【眼科遺傳病】結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性基因解碼、基因檢測

眼科基因檢測導讀：

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性 （Bietti crystalline corneoretinal dystrophy，BCD）是一種相對罕見的視網(wǎng)膜變性眼科遺傳病，由佳學基因提供基因解碼，并成為各地基因檢測的依據(jù)。該病又叫做比埃蒂晶體角質(zhì)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，比埃蒂晶體營養(yǎng)不良，比埃蒂角膜緣變性伴角膜緣營養(yǎng)不良，比埃蒂晶體視網(wǎng)膜病變，比埃蒂晶體角質(zhì)視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良，比埃蒂晶體營養(yǎng)不良，晶體視網(wǎng)膜病變 。晶體視網(wǎng)膜變性。該病的基因檢測項目屬于眼科遺傳病基因檢測是。患者的典型改變?yōu)辄S白色閃光結(jié)晶樣物質(zhì)沉積于視網(wǎng)膜，伴有視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜萎縮，部分患者近角膜緣部角膜基質(zhì)淺層也可見到沉積的結(jié)晶。佳學基因根據(jù)全國三甲醫(yī)院的送檢結(jié)果測算，中國人群中致病基因突變頻率為0.005，群體患病率為1/24000。 無性別差異。Bietti晶狀角膜視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良（BCD）是一種常染色體隱性遺傳的視網(wǎng)膜營養(yǎng)不良疾病，由CY**V2基因的突變引起，通常在生命的第五或第六個十年逐漸發(fā)展至合法失明。在佳學基因的一個病例中，發(fā)現(xiàn)兩個女性兄妹中有BCD的CYP4V2復合雜合突變，但沒有主觀癥狀。通過目標序列捕獲陣列技術(shù)篩查了381個與視網(wǎng)膜疾病相關(guān)的致病基因，并通過Sanger測序確認，發(fā)現(xiàn)了CYP4V2基因中的兩個復合雜合突變。其中一個是錯義突變c.1198C>T（p.R400C），另一個是移碼突變c.802-8_810delinsGC（p.V268_E329del）。光學相干斷層掃描（OCT）顯示黃斑區(qū)域缺乏橢圓區(qū)，電生理圖（ERG）顯示錐細胞和桿細胞反應差。CYP4V2基因的復合雜合突變與BCD相關(guān)。致病基因鑒定基因解碼通過對BCD患者進行基因診斷，擴展了我們對異質(zhì)表型和基因型的認識。

什么樣的人應當做結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性基因解碼、基因檢測？

多數(shù)患者20-40歲發(fā)病，雙眼同時發(fā)病。臨床表現(xiàn)為進行性視力下降，或夜盲，或兩者兼有。亦有無自覺癥狀，因眼底檢查才被發(fā)現(xiàn)者。色覺早期正常，晚期可有紅綠色盲或全色盲。臨床上主要分為局限性或彌漫性兩種類型 ：局限性：視網(wǎng)膜病變主要局限于后極部，病人常表現(xiàn)為旁中心暗點；彌漫性：表現(xiàn)為廣泛性RPE病變和色素沉積，病人常表現(xiàn)為周邊視野缺損、中心視力下降和ERG改變。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的臨床基因檢測、基因解碼前后的臨床檢測指標

裂隙燈顯微鏡檢查：少數(shù)（約三分之一）病例在角膜緣淺層基質(zhì)內(nèi)可見到結(jié)晶樣、黃白色、細小點狀沉著物。

眼底檢查：

早期：視網(wǎng)膜后極部散布有黃色、結(jié)晶樣、圓形細小或不規(guī)則形較大的閃輝亮點。多數(shù)結(jié)晶樣病變位于視網(wǎng)膜RPE細胞層，部分病變位于神經(jīng)視網(wǎng)膜內(nèi)。

進展期：隨著病情進展，視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細血管逐漸萎縮，此期萎縮區(qū)外可見骨細胞樣或不規(guī)則形色素沉著，萎縮區(qū)內(nèi)結(jié)晶樣物質(zhì)很少存在，可見暴露的脈絡(luò)膜大血管。

晚期：廣泛的視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細血管萎縮，偶見結(jié)晶樣沉積。

視乳頭和視網(wǎng)膜血管早期正常，晚期出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮和視網(wǎng)膜動脈變細。

Yuzawa et al.將BCD臨床分為3期 （Yuzawa M et al., 1986）：

先進期：后極部RPE細胞萎縮，伴細小、均勻、白色的結(jié)晶沉積；

第二期：RPE萎縮區(qū)擴大，后極部RPE萎縮區(qū)內(nèi)可見脈絡(luò)膜毛細血管萎縮；

第三期：RPE 和脈絡(luò)膜毛細血管廣泛萎縮。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的臨床基因檢測、基因解碼的臨床輔助檢查

