【佳學(xué)基因檢測】McCune-Albright綜合征風(fēng)險(xiǎn)檢測在哪兒做比較好？

遺傳病、罕見病基因檢測導(dǎo)讀：

纖維異常增生是一種罕見的嵌合病癥，其中骨骼被結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織取代。 它是由 GNAS 中散發(fā)的合子后激活突變引起的，導(dǎo)致受影響組織中 GαS 蛋白信號傳導(dǎo)失調(diào)。 這表現(xiàn)為廣泛的臨床表現(xiàn)，從不明顯的孤立性病變到伴有畸形、骨折、功能障礙和疼痛的嚴(yán)重疾病。 纖維異常增生可能單獨(dú)存在或與功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病和咖啡牛奶斑相關(guān)，稱為 McCune-Albright 綜合征。 佳學(xué)基因檢測總結(jié)了通過基因解碼對纖維異常增生病理生理學(xué)的理解，描述了關(guān)鍵的臨床前和臨床研究，并詳細(xì)介紹了當(dāng)前的診斷和治療方法。

纖維增生異常與McCune-Albright綜合征基因檢測基礎(chǔ)知識：

纖維異常增生 (纖維異常增生) 是一種罕見的嵌合病，導(dǎo)致正常骨骼被纖維骨組織替代。 由此產(chǎn)生的骨骼被削弱，容易骨折和畸形，導(dǎo)致疼痛和功能障礙。 由于不同程度的嵌合體，纖維異常增生 具有廣泛的臨床表現(xiàn)，導(dǎo)致從無癥狀到嚴(yán)重致殘的疾病。 纖維異常增生 可能單獨(dú)發(fā)生，或與骨骼外疾病一起發(fā)生，包括色素沉著過度的皮膚病變和功能亢進(jìn)的內(nèi)分泌病。 纖維異常增生 和一種或多種骨骼外特征的組合稱為 McCune-Albright 綜合征 (MAS)。
 

McCune-Albright 綜合征是一種影響骨骼、皮膚和幾種產(chǎn)生激素（內(nèi)分泌）組織的疾病。

McCune-Albright 綜合征患者的骨骼中會出現(xiàn)異常的疤痕樣（纖維）組織區(qū)域，這種情況稱為多發(fā)性骨纖維發(fā)育不良。 多骨癥是指多處骨骼可能出現(xiàn)異常區(qū)域（病灶）； 它們通常局限于身體的一側(cè)。 用纖維組織替代骨骼可能導(dǎo)致骨折、生長不均勻和畸形。 當(dāng)顱骨和頜骨發(fā)生病變時(shí)，會導(dǎo)致面部生長不均勻（不對稱）。 長骨也可能出現(xiàn)不對稱； 腿骨的不均勻生長可能導(dǎo)致跛行。 也可能發(fā)生脊柱異常彎曲（脊柱側(cè)彎）。 骨骼病變可能會癌變，但這種情況發(fā)生在不到 1% 的 McCune-Albright 綜合征患者身上。

除了骨骼異常外，受影響的個(gè)體通常會有淺棕色的皮膚斑塊，稱為牛奶咖啡斑，可能從出生就存在。 McCune-Albright 綜合癥中牛奶咖啡斑點(diǎn)的不規(guī)則邊界經(jīng)常被比作緬因州海岸的地圖。 相比之下，其他疾病中的牛奶咖啡斑點(diǎn)具有平滑的邊界，與加利福尼亞海岸相比。 與骨骼病變一樣，McCune-Albright 綜合征中的牛奶咖啡斑可能只出現(xiàn)在身體的一側(cè)。

患有 McCune-Albright 綜合征的女孩可能會提早進(jìn)入青春期。 這些女孩通常在 2 歲時(shí)出現(xiàn)月經(jīng)出血。這種月經(jīng)提前出現(xiàn)被認(rèn)為是由過量的雌激素引起的，雌激素是一種女性性激素，由其中一個(gè)卵巢中發(fā)育的囊腫產(chǎn)生。 不太常見的是，患有 McCune-Albright 綜合征的男孩也可能會出現(xiàn)青春期提前。

