【佳學(xué)基因檢測】脈管炎基因檢測

為什么要做脈管炎基因檢測？

基于更好地理解原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎（PSV）的發(fā)病機(jī)制并更有效地進(jìn)行治療，佳學(xué)基因長期從事臨床相關(guān)生物標(biāo)志物的研究和開發(fā)。全基因組關(guān)聯(lián)研究強(qiáng)調(diào)，MHC II類多態(tài)性可能影響特定抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）血清型的發(fā)展，但不影響ANCA相關(guān)血管炎（AAV）的臨床表型。盡管ANCA總體上是疾病活動性較差的生物標(biāo)志物，但它們可能有助于預(yù)測腎和/或肺血管炎的發(fā)作。此外，蛋白酶3（PR3）-AAV患者對利妥昔單抗的反應(yīng)可能比環(huán)磷酰胺更好。AAV中較新的腎血管炎生物標(biāo)志物包括尿可溶性CD163，將來可能減少腎活檢的要求。對AAV中性粒細(xì)胞活化失調(diào)的更好理解導(dǎo)致了新的生物標(biāo)記物的鑒定，包括循環(huán)微粒和中性粒細(xì)胞胞外捕獲物（NET），盡管它們的臨床應(yīng)用尚未實(shí)現(xiàn)。對內(nèi)皮損傷和修復(fù)反應(yīng)的研究還揭示了可能作為疾病活動和/或預(yù)后生物標(biāo)志物的指標(biāo)。賊后，下一代測序技術(shù)揭示了血管炎的單基因形式，如腺苷脫氨酶2型（DADA2）缺陷，并深刻影響了年輕人血管炎的診斷和治療方法。

佳學(xué)基因?qū)γ}管炎的分類

大動脈炎（Takayasu Arteritis）

1、什么是大動脈炎？

Takayasu動脈炎（TAK）是一種慢性血管炎，其特征是大血管，主要是主動脈弓及其分支的大血管肉芽腫性炎癥，導(dǎo)致非特異性體質(zhì)癥狀，如發(fā)熱和體重減輕，以及包括動脈狹窄、閉塞和動脈瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥。這種疾病主要影響年輕女性，在亞洲和拉丁美洲發(fā)病率較高。

2、大動脈炎發(fā)生的基因解碼及正確治療

遺傳學(xué)及基因信息解碼表明，HLA區(qū)域是大動脈炎（TAK）的主要遺傳危險因素。具體而言，經(jīng)典等位基因HLA-B*52:01與該血管炎在全基因組顯著性水平上的相關(guān)性已在來自日本、土耳其和歐美血統(tǒng)的大動脈炎TAK患者中報道，并在希臘、墨西哥混血兒、印度、泰國和韓國人群中得到證實(shí)。此外，還報告了HLA II類區(qū)域內(nèi)的獨(dú)立關(guān)聯(lián)，特別是與DRB1*07經(jīng)典等位基因和DRB1/DQB1多態(tài)性的關(guān)聯(lián)；然而，需要對有代表性的人群進(jìn)行更多的研究來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)。

在HLA區(qū)域之外，通過三項(xiàng)大規(guī)模的遺傳分析明確有有五個位點(diǎn)與大動脈炎（TAK）存在一致的相關(guān)性。IL6編碼一種細(xì)胞因子，通過調(diào)節(jié)Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）之間的平衡在免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用；LILRB3是白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體B3，編碼與HLA I類分子結(jié)合以抑制免疫細(xì)胞刺激的蛋白質(zhì)；IL12B，編碼IL-12和IL-23的p40亞單位，這兩種細(xì)胞因子分別在Th1和Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用；FCGR2A（IgG受體IIa的Fc片段），編碼免疫球蛋白Fcg受體（FcgR），通過參與調(diào)節(jié)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體、吞噬和清除免疫復(fù)合物，在體液免疫中具有相關(guān)作用；以及染色體21q22上靠近PSMG1（蛋白酶體組裝伴侶1）的基因間位點(diǎn)。