色覺：病變累及黃斑區(qū)，可伴有色覺異常。

視野：萎縮區(qū)范圍內(nèi)視野缺損。局灶性萎縮多表現(xiàn)為中心暗點，彌漫性萎縮以周邊視野缺損為主。

ERG：根據(jù)病變程度，ERG可表現(xiàn)為輕度異常、中度異常、重度異常甚至無波形。當視網(wǎng)膜色素上皮細胞和脈絡(luò)膜毛細血管層受累后，ERG和視野會發(fā)生相應的改變。亦見RPE和脈絡(luò)膜毛細血管萎縮，但ERG顯示正常的個案報道。

FFA：病變早期可見后極部透見熒光，結(jié)晶樣沉積造成熒光遮擋；隨著病情進展，視網(wǎng)膜色素上皮萎縮區(qū)可見窗樣透見熒光；在視網(wǎng)膜色素上皮和脈絡(luò)膜毛細血管萎縮區(qū)則顯示彌漫性低熒光和脈絡(luò)膜大血管暴露。

Mataftsi A 等人將BCD FFA 影像分為以下三級（Mataftsi A et al., 2004）：

早期：后極部和中-周邊部視網(wǎng)膜可見彌漫性RPE改變（椒鹽樣）伴彌漫性小或中等大小低熒光點（對應于RPE色素改變或脈絡(luò)膜毛細血管充盈缺損）；

進展期：后極部和中-周邊部視網(wǎng)膜可見廣泛的RPE-脈絡(luò)膜毛細血管復合體萎縮，視乳頭周邊部和黃斑部保存較好；

嚴重期：后極部有效萎縮。

臨床上如何區(qū)分結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性與其他具有類似部分類似臨床表征的疾病

病變晚期患者出現(xiàn)嚴重的視力喪失、廣泛的視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮、結(jié)晶樣病變減少、ERG無波形等，需要與無脈絡(luò)膜癥和視網(wǎng)膜色素變性相鑒別。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼

佳學基因采用基因解碼技術(shù)，解碼了結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的發(fā)病原因。比埃蒂晶體營養(yǎng)不良是由CY**V2基因突變引起的。這個基因在人體內(nèi)指導合成造細胞色素P450酶家族成員的。這些酶參與細胞內(nèi)各種分子和化學物質(zhì)的形成和分解。CY**V2酶參與了一個稱為脂肪酸氧化的多步驟過程，在這個過程中，脂質(zhì)被分解并轉(zhuǎn)化為能量。CY**V2基因突變導致Bietti晶體營養(yǎng)不良損害或消除這種酶的功能，并被認為影響脂質(zhì)分解。然而，目前尚不清楚它們是如何導致Bietti晶體營養(yǎng)不良的具體癥狀和體征的?；蚪獯a揭示，由于不同基因的相互作用，具有相同CYP4V2基因突變的個體之間癥狀和體征的嚴重程度有顯著差異。同時，需要指出的是盡管80%的病人是由CY**V2基因突變引起的，其他基因突變也可導致結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的發(fā)生。對這些致病基因的發(fā)生，不能采用基因檢測而應當采用基因解碼的方法。

結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼、基因檢測采用什么樣品？

根據(jù)佳學基因的不同基因解碼、檢測項目的樣品采集指南，結(jié)晶樣視網(wǎng)膜變性的致病基因鑒定基因解碼應當采用3-5ml抗凝靜脈血。賊有效果的做法是將患者和患者的生物學雙親同時送檢。這樣檢測的結(jié)果賊正確，也賊劃算。

在佳學基因從所從事的眼科致病基因鑒定分析中，所有患者中檢測到了CYP4V2基因變異。在所有12名患者中共鑒定8個變異，其中賊常見的是c.802–8_810del17bpinsGC。BCD的發(fā)病年齡范圍為12至44歲，大多數(shù)患者賊初的癥狀主要是視力下降或夜盲癥。所有患者中均觀察到角膜結(jié)晶沉積物，不僅在角膜上皮和近睫狀的淺層基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，還在角膜內(nèi)皮中發(fā)現(xiàn)。光學相干斷層掃描（OCT）顯示，所有患者的RPE萎縮，十名患者出現(xiàn)外層視網(wǎng)膜管狀結(jié)構(gòu)，四名患者出現(xiàn)黃斑水腫，三名患者出現(xiàn)黃斑裂孔，其中一例伴有視網(wǎng)膜脫離，并且一名患者出現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管。