【佳學(xué)基因檢測(cè)】遺傳了哪些基因容易得抑郁癥？怎么檢測(cè)？

重度抑郁癥的發(fā)生與特定的基因與基因位點(diǎn)有可證實(shí)的相關(guān)性

重度抑郁癥發(fā)生的基因原因的研究獨(dú)立、全面地評(píng)估了關(guān)于MDD易感性和抗抑郁治療反應(yīng)的遺傳相關(guān)性研究的原始文章。共有217項(xiàng)MDD易感性研究和128項(xiàng)藥物反應(yīng)研究符合嚴(yán)謹(jǐn)?shù)南闰?yàn)納入標(biāo)準(zhǔn),并在本研究中予以描述?；蚪獯a基因檢測(cè)的結(jié)果顯示,大多數(shù)陽(yáng)性相關(guān)性只有1項(xiàng)研究得到證實(shí),因此不能排除它們是由于偶然獲得的可能性,因此不足以確立與MDD易感性或抗抑郁治療反應(yīng)的聯(lián)系。因此,其余的討論僅限于在多于1項(xiàng)獨(dú)立研究中產(chǎn)生的SNP或基因水平的可重反復(fù)現(xiàn)?？偟膩?lái)說(shuō),佳學(xué)基因解碼基因檢測(cè)在MDD易感性中發(fā)現(xiàn)了31個(gè)經(jīng)過(guò)多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)重復(fù)驗(yàn)證的基因位點(diǎn),在抗抑郁藥反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)了18個(gè)可重復(fù)驗(yàn)證的基因突變。此外,考慮到所有這些發(fā)現(xiàn),大多數(shù)研究似乎采用了候選基因方法。因此,相比GWAS研究,在候選基因研究中發(fā)現(xiàn)了大量可重復(fù)的SNP和基因,這展示了遺傳變體在不同研究間的驚人小的重疊。另外,候選基因研究中的任何變體都未出現(xiàn)在任何已確定的GWAS研究中的先進(jìn)命中結(jié)果中。然而,基因解碼基因檢測(cè)確定了在MDD易感性和抗抑郁藥反應(yīng)方面,候選基因研究和GWAS研究之間存在4個(gè)(rs2522833/PCLO、rs2715147/PCLO、rs9416742/BICC1和rs999845/BICC1)和1個(gè)(rs6127921/BMP7)變體的陽(yáng)性相關(guān)性重疊。候選基因研究和無(wú)偏倚的GWAS研究中變體的復(fù)現(xiàn),極大地增加了基因型和表型關(guān)聯(lián)的可接受性，符合佳學(xué)基因選擇基因檢測(cè)位點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)。除了復(fù)現(xiàn)外,關(guān)于PCLO、BICC1和BMP7的生物學(xué)相關(guān)性的額外證據(jù)也在文獻(xiàn)中有所報(bào)道。Hek等人大數(shù)據(jù)分析提供了SNP rs2522833/PCLO與人群研究中抑郁障礙顯著相關(guān)(P = 2.16 × 10^-3)的額外證據(jù)。另外,rs2522833基因位點(diǎn)導(dǎo)致piccolo C2A鈣結(jié)合域中絲氨酸到丙氨酸的氨基酸改變,其過(guò)度表達(dá)會(huì)引起小鼠的抑郁樣行為。類(lèi)似地,報(bào)道發(fā)現(xiàn)在MDD后死亡大腦中BICC1的表達(dá)上調(diào),而在慢性壓力大鼠模型中,同一基因的表達(dá)水平在抗抑郁治療后降低。此外,基因解碼還顯示MDD個(gè)體后死亡大腦中藍(lán)斑核區(qū)域BMP7基因的表達(dá)顯著降低。因此,這些基因突變位點(diǎn)很可能在未來(lái)的研究中引起相當(dāng)大的興趣。

此外,對(duì)MDD易感性的可重復(fù)變體的功能注釋顯示,2個(gè)非同義/錯(cuò)義變體(rs1801133/MTHFR和rs6265/BDNF)為有害/損害性,6個(gè)變體(rs1800629/TNF、rs1801131/MTHFR、rs4343/ACE、rs2242446/SLC6A2、rs2273289/PLOD1和rs41423247/NR3C1)得分<3,具有高調(diào)控效應(yīng)。另一方面,對(duì)抗抑郁治療反應(yīng)變體的功能注釋預(yù)測(cè),1個(gè)非同義/錯(cuò)義變體(rs6265/BDNF)為損害性,3個(gè)非編碼變體(rs2470890/CYP1A2、rs6313/HTR2A和rs41423247/NR3C1)具有高調(diào)控效應(yīng)。此外,可重復(fù)變體的診斷預(yù)測(cè)能力顯示,MDD易感性的正陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(PPV)范圍為0.49至0.66,抗抑郁藥反應(yīng)的PPV范圍為0.36至0.66。這種定量措施為預(yù)測(cè)能力的方向提供了實(shí)質(zhì)性提示,并佐證了增加復(fù)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)重要性的作用。

