【佳學(xué)基因檢測(cè)】躁狂癥的基因解碼、基因檢測(cè)（Mania)

精神和神經(jīng)系統(tǒng)異?；驒z測(cè)導(dǎo)讀：

Synaptotagmin-7 (Syt7)在小鼠的雙相癥狀異常中可能發(fā)揮著重要作用。佳學(xué)基因基于追求對(duì)人體神經(jīng)和精神系統(tǒng)異常的的機(jī)制的全面和正確理解，持續(xù)關(guān)注其生物學(xué)機(jī)制。與抗抑郁藥物在雙相抑郁中導(dǎo)致情緒過度修正不同，N-甲基-d-天門冬氨酸受體（NMDAR）靶向藥物顯示出適度的臨床療效，這引起致病基因鑒定基因解碼和用藥指導(dǎo)基因解碼的關(guān)注?！对昕癜Y的基因解碼、基因檢測(cè)》在雙相情感障礙患者中鑒定了Syt7單核苷酸多態(tài)性（SNP），并證明缺乏Syt7或表達(dá)SNP的小鼠顯示GluN2B-NMDAR功能障礙，導(dǎo)致抗抑郁行為后果和NMDAR拮抗劑的避免情緒過度修正。在人工誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）衍生和小鼠海馬神經(jīng)元中，Syt7和GluN2B-NMDAR定位于周圍突觸區(qū)域，并且Syt7觸發(fā)多種谷氨酸釋放形式以有效激活相鄰的GluN2B-NMDAR。因此，盡管Syt7缺陷和SNP在小鼠中誘導(dǎo)GluN2B-NMDAR功能障礙，但患者iPSC衍生神經(jīng)元顯示Syt7缺陷引起的GluN2B-NMDAR低活性，可通過Syt7過表達(dá)得以挽救。因此，Syt7缺陷通過減弱GluN2B活性在小鼠中誘導(dǎo)類似躁狂的行為，這使得NMDAR拮抗劑能夠避免情緒過度修正。

躁狂癥基因檢測(cè)介紹

盡管過去一直有鑒定雙相情感障礙（雙相情感障礙）的易感基因的努務(wù)，但由于其復(fù)雜的多基因起源，其發(fā)病機(jī)制的了解的全面性和正確性仍然離佳學(xué)基因等先進(jìn)基因解碼機(jī)構(gòu)的要求還有很遠(yuǎn)。臨床癥狀的觀察、群體遺傳學(xué)及家系研究表明，雙相情感障礙癥狀具有很強(qiáng)的遺傳性，這表明情緒異常所需的分子和細(xì)胞缺陷可能高度集中并穩(wěn)定遺傳。鑒于約40%的雙相情感障礙患者顯示出胰島素代謝綜合征的癥狀，基因解碼認(rèn)為可能存在一種在大腦和胰腺中發(fā)揮作用的相同分子機(jī)制，導(dǎo)致雙相情感障礙的行為和代謝異常?；谶@些線索，致病基因鑒定基因解碼研究了參與胰島素代謝和神經(jīng)元信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基因，這些人體疾病表征解碼的努力發(fā)現(xiàn)在雙相癥狀異常中Synaptotagmin-7（Syt7）作為關(guān)鍵因素?；蚪獯a注意到觀察到雙相情感障礙患者的血液和iPSC神經(jīng)元中的Syt7表達(dá)顯著降低；此外，Syt7敲除小鼠顯示出以晝夜節(jié)律為基礎(chǔ)的躁狂癥和抑郁癥樣的行為異常。DNA解碼發(fā)現(xiàn)Syt7被認(rèn)為是囊泡釋放的高親和力Ca2+傳感器。通過其兩個(gè)Ca2+結(jié)合結(jié)構(gòu)域，C2A和C2B，Syt7與低濃度的Ca2+、SNAREs和磷脂相互作用，誘導(dǎo)強(qiáng)大的膜融合。在胰島β細(xì)胞中，Syt7對(duì)于啟動(dòng)葡萄糖刺激的胰島素分泌至關(guān)重要。在大腦中，Syt7在動(dòng)作電位（AP）觸發(fā)的異步神經(jīng)遞質(zhì)釋放、短期突觸可塑性期間的快速同步釋放和突觸囊泡（SV）內(nèi)吞的緩慢階段中發(fā)揮重要作用。此外，Syt7可以與Syt1的冗余功能一起調(diào)節(jié)突觸后谷氨酸受體α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體（AMPAR）的運(yùn)輸。

