【佳學(xué)基因檢測(cè)】風(fēng)濕性疾病Behçet's Disease白塞病的基因檢測(cè)

什么是白塞??？

白塞病一般指貝赫切特綜合征。貝赫切特綜合征又稱白塞病、貝希特病，簡(jiǎn)寫(xiě)為BD， 是一種炎癥性疾病，是血管炎的一種?？赡苡绊懜鞣N大小的動(dòng)脈和靜脈。其特點(diǎn)是臨床表現(xiàn)多樣，包括口腔和生殖器潰瘍，這是血管炎的標(biāo)志性病變，以及血管、胃腸道、關(guān)節(jié)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)。這種疾病男性發(fā)病較多，中東和亞洲發(fā)病率更高。
 

白塞氏病、貝希特病的基因解碼

白塞病是從基因信息進(jìn)代獲益明顯的一種血管炎。迄今為止基因解碼已經(jīng)對(duì)該疾病進(jìn)行了五次大規(guī)模的基因研究，其中有四次GWASs和一次免疫芯片分析。這些分析發(fā)現(xiàn)了大量一致的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，包括HLA區(qū)域。與其他血管炎一樣，HLA區(qū)域是白塞氏病的主要易感位點(diǎn)，經(jīng)典等位基因HLA-B*51與該疾病之間的相關(guān)性在過(guò)去幾年中已在不同種族群體中得到一致確認(rèn)。此外，對(duì)該區(qū)域的密集基因分型和注釋發(fā)現(xiàn)了更多的獨(dú)立信號(hào)。在這方面，2013年發(fā)表的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，HLA-B*51和白塞氏病之間的相關(guān)性可以通過(guò)位于HLA-B和MICA基因之間的SNP來(lái)解釋?；蚪獯a還確定了HLA區(qū)域內(nèi)的三個(gè)不同的位點(diǎn)，分別位于PSORS1C1（銀屑病易感性1候選1）、上游HLA-F-AS1（HLA-F反義RNA 1）和HLA Cw*16:02。此外，隨后的免疫芯片研究還增加了兩個(gè)基因位點(diǎn)，HLA-B*57和HLA-A*03，這說(shuō)明HLA-B*51基因序列對(duì)白塞氏病的發(fā)生具有獨(dú)立的影響。

佳學(xué)基因同同時(shí)解碼了HLA區(qū)域以外的幾個(gè)位點(diǎn)，找出了同白塞氏病這種脈管炎的發(fā)生有強(qiáng)烈相關(guān)性的位點(diǎn)。2010年，在日本和土耳其人群中進(jìn)行的第一次關(guān)于白塞氏病的GWASs研究發(fā)表，證明了IL10和IL23R/IL12RB2在白塞氏病的發(fā)生中的所展示的遺傳風(fēng)險(xiǎn)信息。隨后在對(duì)西班牙白塞式患者進(jìn)行的免疫芯片研究中證實(shí)了與IL23R/IL12RB2基因座與疾病發(fā)生的相關(guān)性。IL10編碼一種細(xì)胞因子，通過(guò)抑制促炎細(xì)胞因子（如IL-6、IL-12和IL-1）的表達(dá)而發(fā)揮作用，但也通過(guò)增強(qiáng)B細(xì)胞存活、增殖和抗體產(chǎn)生促進(jìn)B細(xì)胞反應(yīng)。IL23R/IL12RB2基因座包含兩個(gè)在炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用的基因。IL23R編碼IL-23受體的一個(gè)亞單位，而IL12RB2編碼IL-12受體鏈。IL-12和IL-23分別參與Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。