在所有陽(yáng)性相關(guān)性研究中,5-HTT基因連鎖的多態(tài)性區(qū)域(5-HTTLPR)多態(tài)性因在疾病(n=10)和藥物反應(yīng)研究(n=22)中都是賊常復(fù)現(xiàn)的變體而引起了特別關(guān)注。S和L這兩種等位基因變體分別由于啟動(dòng)子區(qū)域44bp的缺失和插入而產(chǎn)生。已經(jīng)證明S等位基因比L等位基因的轉(zhuǎn)錄活性低,導(dǎo)致細(xì)胞膜上5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的減少。因此,5-HTT的減少會(huì)導(dǎo)致5-羥色胺濃度和功能失衡。然而,佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)不同研究中報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)等位基因存在顯著不一致。例如,在疾病研究中,5HTTLPR出現(xiàn)在10項(xiàng)研究中,其中7項(xiàng)研究將S型報(bào)告為風(fēng)險(xiǎn)等位基因,3項(xiàng)研究將L型報(bào)告為風(fēng)險(xiǎn)等位基因。即使在同一地理人群中,報(bào)告的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的異質(zhì)性也削弱了將它們作為可能的遺傳診斷標(biāo)記的信心。

除了具有單一風(fēng)險(xiǎn)等位基因的可重復(fù)性外,這些變體也具有臨床相關(guān)性。例如,在7個(gè)變體中,存在錯(cuò)義變體(rs1801133/MTHFR、rs1801131/MTHFR、rs4880/SOD2),其中1個(gè)SNP(rs1801133/MTHFR)被注釋為有害/損害性。兩個(gè)SNP(rs4880/SOD2和rs1801131/MTHFR)被確定位于剪接位點(diǎn)。此外,在所有預(yù)測(cè)具有轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)活性的調(diào)控作用的變體中,值得重視的是,rs1801133/MTHFR(分?jǐn)?shù)=1F)也涉及eQTL功能。大多數(shù)基因顯示出在大腦中優(yōu)先表達(dá),并且是已知的抗抑郁藥物靶點(diǎn)。此外,來(lái)自疾病的7個(gè)變體和來(lái)自藥物反應(yīng)的2個(gè)變體均被持續(xù)發(fā)現(xiàn)與中等正陽(yáng)性預(yù)測(cè)值相關(guān)。因此,佳學(xué)基因抑郁癥的基因解碼研究通過(guò)突出MDD易感性和抗抑郁反應(yīng)評(píng)估的重要生物學(xué)標(biāo)記,具有前景。
 

遺傳了哪些基因容易得抑郁癥？怎么檢測(cè)？

根據(jù)這篇綜述文章,有幾個(gè)基因的變體與抑郁癥的易感性存在相關(guān)性,并且在多項(xiàng)獨(dú)立研究中得到了復(fù)現(xiàn),可能與抑郁癥的發(fā)生有關(guān):

MTHFR基因的rs1801133和rs1801131變體

BDNF基因的rs6265變體

TNF基因的rs1800629變體

ACE基因的rs4343變體

SLC6A2基因的rs2242446變體

PLOD1基因的rs2273289變體

NR3C1基因的rs41423247變體

其中一些變體如MTHFR的rs1801133被預(yù)測(cè)為有害/損害性變體,BDNF的rs6265變體也被認(rèn)為是損害性的。還有一些變體如TNF、MTHFR、ACE、SLC6A2等基因的變體被預(yù)測(cè)具有高的調(diào)控效應(yīng)。

這些基因分別與葉酸代謝(MTHFR)、神經(jīng)發(fā)育(BDNF)、炎癥反應(yīng)(TNF)、血壓調(diào)節(jié)(ACE)、神經(jīng)遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC6A2)、膠原合成(PLOD1)和應(yīng)激反應(yīng)(NR3C1)等過(guò)程有關(guān),可能參與了抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。

檢測(cè)這些基因變體、基因突變位點(diǎn)的方法是進(jìn)行基因測(cè)序或者基因芯片分析,獲得個(gè)體的基因型信息,從而評(píng)估其抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)和易感性。一些公司已經(jīng)開(kāi)發(fā)出包含部分這些基因位點(diǎn)的商業(yè)化基因檢測(cè)面板,用于抑郁癥的遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

不過(guò)基因解碼也提到,目前這些變體的診斷預(yù)測(cè)能力都處于中等水平,未來(lái)還需要更多的復(fù)現(xiàn)研究和功能驗(yàn)證,才能將它們作為確切的遺傳診斷標(biāo)記應(yīng)用于臨床?？偟膩?lái)說(shuō),這些基因變體對(duì)于闡明抑郁癥的遺傳學(xué)機(jī)制和開(kāi)發(fā)個(gè)性化的預(yù)防、診斷和治療策略具有一定的指導(dǎo)意義。