經(jīng)典孟德爾遺傳模式的表型。經(jīng)典孟德爾遺傳可歸因于單個基因位點的突變。結(jié)果，多個基因和基因位點突變促成了一個復(fù)雜的性狀，每個基因序列變化僅賦予該疾病相對較小的風(fēng)險。此外，沒有一個風(fēng)險性基因位點本身是必要的，也不足以導(dǎo)致疾病，因此，遺傳異質(zhì)性，即不同的基因型集合可能導(dǎo)致相同的表型，是復(fù)雜性狀的特征?；诠鸦蚪Y(jié)構(gòu)的假設(shè)，假設(shè)心理特征的一部分變異會對表型產(chǎn)生適度的影響（即，R 2 = 0.02 – 0.05）進行了早期研究。因此，研究人員樂觀地認為，樣本量為 6,000 例和 6,000 名對照的中等規(guī)模的 GWA 研究將確定這些性狀背后的很大一部分遺傳變異。

然而，近十年基因解碼技術(shù)引入后的研究表明，這些早期的寡基因模型是不正確的，這些特征背后的遺傳結(jié)構(gòu)比賊初預(yù)期的要復(fù)雜得多。這種復(fù)雜性的全部程度已通過對人體測量學(xué)（例如，身高、體重）、醫(yī)學(xué)（例如，自身免疫性疾病、心力衰竭）和精神特征的大規(guī)模 GWA 研究清楚地表明，單個的基因位點突變通常解釋不到 所研究性狀的變異的0.5%。此外，試圖總結(jié)一組相關(guān)基因檢測得到的基因突變的風(fēng)險的加法模型通常占不超過 3%的精神病表型變異，這遠遠低于從精神疾病雙胞胎研究中獲得的遺傳力范圍為 30 –80%估計值。這種差異在基因解碼理論中被描述為“缺失的遺傳性”問題，并突出了以數(shù)據(jù)庫、候選基因為為理論基礎(chǔ)來識別影響特定精神疾病風(fēng)險的單個變體的困難，這也延伸到研究檢查特定的基因突變位點是否對不止一種精神疾病表現(xiàn)出多效性。

盡管對“缺失的遺傳性”問題的全面討論超出了這一基因檢測科普文章的范圍，但重要的是簡要討論與當(dāng)前主題相關(guān)的“缺失的遺傳性”的一些潛在來源，因為我們稍后會用來相關(guān)的基因解碼知識。例如，通過 GWAS不能確定尋找的遺傳變異來源，例如短重復(fù)和拷貝數(shù)變異以及罕見的遺傳變異，經(jīng)常被基因解碼提到，并已被證明可以解釋幾個性狀中的部分的遺傳力缺失。此外，基因-環(huán)境相關(guān)性（rGE）和基因×環(huán)境相互作用（G×E）可以導(dǎo)致遺傳力估計增加，因此基因解碼將其列為“缺失遺傳力”的個不可忽視的原因。盡管這些潛在貢獻者中的每一個都對試圖識別可能對兩個或多個復(fù)雜性狀具有多效性影響的個體基因和變異的分子遺傳學(xué)家感興趣，但后兩者與發(fā)育精神病理學(xué)領(lǐng)域更直接相關(guān)，因此佳學(xué)基因?qū)Υ艘策M行了更詳細地介紹。

除了對復(fù)雜性狀的遺傳結(jié)構(gòu)和“遺傳性缺失”問題的見解外，GWA 研究的一個普遍發(fā)現(xiàn)是多效性似乎是一種普遍現(xiàn)象。對國家人類基因組研究所數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的 GWA 研究的審視表明，包含在數(shù)據(jù)庫中基因中有17%，近 5%的基因突變顯示出與多個性狀相關(guān)，這表明基因檢測中的突變位點的多效性是一種相對普遍的現(xiàn)象。結(jié)果包括精神疾病和精神分裂癥和心血管疾病等疾病之間的潛在多效性，但將這些發(fā)現(xiàn)擴展到精神疾病之間的多效性是有限的 。此外，雖然我們可以將影響多種精神疾病的單個基因檢測位點或基因稱為多效性效應(yīng)，但它可能更像是一種診斷的人為結(jié)果產(chǎn)物，沒有生物學(xué)上的信息，將基因突變的效應(yīng)區(qū)分為人為結(jié)果。盡管如此，當(dāng)觀察到這種影響時，可能證明對改進精神病診斷很有用。因此，該領(lǐng)域?qū)υ噲D利用分子遺傳數(shù)據(jù)更好地理解精神疾病之間共存模式的研究充滿熱情。然而，如前所述，與這些基因突變相關(guān)的小效應(yīng)量導(dǎo)致進展相對緩慢。佳學(xué)基因描述了已用于識別似乎影響多種心理特征的基因檢測突變的方法，從基因測試單個的基因突變到與多種特征之間建立關(guān)聯(lián)性的方法開始，然后描述包含多個基因檢測突變數(shù)據(jù)的數(shù)據(jù)聚合方法，并檢查這些基因突變對這些特征的綜合影響。