McCune-Albright 綜合征患者也可能出現(xiàn)其他內(nèi)分泌問題。 甲狀腺是頸部底部的蝴蝶形器官，可能會變大（稱為甲狀腺腫）或形成稱為結(jié)節(jié)的腫塊。 大約 50% 的受影響個(gè)體會產(chǎn)生過量的甲狀腺激素（甲狀腺功能亢進(jìn)癥），導(dǎo)致心率加快、高血壓、體重減輕、顫抖、出汗和其他癥狀。 腦垂體（大腦底部的一種結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生多種激素）可能會產(chǎn)生過多的生長激素。 過量的生長激素會導(dǎo)致肢端肥大癥，這是一種以手腳粗大、關(guān)節(jié)炎和通常被描述為“粗糙”的獨(dú)特面部特征為特征的疾病。 過度的生長激素分泌也可能導(dǎo)致骨骼中纖維異常增生的擴(kuò)大，最明顯的是顱骨。 極少數(shù)情況下，受影響的個(gè)體會出現(xiàn)庫欣綜合征，即腎上腺產(chǎn)生的皮質(zhì)醇激素過多，腎上腺是位于每個(gè)腎臟頂部的小腺體。 庫欣綜合征會導(dǎo)致面部和上半身體重增加、兒童生長緩慢、皮膚脆弱、疲勞和其他健康問題。 在 McCune-Albright 綜合征患者中，庫欣綜合征僅在 2 歲之前發(fā)生。

McCune-Albright 綜合征也可能出現(xiàn)其他器官和系統(tǒng)的問題，例如稱為息肉的非癌性（良性）胃腸道增生和其他異常。

佳學(xué)基因檢測對McCune-Albright 綜合征的大數(shù)據(jù)分析

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的流行病學(xué)了解甚少。 輕度、無癥狀的 纖維異常增生 通常在影像學(xué)研究中偶然發(fā)現(xiàn)，許多患者可能未被確診。 此外，纖維骨性病變的特征較差，這可能導(dǎo)致孤立性骨病變患者被過度診斷為單發(fā)性 纖維異常增生。 此外，被診斷為“單發(fā)性”纖維異常增生 的患者可能無法針對多發(fā)性和內(nèi)分泌疾病進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u估，因此難以確定這些亞型的相對患病率。 一項(xiàng)包含 487 名診斷為顱面 纖維異常增生 患者的 18 個(gè)系列的薈萃分析報(bào)告稱，56% 患有單骨病，47% 患有多骨病，7% 患有 MAS。 目前尚不清楚是否對這些患者進(jìn)行了亞臨床內(nèi)分泌疾病篩查，從而質(zhì)疑這些發(fā)現(xiàn)的普遍性。

McCune-Albright綜合征的致病基因鑒定基因解碼：基因檢測的科學(xué)依據(jù)

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征是由染色體 20q13.3 上 GNAS 位點(diǎn)的偶發(fā)性合子后突變引起的。 人類 GNAS 基因座非常復(fù)雜，編碼四種主要轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1（圖 1）。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過使用四個(gè)不同的啟動子并將四個(gè)獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達(dá)受替代啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 XLsα、A/B 和 GNAS-AS1 從父本等位基因選擇性表達(dá)，而 NESP55 從母本等位基因表達(dá)。 相比之下，GαS 轉(zhuǎn)錄物在大多數(shù)組織中沒有印記，并且在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)的不對稱雙等位基因表達(dá)。

圖1：染色體 20q13.3 上 GNAS 基因座的示意圖。

GNAS 基因座編碼四個(gè)主要的有義轉(zhuǎn)錄本 GαS、XLαS、NESP55 和 A/B，以及一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄本 GNAS-AS1。 有義轉(zhuǎn)錄本是通過將四個(gè)獨(dú)特的第一外顯子選擇性剪接至常見外顯子 2-13 產(chǎn)生的。 XLαS、NESP55、A/B 和 GNAS-AS1 轉(zhuǎn)錄物的等位基因和組織依賴性表達(dá)受其啟動子的差異甲基化調(diào)節(jié)。 GαS 轉(zhuǎn)錄物在骨骼中表現(xiàn)出隨機(jī)不對稱雙等位基因表達(dá)。 方框和連接線分別代表外顯子和內(nèi)含子。 箭頭指示轉(zhuǎn)錄方向。 星號表示母本或父本等位基因上印跡啟動子的甲基化。
 

纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中所有已知的致病突變都會導(dǎo)致組成型活性 GαS 信號蛋白的產(chǎn)生。 由 Gα、Gα 和 Gα 亞基組成的異三聚體 G 蛋白充當(dāng)分子開關(guān)，將信號從細(xì)胞表面上的配體結(jié)合 G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)子。 GαS 屬于一類激活 Gα 亞基，通過上調(diào)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生的環(huán)腺苷酸 (cAMP) 和激活蛋白激酶 A 發(fā)出信號。Gα 蛋白具有內(nèi)在的 GTP 酶活性，通過將它們從活性 GTP- 結(jié)合構(gòu)象到非活性 GDP 結(jié)合構(gòu)象。 與 GPCR 結(jié)合的激動劑促進(jìn) Gα 亞基的 GDP 釋放，使 GTP 結(jié)合并從而激活 G 蛋白。 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中超過 95% 的 GαS 突變發(fā)生在外顯子 8 的 R201 位置，精氨酸最常被半胱氨酸或組氨酸殘基取代。 大約 5% 的突變發(fā)生在外顯子 9 的 Q227 位置。任一密碼子的突變都會抑制 GαS 的 GTPase 活性并導(dǎo)致下游信號傳導(dǎo)延長（圖 2）。 此外，最近的證據(jù)表明，帶有 R201C 突變的 GDP 結(jié)合 GαS 在生理?xiàng)l件下處于活性構(gòu)象，可以激活腺苷酸環(huán)化酶。 直接比較不同致病突變對 GαS 酶活性和下游效應(yīng)的影響的公開數(shù)據(jù)有限。 此外，不同 GαS 突變的相對臨床致病性尚不清楚。

圖 2：纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中的 G 蛋白偶聯(lián)信號上調(diào)。

纖維發(fā)育不良是由 GNAS 中的合子后突變引起的，這會導(dǎo)致組成型信號 GαS 蛋白的表達(dá)。 突變體 GαS 以配體非依賴性方式激活腺苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致環(huán) AMP 過量產(chǎn)生并延長下游信號傳導(dǎo)。 在骨骼中，這會促進(jìn)未成熟成骨細(xì)胞祖細(xì)胞的增殖，從而導(dǎo)致結(jié)構(gòu)異常基質(zhì)的形成，伴隨著纖維化增加、礦化減少、皮質(zhì)變薄和造血骨髓的消失。 AC，腺苷酸環(huán)化酶； Gs 的 α/β/γ、α/β/γ 亞基； GTP，三磷酸鳥苷； ATP，三磷酸腺苷； PPi，焦磷酸鹽； cAMP，環(huán)磷酸腺苷。

國際臨床病例數(shù)據(jù)庫中沒有收錄人類 GαS 中的種系激活突變，因此被認(rèn)為是胚胎致死的。 Happle 的經(jīng)典致病假說認(rèn)為，體細(xì)胞嵌合體允許攜帶突變的細(xì)胞與正常細(xì)胞緊密結(jié)合，對于 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征中存活率較低的突變細(xì)胞的存活至關(guān)重要。 因此，纖維異常增生/McCune-Albright綜合征的致病性突變被認(rèn)為發(fā)生在胚胎發(fā)生的早期階段。

在發(fā)育過程中，突變后代細(xì)胞遷移到骨骼和骨骼外組織的不同部位，導(dǎo)致組成型活性 GαS 的嵌合表達(dá)，并導(dǎo)致受影響個(gè)體的廣泛疾病負(fù)擔(dān)。 一個(gè)有吸引力且被廣泛接受的理論將疾病表達(dá)的多樣性歸因于突變的發(fā)育時(shí)間，較早的突變會導(dǎo)致更廣泛的疾病。 大多數(shù)多發(fā)性 纖維異常增生 和 McCune-Albright綜合征病例涉及來自至少兩個(gè)不同胚層的組織，因此只能由原腸胚形成前發(fā)生的突變引起。 例如，近端股骨和顱面骨是 纖維異常增生 中最常受影響的部位，并且由于這些骨骼分別從中胚層和神經(jīng)嵴外胚層發(fā)育而來，因此影響一個(gè)人這兩個(gè)部位的多骨性 纖維異常增生 只能由突變事件引起 發(fā)生在不可逆轉(zhuǎn)的血統(tǒng)之前。