此外，一項(xiàng)后續(xù)研究對(duì)來(lái)自土耳其GWA的數(shù)據(jù)進(jìn)行了解碼和注釋，確定了四個(gè)與白塞氏病易感性相關(guān)的新位點(diǎn)，它們是CCR1/CCR3（C-C基序趨化因子受體1/3）、STAT4（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4）、KLRC4（殺傷細(xì)胞凝集素樣受體C4），ERAP1（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨肽酶1）。所有這些位點(diǎn)在免疫反應(yīng)中都起著相關(guān)作用。CCR1和CCR3基因形成一個(gè)趨化因子受體基因簇，也包括染色體區(qū)域3p21上還的CCR2、CCRL2、CCR5和CCXCR1。這些基因編碼的蛋白質(zhì)對(duì)于將效應(yīng)免疫細(xì)胞招集到炎癥部位至關(guān)重要。STAT4編碼的蛋白質(zhì)是STAT轉(zhuǎn)錄因子家族的成員，介導(dǎo)對(duì)IL-12、IL-23和1型干擾素的反應(yīng)，并調(diào)節(jié)Th1和Th17淋巴細(xì)胞的分化。在KLRC4區(qū)域檢測(cè)到的信號(hào)位于包含五個(gè)自然殺傷（NK）細(xì)胞受體基因（KLRK1、KLRC1、KLRC2、KLRC3和KLRC4）的單倍型區(qū)內(nèi)，其中一些基因充當(dāng)CD4+和CD8+T細(xì)胞的共刺激因子。最后，ERAP1編碼一種氨基肽酶，該酶對(duì)通過(guò)HLA I類分子呈遞抗原至關(guān)重要。有趣的是，ERAP1基因序列的變化優(yōu)先為HLA-B*51陽(yáng)性個(gè)體帶來(lái)白塞氏病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此表明兩種蛋白質(zhì)之間存在相互作用。

2013年，對(duì)韓國(guó)白塞式病患者進(jìn)行的第三次GWAS揭示GIMAP4（鳥(niǎo)苷-5′-三磷酸酶（GTPase）IMAP家族成員4）為新的易感位點(diǎn)。該基因編碼一種屬于GTP結(jié)合超家族和核苷酸結(jié)合蛋白免疫相關(guān)核苷酸（IAN）亞家族的蛋白質(zhì)，該蛋白質(zhì)似乎在調(diào)節(jié)T細(xì)胞凋亡中發(fā)揮作用。基因解碼進(jìn)行的功能研究表明，該區(qū)域內(nèi)最相關(guān)SNP的次要等位基因與較低的蛋白質(zhì)活性相關(guān)，并且白塞病患者的CD4+T細(xì)胞GIMAP4表達(dá)減少。

編碼IL-12 p35亞單位的IL-12a與白塞病之間的全基因組關(guān)聯(lián)也在對(duì)混合隊(duì)列（包括西歐、中東和土耳其BD病例）進(jìn)行的GWAS中得到了明確。在隨后的免疫芯片研究中證實(shí)了這種關(guān)聯(lián)，其中JRKL/CNTN5（jerky-like/contactin 5）位點(diǎn)也被確定為白塞氏病的一個(gè)新的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。JRKL編碼的蛋白質(zhì)功能未知，而CNTN5編碼免疫球蛋白超家族的一個(gè)成員，在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育過(guò)程中介導(dǎo)細(xì)胞表面相互作用。
 

白塞病基因解碼推進(jìn)白塞病的有效治療

近年來(lái)，由于對(duì)該病致病機(jī)制的了解不斷增加，白塞病的治療已經(jīng)發(fā)生重大的改變?；?qū)W的發(fā)現(xiàn)證明了在白塞氏病中由Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的顯著作用，多種促炎癥分子參與了白塞病的病理形態(tài)。這促進(jìn)了新的生物療法的研究和出現(xiàn)，其中大多數(shù)針對(duì)細(xì)胞因子。

在這方面，抑制IL-1和IL-6在小病例系列和臨床試驗(yàn)中顯示了最有趣的結(jié)果。具體而言，三種IL-1阻滯劑在白塞氏病患者中顯示出臨床療效，IL-1受體拮抗劑Anakina，以及直接靶向IL-1分子的卡那單抗和gevokizumab，已證明對(duì)所有白塞病的臨床表現(xiàn)有效，尤其是對(duì)最嚴(yán)重的眼部疾病。與IL-6抑制有關(guān)，托昔單抗已被證明在治療伴有神經(jīng)系統(tǒng)受累的白塞病患者以及控制葡萄膜炎方面非常有效，盡管在治療粘膜皮膚表現(xiàn)方面結(jié)果不盡如意。烏司他單抗和塞庫(kù)單抗在病例系列研究中也顯示了臨床療效。此外，烏司他單抗的臨床效用目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)（NCT02648581）。

雖然有更明確的證據(jù)表明T細(xì)胞參與白塞氏病，但一些研究表明B淋巴細(xì)胞可能具有致病作用。事實(shí)上，使用利妥昔單抗去除B細(xì)胞也已成為白塞氏患者的一種有希望的治療方法。

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