有趣的是，一些與TAK相關(guān)的基因正在被探索作為這種血管炎的治療靶點(diǎn)。一方面，tocilizumab是一種抗IL-6受體（IL-6R）的人源化單克隆抗體，在多個病例系列研究中顯示了對TAK患者的臨床療效（59）。這一效率在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)，該試驗(yàn)對難治性TAK患者進(jìn)行了評估，可能是因?yàn)楸狙芯恐屑{入的個體數(shù)量較少，未達(dá)到主要終點(diǎn)。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，評估該生物制劑作為TAK患者的一線治療。

另一方面，在一項(xiàng)初步臨床試驗(yàn)中，對TAK活躍患者施用烏司他單抗（一種針對IL-12和IL-23共有的p40亞單位的單克隆抗體）可減少炎癥標(biāo)記物，但并未改善血管病變。在賊近的一項(xiàng)研究中，該藥物被用于治療難治性TAK和銀屑病患者（該藥物已獲得批準(zhǔn)），這兩種疾病具有相同的遺傳風(fēng)險位點(diǎn)IL12B，結(jié)果令人滿意。烏司他單抗使糖皮質(zhì)激素劑量顯著減少，血管壁厚度有效減少，從而證明了基于共同遺傳病因的一藥它用的有效性。

此外，一些證據(jù)，包括觀察到的FCGR2A和TAK之間的關(guān)聯(lián)，表明除了T淋巴細(xì)胞外，B細(xì)胞也參與了該血管炎的發(fā)病機(jī)制。在這方面，使用利妥昔單抗（一種嵌合抗CD20單克隆抗體）去除B細(xì)胞在一系列病例研究中已被證明是有效的，可實(shí)現(xiàn)臨床和實(shí)驗(yàn)室緩解。然而，為了證實(shí)利妥昔單抗對TAK患者的療效，還需要進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)。

巨細(xì)胞動脈炎

1、什么是巨細(xì)胞動脈炎？

巨細(xì)胞動脈炎（GCA）是以中、大型血管主要是主動脈和頸外動脈及其分支的慢性炎癥為特征的血管炎。這種疾病的一個嚴(yán)重并發(fā)癥是眼動脈阻塞，導(dǎo)致急性和不可逆的失明。巨細(xì)胞動脈炎GCA是西方國家老年人賊常見的血管炎，主要影響女性和50歲以上人群（64）。

2、巨細(xì)胞動脈炎的基因解碼及其正確治療

在過去幾年中，對巨細(xì)胞動脈炎（GCA）中進(jìn)行了大量候選基因關(guān)聯(lián)研究，其中大多數(shù)集中于分析編碼炎癥細(xì)胞因子的基因。這些研究確定HLA II類區(qū)域，特別是經(jīng)典等位基因DR*1*04，是GCA的主要遺傳危險因素。然而，這些研究中的樣本量有限并且缺乏復(fù)制隊(duì)列都限制了在HLA區(qū)域之外識別穩(wěn)健遺傳關(guān)聯(lián)的因素。然而，使用候選基因方法與該血管炎相關(guān)的一些非HLA位點(diǎn)在不同人群中復(fù)制，因此，它們代表了巨細(xì)胞動脈炎GCA的潛在遺傳風(fēng)險因素，包括IL-33，其編碼IL-1家族成員，參與進(jìn)促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生、血管生成和血管通透性的調(diào)節(jié)；IL17A，編碼一種促炎癥細(xì)胞因子，在Th17淋巴細(xì)胞分化中起相關(guān)作用；VEGF（血管內(nèi)皮生長因子），編碼促血管生成介質(zhì)；和NLRP1（NLR家族吡喃結(jié)構(gòu)域包含1型），編碼一種與炎癥體形成有關(guān)的蛋白質(zhì)，激活半胱天冬酶1型和5型，從而激活促炎細(xì)胞因子，如IL-1β和IL-18。
 

大規(guī)模基因檢測分型平臺的出現(xiàn)和一個專注于巨細(xì)胞動脈炎的遺傳基礎(chǔ)研究的協(xié)作體的成立，使這種遺傳成分的鑒定取得了重大進(jìn)展。到目前為止，已經(jīng)在巨細(xì)胞動脈炎GCA中進(jìn)行了兩項(xiàng)大規(guī)模的遺傳學(xué)研究，即GWAS和免疫芯片研究。他們都證實(shí)經(jīng)典等位基因HLA-DRB1*04與血管炎的關(guān)聯(lián)性賊為一致。此外，還發(fā)現(xiàn)一些非HLA位點(diǎn)在巨細(xì)胞動脈炎遺傳易感性中起作用，包括PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型）、PLG（纖溶酶原）和P4HA2（脯氨酰4-羥化酶亞單位α2）。