GαS（R201C 和 R201H）中最常見的激活氨基酸取代是由過渡突變引起的，過渡突變是由于有義或反義 DNA 鏈上保守的 CGT 密碼子上的甲基化胞嘧啶堿基脫氨基而產(chǎn)生的。 基因組印記涉及大規(guī)模去甲基化和從頭甲基化事件，發(fā)生在胚胎發(fā)生的桑葚胚期和胚泡期之間的 CG 二核苷酸處。 由于 GNAS 基因座被印記，一個(gè)有吸引力的假設(shè)是 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征引起的突變發(fā)生在原腸胚形成之前的這個(gè)狹窄的發(fā)育窗口內(nèi)。 然而，這些突變的確切激發(fā)事件尚不清楚。 不同人群和地理區(qū)域的流行率沒有明顯增加表明突變事件可能隨機(jī)發(fā)生，但尚不清楚環(huán)境或遺傳因素是否可能使某些個(gè)體易感。

對 纖維異常增生 中廣譜疾病負(fù)擔(dān)的替代解釋包括不同個(gè)體突變干細(xì)胞的存活或遷移能力的差異。 然而，這些差異的分子基礎(chǔ)是佳學(xué)基因解碼的工作重點(diǎn)之一。

基因解碼：建立基因突變與疾病征狀的關(guān)系

纖維異常增生 是由于正常骨骼被異常的、結(jié)構(gòu)不健全的纖維骨組織替代，伴隨著造血骨髓的消失。 纖維組織富含成骨細(xì)胞樣細(xì)胞，這些細(xì)胞表達(dá)成骨成熟早期階段的標(biāo)志物，這表明不受控制的 GαS 介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)會損害成骨祖細(xì)胞向成熟成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞的分化。 未成熟的骨祖細(xì)胞增殖并產(chǎn)生過量的異常骨基質(zhì)，主要由編織骨組成。 此外，有證據(jù)表明發(fā)育不良的骨中有活躍的破骨細(xì)胞生成和骨吸收增加。 纖維異常增生 病變和培養(yǎng)的具有激活 GαS 突變的骨髓基質(zhì)細(xì)胞都會產(chǎn)生高基礎(chǔ)水平的 IL-6，IL-6 是一種介導(dǎo)破骨細(xì)胞生成的細(xì)胞因子，可能是對突變細(xì)胞產(chǎn)生過量 cAMP 的反應(yīng)。 因此，發(fā)育不良的骨似乎經(jīng)歷了主動重塑，骨形成和吸收速度加快。

近 50% 的 纖維異常增生/McCune-Albright綜合征患者表現(xiàn)出一定程度的腎磷酸鹽消耗。 這歸因于與年齡匹配的對照組相比，纖維異常增生 患者的循環(huán) FGF23 水平升高。 FGF23 是磷酸鹽穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)劑，通常由積極參與骨形成的成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞產(chǎn)生。 該激素通過下調(diào)腎小管磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 NaPi-2a 和 NaPi-2c 的表達(dá)來抑制腎磷酸鹽重吸收。 此外，F(xiàn)GF23 可降低活性 1,25-二羥基維生素 D 的水平，從而通過抑制 1α-羥化酶活性和增加 24α-羥化酶活性來減少腸道磷酸鹽吸收。 在 纖維異常增生 病變中，F(xiàn)GF23 由骨小梁內(nèi)襯的未成熟成骨細(xì)胞以及成熟骨細(xì)胞產(chǎn)生。 FGF23 水平與骨骼疾病負(fù)擔(dān)和疾病活動相關(guān)，這表明 FGF23 的過量產(chǎn)生是由于 FG 病變內(nèi)活性成骨細(xì)胞的積累，而不是單細(xì)胞水平的過量產(chǎn)生。 值得注意的是，盡管 FGF23 的循環(huán)水平很高，但低磷血癥性佝僂病/骨軟化癥的發(fā)病率非常低。 這歸因于表達(dá)活性 GαS 突變蛋白的成骨細(xì)胞中弗林蛋白酶對完整 FGF23 的切割和失活增加。

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