【佳學(xué)基因檢測(cè)】靶向藥物舒尼替尼基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌治療的指導(dǎo)作用

腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

舒尼替尼（由輝瑞公司研發(fā)，商品名為索坦）是一種口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的小分子藥物，于2006年1月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，用于治療對(duì)常規(guī)治療無(wú)反應(yīng)或不能耐受的胃腸道基質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。舒尼替尼是新穎被批準(zhǔn)同時(shí)治療兩種癌癥的藥物。舒尼替尼的功能主要是通過(guò)針對(duì)多個(gè)受體酪氨酸激酶來(lái)抑制細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)。這些受體包括：血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGF-R）和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFRs），這兩者在腫瘤的血管形成和細(xì)胞擴(kuò)增中起著關(guān)鍵作用。這種多重抑制作用導(dǎo)致腫瘤的血管生成減少，促使癌細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致腫瘤的縮小。舒尼替尼還能抑制KIT基因（CD117），這是一種受體酪氨酸激酶，其不適當(dāng)?shù)幕罨蛔兪菍?dǎo)致大多數(shù)胃腸道基質(zhì)瘤的原因。它被推薦作為二線治療方案，用于那些對(duì)伊馬替尼產(chǎn)生抗藥性或不能耐受其副作用的帶有KIT基因突變的腫瘤患者。此外，舒尼替尼還能抑制其他的受體酪氨酸激酶，包括：RET、CSF-1R、flt3、由于舒尼替尼針對(duì)眾多不同的受體，因此也可能導(dǎo)致多種副作用，包括手足癥狀、口腔炎和其他皮膚相關(guān)的毒性反應(yīng)。在腫瘤治療時(shí)，對(duì)患者進(jìn)行靶向藥物基因檢測(cè)有助于選擇合適的靶向藥物。

腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌治療作用的臨床試驗(yàn)介紹：

腫瘤的致病基因鑒定基因解碼及其遺傳性化分析揭示多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼在前期模型和一、二期臨床試驗(yàn)中顯示出對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的活性。為了更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)貦z驗(yàn)靶向藥物蘇尼替尼對(duì)胰腺癌的治療作用，佳學(xué)基因檢測(cè)腫瘤正確治療團(tuán)險(xiǎn)研究了一項(xiàng)多國(guó)、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的三期臨床試驗(yàn)，研究舒尼替尼在治療高級(jí)別、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中的效果。所有患者在基線前12個(gè)月內(nèi)都有實(shí)體腫瘤的反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)定義的疾病進(jìn)展記錄。共有171名患者按1:1的比例隨機(jī)分配接受賊佳支持治療，治療包括每天37.5毫克的舒尼替尼或安慰劑。主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期；次要終點(diǎn)包括客觀反應(yīng)率、總生存期和安全性?；驒z測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明：研究提前中止，因?yàn)楠?dú)立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)觀察到安慰劑組的嚴(yán)重不良事件和死亡更多，同時(shí)也觀察到舒尼替尼組的無(wú)進(jìn)展生存期有所延長(zhǎng)。舒尼替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.4個(gè)月，而安慰劑組為5.5個(gè)月（進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.42；95%置信區(qū)間[CI]，0.26至0.66；P<0.001）。根據(jù)基線特征進(jìn)行的無(wú)進(jìn)展生存期的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)分析在所有研究的亞組中都支持舒尼替尼。舒尼替尼組的客觀反應(yīng)率為9.3%，而安慰劑組為0%。在數(shù)據(jù)截止點(diǎn)，舒尼替尼組報(bào)告9例死亡（10%），而安慰劑組報(bào)告21例死亡（25%）（死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.41；95% CI，0.19至0.89；P=0.02）。舒尼替尼組中賊常見(jiàn)的不良事件是腹瀉、惡心、嘔吐、無(wú)力和疲勞。

佳學(xué)基因檢測(cè)為什么要研究腫瘤靶向藥物舒尼替尼基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌的治療作用的臨床試驗(yàn)？

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是源自胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞的罕見(jiàn)腫瘤。 可切除疾病的治療主要依賴于手術(shù)，而針對(duì)肝臟的治療可能對(duì)主要發(fā)生在肝臟的轉(zhuǎn)移病變有一些姑息性效果。生長(zhǎng)抑素類似物能緩解功能性腫瘤中由于激素分泌過(guò)多引起的癥狀，并可能在選定患者中延緩疾病進(jìn)展。鏈霉素單獨(dú)或與多柔比星聯(lián)合使用仍是少有被批準(zhǔn)用于治療晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的化療藥物，盡管其效益大小曾遭到質(zhì)疑。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因子。惡性胰腺內(nèi)分泌腫瘤的組織也廣泛表達(dá)血小板源性生長(zhǎng)因子受體（PDGFRs）α和β、干細(xì)胞因子受體（c-kit）以及VEGF受體（VEGFR）-2 和 VEGFR-3。舒尼替尼馬來(lái)酸鹽（輝瑞）能抑制這些激酶，并通過(guò)減少腫瘤血管的內(nèi)皮細(xì)胞密度和周細(xì)胞覆蓋，延緩了RIP1-Tag2 轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺島細(xì)胞腫瘤的生長(zhǎng)。在先進(jìn)和第二階段的試驗(yàn)中，舒尼替尼在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者中顯示出抗腫瘤活性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)進(jìn)行了一個(gè)三期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)，以評(píng)估每天連續(xù)給予37.5 mg舒尼替尼對(duì)晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的療效和安全性。