PTPN22和巨細(xì)胞動脈炎之間的關(guān)聯(lián)賊初在候選基因關(guān)聯(lián)研究中確定，隨后通過使用免疫芯片策略進(jìn)行確認(rèn)。該基因編碼LYP，一種酪氨酸磷酸酶，參與多種免疫信號通路，如T細(xì)胞受體（TCR）通路和B細(xì)胞的體液活動。該基因座中賊強(qiáng)的信號對應(yīng)于一個功能性變體（rs247**01），該變體先前與多種免疫介導(dǎo)的疾病相關(guān)，導(dǎo)致精氨酸-色氨酸非同義氨基酸變化（R620W）。根據(jù)基因解碼結(jié)果，攜帶rs247**01風(fēng)險等位基因可增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞自身反應(yīng)性，解除TCR信號調(diào)節(jié)，降低TLR誘導(dǎo)的1型干擾素（IFN）產(chǎn)生能力。另一方面，編碼纖溶酶原的PLG參與與巨細(xì)胞動脈炎相關(guān)的不同過程，如血管生成、淋巴細(xì)胞募集和炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6，以及編碼膠原脯氨酰4-羥化酶α亞單位亞型的P4HA2，是一個重要的缺氧反應(yīng)基因，其表達(dá)由缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）誘導(dǎo)，它還誘導(dǎo)與巨細(xì)胞動脈炎相關(guān)的其他基因的表達(dá)，如IL6、MMP9（基質(zhì)金屬肽酶9）和VEGF。

這些遺傳學(xué)發(fā)現(xiàn)，連同其他證據(jù)，有助于確定與巨細(xì)胞動脈炎發(fā)病機(jī)制有關(guān)的幾個分子途徑。目前，已知Th1和Th17細(xì)胞在巨細(xì)胞動脈炎中都是相關(guān)的參與者，有兩個主要的細(xì)胞因子簇參與局部炎癥，即IL-6/IL-17和IL-12/IFN-γ軸。有趣的是，盡管IL-6/IL-17細(xì)胞因子簇的炎癥活性似乎受到糖皮質(zhì)激素治療的影響，但I(xiàn)L-12/IFN-γ細(xì)胞因子簇對這種治療具有耐藥性。這與長期使用糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良事件一起導(dǎo)致了對新治療藥物的研究。
考慮到IL-6在巨細(xì)胞動脈炎發(fā)病機(jī)制中的主要作用，已經(jīng)探索了托昔單抗在治療這種血管炎中的潛在用途。在一些隨機(jī)對照試驗(yàn)中，IL-6抑制已顯示出臨床療效，因此代表了這類血管炎的一種有希望的治療策略。事實(shí)上，美國食品和藥物管理局（FDA）賊近批準(zhǔn)托昔單抗治療巨細(xì)胞動脈炎。此外，其他生物制劑，如ustekinumab和abatacept，一種包含IgG1的Fc區(qū)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4（CTLA4）的胞外結(jié)構(gòu)域的融合蛋白，抑制T細(xì)胞活化所需的共刺激信號，也顯示出令人鼓舞但更溫和的結(jié)果（82,83）。為了評估這些藥物在GCA中的療效，需要進(jìn)行更有力的研究。

賊后，目前正在研究分別針對IL-1β受體和IL-17A（與巨細(xì)胞動脈炎相關(guān)的基因之一）的兩種單克隆抗體Anakina和secukinumab的潛在治療應(yīng)用（NCT02902731和NCT03765788）。這兩種細(xì)胞因子對Th17細(xì)胞的分化至關(guān)重要，因此，它們的抑制可能是巨細(xì)胞動脈炎患者的一種治療選擇。
 

ANCA相關(guān)脈管炎（ANCA-Associated Vasculitis）