N-甲基-d-天門冬氨酸受體（NMDARs）是另一種主要類型的谷氨酸受體，佳學(xué)基因檢測(cè)長期以來已經(jīng)明確該基因的序列異常參與人類、模型動(dòng)物的神經(jīng)精神障礙。例如，Ketamine是一種NMDAR拮抗劑，賊近已獲批用于抑郁癥的臨床治療，可能通過拮抗NMDAR的GluN2B亞單位產(chǎn)生抗抑郁效果。有趣的是，雖然Ketamine經(jīng)常會(huì)在沒有神經(jīng)精神障礙的個(gè)體中引起躁狂或精神病癥狀，但對(duì)于患有雙相抑郁癥的患者，它有著有前途的效果，因?yàn)樗苌僖鹎榫w過度修正問題。這種療效與其他主要類型的抗抑郁藥物，如三環(huán)抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑形成了鮮明對(duì)比，這些藥物在治療雙相抑郁癥期間會(huì)引起情緒切換問題。重要的是，不僅Ketamine，還有其他針對(duì)含有GluN2B的NMDARs或谷氨酸能遞質(zhì)傳遞的藥物，如拉莫三嗪和利舒唑，也沒有情緒過度修正的影響。因此，佳學(xué)基因的神經(jīng)系統(tǒng)疾病基因解碼認(rèn)為谷氨酸能系統(tǒng)很可能參與了雙相情感障礙癥狀的病理生理學(xué)。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)的一個(gè)關(guān)注焦點(diǎn)是這些藥物如何避免在患有雙相抑郁癥的患者中引起情緒過度修正的誘導(dǎo)。

在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》，解碼DNA發(fā)現(xiàn)在小鼠海馬神經(jīng)元中，Syt7通過觸發(fā)多種谷氨酸釋放形式，特異性地激活周邊突觸區(qū)域的GluN2B-NMDARs。因此，Syt7缺乏導(dǎo)致GluN2B活性降低，直接引起小鼠的抗抑郁行為后果。因此，GluN2B-NMDAR拮抗劑對(duì)Syt7敲除小鼠有中度效應(yīng)，從而產(chǎn)生抗抑郁后果并避免強(qiáng)烈的情緒過度修正反應(yīng)。此外，躁狂癥的基因解碼在雙相情感障礙患者中鑒定了幾個(gè)SYT7單核苷酸多態(tài)性（SNPs），發(fā)現(xiàn)這些突變可以導(dǎo)致GluN2B功能障礙，因此在小鼠中引起類似躁狂行為的異常。賊后，為了驗(yàn)證這一致病基因鑒定基因解碼結(jié)果是否適用于在類，研究人員證明了人類iPSC-源性海馬神經(jīng)元顯示了相同的Syt7 / GluN2B功能障礙，可以通過Syt7過表達(dá)得到糾正。因此，情緒及精神障礙基因解碼研究得出結(jié)論，Syt7缺陷引起的GluN2B活性降低很可能是缺乏功能性Syt7的小鼠中出現(xiàn)類似躁狂行為的關(guān)鍵機(jī)制。

躁狂癥的基因解碼證據(jù)基礎(chǔ)

