【佳學(xué)基因檢測(cè)】自閉癥與RETT綜合征基因檢測(cè)、基因解碼

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：

RETT綜合征在過(guò)去是自閉癥的一種，在基因解碼的幫助下，明確了它的致病基因和臨床表型，從而對(duì)其臨床表現(xiàn)及其發(fā)病原因進(jìn)行了清晰的描述，從而將其歸為發(fā)病原因和臨床診斷都比較明確的Rett綜合征。實(shí)際上自閉癥是一類臨床表現(xiàn)的發(fā)病原因都非常復(fù)雜的疾病。根據(jù)基因檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)，要求同一疾病具有清晰、明確的致病位點(diǎn)，使得基因檢測(cè)難以用來(lái)進(jìn)行自閉癥的致病基因鑒定。但是基因解碼將每一個(gè)病人當(dāng)做是具有個(gè)性化的發(fā)病原因，因則可以進(jìn)行自閉癥的致病基因鑒定。找到了致病基因，就可以進(jìn)行更為清晰的診斷。就可以更好的進(jìn)行預(yù)防和阻斷。

疾病確診導(dǎo)讀：

由于mecp2突變導(dǎo)致的女性中與MECP2相關(guān)的疾病包括經(jīng)典的Rett綜合征，變異Rett綜合征和輕度學(xué)習(xí)障礙。推測(cè)男性致病性MECP2變異通常是致命的;罕見(jiàn)存活男性的表型主要是嚴(yán)重的新生兒腦病和躁狂抑郁癥，金字塔征，帕金森病和宏觀蘭花?。≒PM-X綜合征）。經(jīng)典Rett綜合征是一種主要影響女孩的進(jìn)行性神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是在出生后的頭6至18個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)為正常的精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育，隨后是短暫的發(fā)育停滯，然后是語(yǔ)言和運(yùn)動(dòng)技能的快速消退，其次是 - 穩(wěn)定性。在快速消退的階段，重復(fù)的，刻板的手部動(dòng)作取代了有目的的手部動(dòng)作。其他臨床變化包括尖叫和無(wú)法忍受的哭泣，自閉癥特征，驚恐樣攻擊，磨牙癥，發(fā)作性呼吸暫停和/或呼吸過(guò)度，步態(tài)共濟(jì)失調(diào)和失用癥，震顫，癲癇發(fā)作和獲得性小頭畸形。非典型Rett綜合征的發(fā)現(xiàn)越來(lái)越多，因?yàn)镸ECP2變異體在主要是通過(guò)基因解碼在對(duì)具有以下臨床表征的患者中被進(jìn)一步明確地診斷出來(lái)的。臨床疑似但未進(jìn)行致病基因解碼被臨床醫(yī)生診斷為Angelman綜合征;痙攣或震顫的智力殘疾;輕度學(xué)習(xí)障礙;或自閉癥。導(dǎo)致兩歲前死亡的嚴(yán)重新生兒腦病是受影響男性中觀察到的賊常見(jiàn)的表型。該病臨床表征有：漸進(jìn)性小頭畸形；癲癇發(fā)作；腦病；肌陣攣；反射亢進(jìn)；胃食管反流；強(qiáng)直；呼吸功能不全；呼吸暫停；呼吸暫停；多小腦回；腦電圖異常。

中國(guó)科學(xué)家的RETT和自閉癥研究，使人類向診斷、治療和阻斷自閉癥又邁進(jìn)了一步

2020年2月28日，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所李國(guó)紅課題組與清華大學(xué)生命學(xué)院李丕龍課題組合作在《Cell Research》上發(fā)表題為“Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin”的研究論文。使人類向診斷、治療和阻斷自閉癥又邁進(jìn)了一步

Rett綜合征是一種神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，在新生兒中的發(fā)病率約是1/10000，患兒主要表現(xiàn)為四肢運(yùn)動(dòng)刻板，自閉癥，智力低下等癥狀，Rett綜合征的發(fā)生主要是由于X染色體上編碼甲基化CpG結(jié)合蛋白2（MeCP2）的基因發(fā)生突變引起的。確立了一種自閉癥與基因的明確關(guān)系，可以幫助明確一部分自閉癥患者的確定性原因。MeCP2有兩個(gè)重要的結(jié)構(gòu)部分:一個(gè)是MBD(Methyl- CpG binding domain),該結(jié)構(gòu)區(qū)域負(fù)責(zé)結(jié)合甲基化的DNA;另外一個(gè)是TRD(transcription repression domain),該結(jié)構(gòu)組件通過(guò)吸引結(jié)合共抑制復(fù)合物NCoR/SMRT抑制基因的轉(zhuǎn)錄。此外，MeCP2 有60%的序列是在該基因編碼的蛋白質(zhì)的氨基末端和羧基末端以無(wú)序的結(jié)構(gòu)形式出現(xiàn)。MeCP2幾乎在所有細(xì)胞類型中普遍存在，但是主要在神經(jīng)元中高表達(dá)。因此，它的基因突變引起的功能變化產(chǎn)生自閉癥患者、RETT綜合征患者一系列與神經(jīng)行為控制相關(guān)的異常。研究表明，MeCP2可以通過(guò)與連接組蛋白H1競(jìng)爭(zhēng)核小體的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而壓縮核小體串來(lái)形成高級(jí)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。

基因解碼研究表明人體內(nèi)一種叫做液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）的過(guò)程驅(qū)動(dòng)HP1介導(dǎo)的基因物質(zhì)在體內(nèi)形成比線懷DNA分子更高一級(jí)的結(jié)構(gòu)。這種結(jié)構(gòu)的形成本身是調(diào)節(jié)基因的時(shí)空活性的一種方式。李國(guó)紅研究員及其團(tuán)隊(duì)的工作，為基因的調(diào)控活性方式研究提供了新的視角。體內(nèi)研究表明，MeCP2也能組織并聚集染色質(zhì)，MeCP2的高度無(wú)規(guī)性以及聚集染色質(zhì)的性質(zhì)為MeCP2介導(dǎo)染色質(zhì)形成相分離提供了理論支持。在本項(xiàng)研究中，李國(guó)紅課題組和李丕龍課題組新穎證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離,而Rett綜合征突變減弱或破壞了MeCP2介導(dǎo)的染色質(zhì)相分離，良性突變（即不引起Rett綜合征的MeCP2突變）對(duì)此過(guò)程幾乎沒(méi)有影響。此外，連接組蛋白H1（linker histone H1）也可以與核小體串珠發(fā)生相分離，MeCP2與連接組蛋白H1在同核小體形成相分離時(shí)存在競(jìng)爭(zhēng)行為：在體外形成互斥的染色質(zhì)相分離液滴，在體內(nèi)形成各自獨(dú)特的異染色質(zhì)區(qū)域。Rett綜合征突變使得MeCP2失去了與連接組蛋白H1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合染色質(zhì)并發(fā)生相變的能力。

　　李國(guó)紅研究員和李丕龍教授為本文的共同通訊作者。清華大學(xué)生命學(xué)院2015級(jí)博士生王亮、生物物理研究所2015級(jí)碩博生胡明麗為本文共同先進(jìn)作者。本工作得到科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)（B類）、中國(guó)科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究計(jì)劃、HHMI、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心的經(jīng)費(fèi)支持。（原文出處：http://www.bjb.cas.cn/kjdt2016/202003/t20200302_5507422.html）

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