【佳學基因檢測】自閉癥與RETT綜合征基因檢測、基因解碼
遺傳病、罕見病基因檢測導讀：
RETT綜合征在過去是自閉癥的一種，在基因解碼的幫助下，明確了它的致病基因和臨床表型，從而對其臨床表現(xiàn)及其發(fā)病原因進行了清晰的描述，從而將其歸為發(fā)病原因和臨床診斷都比較明確的Rett綜合征。實際上自閉癥是一類臨床表現(xiàn)的發(fā)病原因都非常復雜的疾病。根據(jù)基因檢測的標準，要求同一疾病具有清晰、明確的致病位點，使得基因檢測難以用來進行自閉癥的致病基因鑒定。但是基因解碼將每一個病人當做是具有個性化的發(fā)病原因，因則可以進行自閉癥的致病基因鑒定。找到了致病基因，就可以進行更為清晰的診斷。就可以更好的進行預防和阻斷。
疾病確診導讀：
由于mecp2突變導致的女性中與MECP2相關的疾病包括經典的Rett綜合征，變異Rett綜合征和輕度學習障礙。推測男性致病性MECP2變異通常是致命的;罕見存活男性的表型主要是嚴重的新生兒腦病和躁狂抑郁癥，金字塔征，帕金森病和宏觀蘭花病（PPM-X綜合征）。經典Rett綜合征是一種主要影響女孩的進行性神經發(fā)育障礙，其特征是在出生后的頭6至18個月內表現(xiàn)為正常的精神運動發(fā)育，隨后是短暫的發(fā)育停滯，然后是語言和運動技能的快速消退，其次是 - 穩(wěn)定性。在快速消退的階段，重復的，刻板的手部動作取代了有目的的手部動作。其他臨床變化包括尖叫和無法忍受的哭泣，自閉癥特征，驚恐樣攻擊，磨牙癥，發(fā)作性呼吸暫停和/或呼吸過度，步態(tài)共濟失調和失用癥，震顫，癲癇發(fā)作和獲得性小頭畸形。非典型Rett綜合征的發(fā)現(xiàn)越來越多，因為MECP2變異體在主要是通過基因解碼在對具有以下臨床表征的患者中被進一步明確地診斷出來的。臨床疑似但未進行致病基因解碼被臨床醫(yī)生診斷為Angelman綜合征;痙攣或震顫的智力殘疾;輕度學習障礙;或自閉癥。導致兩歲前死亡的嚴重新生兒腦病是受影響男性中觀察到的賊常見的表型。該病臨床表征有：漸進性小頭畸形；癲癇發(fā)作；腦??；肌陣攣；反射亢進；胃食管反流；強直；呼吸功能不全；呼吸暫停；呼吸暫停；多小腦回；腦電圖異常。
中國科學家的RETT和自閉癥研究，使人類向診斷、治療和阻斷自閉癥又邁進了一步
2020年2月28日，中國科學院生物物理研究所李國紅課題組與清華大學生命學院李丕龍課題組合作在《Cell Research》上發(fā)表題為“Rett syndrome mutations compromise MeCP2-mediated liquid-liquid phase separation of chromatin”的研究論文。使人類向診斷、治療和阻斷自閉癥又邁進了一步
Rett綜合征是一種神經發(fā)育障礙疾病，在新生兒中的發(fā)病率約是1/10000，患兒主要表現(xiàn)為四肢運動刻板，自閉癥，智力低下等癥狀，Rett綜合征的發(fā)生主要是由于X染色體上編碼甲基化CpG結合蛋白2（MeCP2）的基因發(fā)生突變引起的。確立了一種自閉癥與基因的明確關系，可以幫助明確一部分自閉癥患者的確定性原因。MeCP2有兩個重要的結構部分:一個是MBD(Methyl- CpG binding domain),該結構區(qū)域負責結合甲基化的DNA;另外一個是TRD(transcription repression domain),該結構組件通過吸引結合共抑制復合物NCoR/SMRT抑制基因的轉錄。此外，MeCP2 有60%的序列是在該基因編碼的蛋白質的氨基末端和羧基末端以無序的結構形式出現(xiàn)。MeCP2幾乎在所有細胞類型中普遍存在，但是主要在神經元中高表達。因此，它的基因突變引起的功能變化產生自閉癥患者、RETT綜合征患者一系列與神經行為控制相關的異常。研究表明，MeCP2可以通過與連接組蛋白H1競爭核小體的結合位點，進而壓縮核小體串來形成高級染色質結構。
基因解碼研究表明人體內一種叫做液-液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）的過程驅動HP1介導的基因物質在體內形成比線懷DNA分子更高一級的結構。這種結構的形成本身是調節(jié)基因的時空活性的一種方式。李國紅研究員及其團隊的工作，為基因的調控活性方式研究提供了新的視角。體內研究表明，MeCP2也能組織并聚集染色質，MeCP2的高度無規(guī)性以及聚集染色質的性質為MeCP2介導染色質形成相分離提供了理論支持。在本項研究中，李國紅課題組和李丕龍課題組新穎證明了MeCP2可以與核小體串珠形成液-液相分離,而Rett綜合征突變減弱或破壞了MeCP2介導的染色質相分離，良性突變（即不引起Rett綜合征的MeCP2突變）對此過程幾乎沒有影響。此外，連接組蛋白H1（linker histone H1）也可以與核小體串珠發(fā)生相分離，MeCP2與連接組蛋白H1在同核小體形成相分離時存在競爭行為：在體外形成互斥的染色質相分離液滴，在體內形成各自獨特的異染色質區(qū)域。Rett綜合征突變使得MeCP2失去了與連接組蛋白H1競爭結合染色質并發(fā)生相變的能力。
李國紅研究員和李丕龍教授為本文的共同通訊作者。清華大學生命學院2015級博士生王亮、生物物理研究所2015級碩博生胡明麗為本文共同先進作者。本工作得到科技部、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項（B類）、中國科學院前沿科學重點研究計劃、HHMI、清華-北京生命聯(lián)合中心、北京市結構生物學高精尖創(chuàng)新中心的經費支持。（原文出處：http://www.bjb.cas.cn/kjdt2016/202003/t20200302_5507422.html）
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