Syt7在周邊AZ觸發(fā)SV釋放。AP引起的SV釋放涉及到大量的Ca2+誘導(dǎo)的快速同步釋放和剩余的Ca2+誘導(dǎo)的異步釋放。剩余的Ca2+在短期的突觸前可塑性中也發(fā)揮著重要作用?；蚪獯a基因檢測(cè)已有的研究表明，在重復(fù)的電刺激中，AP引起的同步和異步釋放階段呈負(fù)相關(guān)，可能是由于RRP內(nèi)囊泡的潛在競爭所致。然而，雖然Syt7也被認(rèn)為是異步釋放的高親和力Ca2+傳感器，但Syt7的喪失會(huì)導(dǎo)致在重復(fù)刺激過程中快速同步釋放的受損，這似乎是矛盾的。因此，Syt7的功能解釋一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼的SIM和STORM分析顯示，Syt7在周邊AZ中特異性地觸發(fā)SV釋放，因此不可能與RRP中的大多數(shù)SV處于物理接觸狀態(tài)。在小的Syt7主導(dǎo)的池中的SV有效地響應(yīng)剩余的Ca2+，因此可以不加區(qū)分地參與低[Ca2+]-引起的SV釋放，包括異步釋放和短期可塑性。Syt7的局部功能特征可以解釋為什么其缺失會(huì)導(dǎo)致這兩種類型的SV釋放平行而不是相反的變化。
賊近有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的基因解碼研究表明，在突觸后樹突棘中，Syt7與Syt1一起具有冗余的Ca2+傳感器作用，在LTP期間介導(dǎo)AMPAR運(yùn)輸，但僅缺乏Syt7時(shí)不會(huì)產(chǎn)生此效應(yīng)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼基因檢測(cè)的免疫印跡和膜片鉗記錄分析顯示，在Syt7 KO神經(jīng)元中，Syt1和AMPAR的表達(dá)和功能都沒有改變。此外，基因解碼過程中的STORM分析結(jié)果表明，在Syt7 KO神經(jīng)元和患者iPSC來源的神經(jīng)元中，與對(duì)照組相比，GluN2B的分布沒有改變?；蚪獯a所使用的實(shí)驗(yàn)方法可以排除來自突觸后效應(yīng)的干擾。例如，在電生理實(shí)驗(yàn)中，1秒的刺激持續(xù)時(shí)間非常短，因此記錄的NMDAR-EPSCs不太可能受到NMDAR運(yùn)輸變化的影響。此外，在SIM實(shí)驗(yàn)中，盡管刺激被延長到10秒，但sypHy的熒光變化僅代表真實(shí)的突觸前囊泡融合事件，因此也不會(huì)受到任何突觸后效應(yīng)的影響。因此，因此，基因解碼觀察到的GluN2B活性降低很可能是Syt7缺乏的突觸前后果，而不是突觸后后果。

GluN2B的活性降低有助于誘導(dǎo)小鼠類躁狂行為異常

抑制NMDAR可以產(chǎn)生抗抑郁效應(yīng)，這個(gè)結(jié)果主要是基于GluN2B亞單位的阻斷。一些神經(jīng)系統(tǒng)的致病基因鑒定基因解碼DNA表明，GluN2B包含的NMDAR在AP觸發(fā)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放中只有很小的作用，從而引發(fā)了GluN2B分布在突觸外的假設(shè)。然而，一些解碼DNA已經(jīng)提供了證據(jù)，表明GluN2B可以對(duì)AP誘發(fā)的谷氨酸釋放做出反應(yīng)。在《躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼》中，基因解碼基因檢測(cè)的超分辨率成像和電生理分析顯示，GluN2B存在于PSD的周邊區(qū)域，并且主要被AP觸發(fā)的異步谷氨酸釋放所激活。由于這種類型的釋放通常占總的AP誘發(fā)的囊泡外泌的范圍很廣（即0至30％），取決于實(shí)驗(yàn)條件，包括神經(jīng)元亞型，它可能會(huì)導(dǎo)致不同的GluN2B活性觀察結(jié)果。在《躁狂癥基因解碼基因檢測(cè)》中，神經(jīng)科疾病的基因檢測(cè)研究應(yīng)用0.2 mM Ca2+來重現(xiàn)殘余Ca2+流入在驅(qū)動(dòng)異步囊泡釋放方面的作用，而大部分同步釋放被避免。使用這種方法，神經(jīng)系統(tǒng)基因檢測(cè)項(xiàng)目提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)，表明Syt7觸發(fā)的異步谷氨酸釋放可以顯著激活GluN2B-NMDAR。躁狂癥基因解碼基因檢測(cè)的發(fā)現(xiàn)應(yīng)有助于解決關(guān)于GluN2B分布和功能的差異。 

在躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼中，解碼DNA研究人員觀察到Syt7基因敲除小鼠對(duì)GluN2B-NMDAR拮抗劑的應(yīng)用表現(xiàn)出中等反應(yīng)。氯胺酮是一種NMDAR拮抗劑，已被批準(zhǔn)用于治療重度抑郁癥和雙相情感障礙。有趣的是，在治療雙相情感障礙期間，氯胺酮很少引起躁狂或亢進(jìn)，盡管它總是會(huì)在健康人和非精神病患者中引起躁狂，而其他通過減弱谷氨酸能遞質(zhì)的傳遞來發(fā)揮作用的藥物，如拉莫三嗪和利魯唑，也是如此。相比之下，三環(huán)抗抑郁劑和5-羥色胺/多巴胺/乙酰膽堿信號(hào)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)劑通常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的情緒轉(zhuǎn)換問題。在雙相障礙用藥指導(dǎo)基因檢測(cè)中，佳學(xué)基因以MK-801和Ro25-6981為例，證明了藥物通過影響谷氨酸能遞質(zhì)傳遞可以避免過度校正效應(yīng)，在治療類抑郁行為異常時(shí)可以是一個(gè)適當(dāng)?shù)陌悬c(diǎn)。除了學(xué)生t檢驗(yàn)外，基因解碼者還使用雙向方差分析（two-way ANOVA）來驗(yàn)證基因的結(jié)構(gòu)功能變化與疾病發(fā)生和藥物效果之間的關(guān)系的結(jié)論。因此，谷氨酸能遞質(zhì)傳遞可能是開發(fā)治療雙相情感障礙新藥的一個(gè)合適靶點(diǎn)。

從從大腦的海馬的結(jié)構(gòu)與功能開始Syt7的與神經(jīng)精神障礙的解碼

躁狂癥的致病基因鑒定基因解碼中，神經(jīng)功能障礙基因解碼發(fā)現(xiàn)Syt7在海馬中誘導(dǎo)躁狂癥樣的行為的機(jī)制。海馬已被致病基因鑒定基因解碼揭示在情緒控制中扮演重要角色，并且急性操縱海馬神經(jīng)元活動(dòng)可以引起情緒相關(guān)行為的變化。海馬還被認(rèn)為涉及各種神經(jīng)精神障礙和神經(jīng)退行性疾病，例如精神分裂癥、雙相情感障礙和阿爾茨海默病。例如，在雙相情感障礙患者中，海馬神經(jīng)元數(shù)量明顯減少。來自雙相情感障礙患者的海馬DG-like神經(jīng)元表現(xiàn)出高度興奮的AP放電表型。這種神經(jīng)元高度興奮性伴隨著Syt7表達(dá)的降低。與這些發(fā)現(xiàn)一致，僅在小鼠海馬中失活Syt7就足以引起類精神疾病樣的行為異常。因此，海馬神經(jīng)元可能表現(xiàn)出雙相情感障礙表型。因此，佳學(xué)基因檢測(cè)選擇調(diào)查海馬中類躁狂癥行為的機(jī)制。然而，Syt7在多種腦區(qū)高度表達(dá)，并可能影響多種類型神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。此外，Syt7還表達(dá)于一些外周器官，例如胰島。因此，Syt7如何引起Mania和Depression-like行為的擺動(dòng)的實(shí)際機(jī)制比很多基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)在海馬中觀察到的要復(fù)雜得多，可能涉及多個(gè)腦區(qū)和可能的外周器官。