舒尼替尼基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌的治療作用的臨床試驗(yàn)?zāi)剂四男┗颊撸?/h2>

符合條件的患者具有基因檢測(cè)病理學(xué)證實(shí)的、分化良好的胰腺內(nèi)分泌腫瘤，該腫瘤已處于晚期、轉(zhuǎn)移或二者兼有的狀態(tài)，并且他們不適合進(jìn)行手術(shù)。額外的入選標(biāo)準(zhǔn)包括以下內(nèi)容：根據(jù)固體腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST27）評(píng)估，過(guò)去12個(gè)月內(nèi)已經(jīng)記錄的疾病進(jìn)展；一個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的目標(biāo)病灶；東部腫瘤學(xué)聯(lián)合組織評(píng)價(jià)為0或1的表現(xiàn)狀態(tài)（0表示患者有效活動(dòng)，1表示患者在進(jìn)行體力強(qiáng)度大的活動(dòng)時(shí)受限，但能夠步行，并能夠進(jìn)行輕度或久坐的工作，如輕度家務(wù)或辦公室工作）；以及血液學(xué)、肝功能和腎功能的充足。在篩查階段，通過(guò)對(duì)原發(fā)腫瘤進(jìn)行免疫染色，評(píng)估了Ki-67指數(shù)（陽(yáng)性細(xì)胞的百分比）。具有分化不良的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者，25過(guò)去接受過(guò)酪氨酸激酶或VEGF抑制劑治療的患者，過(guò)去12個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)心臟事件或肺栓塞的患者，存在持續(xù)的心臟心律不齊或心率校正的QT間期（QTc）過(guò)長(zhǎng)的患者，有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者，或左心室射血分?jǐn)?shù)小于或等于50%的患者被排除在外。

舒尼替尼基因檢測(cè)對(duì)胰腺癌的治療作用的臨床試驗(yàn)的共識(shí)性結(jié)果是怎樣的？

在這項(xiàng)針對(duì)患有晚期、進(jìn)展性、分化良好的胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者的隨機(jī)試驗(yàn)中，接受舒尼替尼治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期是接受安慰劑患者的兩倍以上（11.4個(gè)月對(duì)比5.5個(gè)月）。接受舒尼替尼治療的患者觀察到的無(wú)進(jìn)展生存期的改善支持了先前的預(yù)實(shí)驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)表明神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可能對(duì)VEGFR和PDGFR的聯(lián)合抑制特別敏感。由于接受安慰劑的患者面臨嚴(yán)重不良事件、疾病進(jìn)展和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，試驗(yàn)提前終止?？陀^反應(yīng)率和總體生存率也始終偏向舒尼替尼。此外，與接受安慰劑的患者相比，接受舒尼替尼治療的患者無(wú)進(jìn)展生存期的改善并未對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生不利影響，并且，根據(jù)賊近的一項(xiàng)事后分析報(bào)告，33與生活質(zhì)量和情緒和身體功能的惡化的時(shí)間延遲相關(guān)。

雖然臨床試驗(yàn)的提前終止可能導(dǎo)致對(duì)真正治療效果的高估和參與者人數(shù)低于預(yù)期，但觀察到的治療效果的大小，靈敏度分析中疾病進(jìn)展或死亡的危害比例的一致性，以及本試驗(yàn)中的良好生存數(shù)據(jù)都為舒尼替尼的臨床顯著效益提供了有力的證據(jù)。此外，對(duì)本研究49%的患者（171名患者中的84名）進(jìn)行的影像學(xué)研究的回顧性、盲法、獨(dú)立中央審查的結(jié)果支持了調(diào)查者評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期的發(fā)現(xiàn)。
 

試驗(yàn)的人群相對(duì)較為未經(jīng)基因檢不則篩選，其人口特征和治療歷史典型地反映了患有晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者。當(dāng)我們根據(jù)基線特征、先前的系統(tǒng)治療和預(yù)后因素進(jìn)行探索性亞組分析時(shí)，舒尼替尼的好處擴(kuò)展到所有亞組，盡管某些亞組的患者數(shù)量較少。在我們的試驗(yàn)中，舒尼替尼的有效性似乎與先前治療的次數(shù)或以前暴露于生長(zhǎng)抑素類似物無(wú)關(guān)。另外，盡管在一些基線特征中觀察到了組間的數(shù)值差異，但使用費(fèi)希爾正確檢驗(yàn)的事后分析顯示這些基線因素沒(méi)有顯著差異；而且，根據(jù)單因素和多因素分析，這些因素對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的好處沒(méi)有影響（數(shù)據(jù)未顯示）。
 

在持續(xù)每日使用舒尼替尼的過(guò)程中，觀察到的賊常見(jiàn)的不良事件包括腹瀉、惡心、嘔吐、乏力和疲勞，這些與先前的舒尼替尼試驗(yàn)中觀察到的一致，而且本研究中，舒尼替尼組和安慰劑組的嘔吐、乏力和疲勞的發(fā)生率相似。大多數(shù)與舒尼替尼相關(guān)的不良事件都可以通過(guò)中斷或調(diào)整劑量來(lái)管理。
 

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率正在增加，而5年生存率低于43%。腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)顯示了舒尼替尼對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的有效性，這特別重要，因?yàn)閷?duì)于晚期疾病的有效治療選項(xiàng)數(shù)量有限。生長(zhǎng)抑素類似物，肽受體放射性核素治療，以及哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)的抑制劑39 已在胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中顯示出抗腫瘤活性，而第三期試驗(yàn)中的依維莫司的結(jié)果在本期雜志的其他地方報(bào)告。