【佳學(xué)基因檢測(cè)】晚期乳腺癌的診斷治療與基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)專(zhuān)家共識(shí)

遺傳病、罕見(jiàn)病基因檢測(cè)導(dǎo)讀：乳腺癌是一個(gè)高發(fā)的、主要危脅女性的腫瘤。對(duì)于這一腫瘤的預(yù)防可以通過(guò)基因檢測(cè)、腫瘤風(fēng)險(xiǎn)基因解碼來(lái)進(jìn)行。但是對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，主要需要通過(guò)靶向用藥選擇和化療藥優(yōu)化來(lái)提高治療效果、提升治療期間的生活質(zhì)量。在遵循中國(guó)乳腺癌晚期診斷與治療專(zhuān)家共識(shí)的過(guò)程中，我們還應(yīng)當(dāng)根據(jù)共識(shí)中所采用的靶向藥物、化療藥物，進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的基因檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)更加優(yōu)化的診療方案。

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。我國(guó)女性乳腺癌發(fā)病率逐年升高，每年新發(fā)患者約27萬(wàn)例［1］，其中 3%~8% 的乳腺癌患者初診時(shí)即為轉(zhuǎn)移性［2］。即便是接受了手術(shù)及規(guī)范治療的早期患者，仍有 30%~40% 會(huì)反復(fù)轉(zhuǎn)移［3］。晚期乳腺癌目前雖難以治好，但可通過(guò)研發(fā)新型治療藥物，優(yōu)化治療模式等方法來(lái)緩解患者的臨床癥狀，改善患者的生活質(zhì)量，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存期。

維持治療的理念最早在白血病治療中被提出，而后在非小細(xì)胞肺癌和腸癌等實(shí)體腫瘤治療中陸續(xù)得到承認(rèn)。一項(xiàng)基于 11 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，延長(zhǎng)一線化療時(shí)間，能提高晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）［4］。且有研究表明，持續(xù)治療直到疾病進(jìn)展能提高晚期乳腺癌患者的生活質(zhì)量［5-6］。自此，乳腺癌也開(kāi)啟了維持治療模式的探索。關(guān)于晚期乳腺癌維持治療的研究缺乏系統(tǒng)性，目前國(guó)內(nèi)外均缺乏晚期乳腺癌維持治療的指南或共識(shí)。亟需結(jié)合研究數(shù)據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)，達(dá)成共識(shí)。

一、維持治療的概念

1．維持治療的定義：

本共識(shí)所指的維持治療，是接受規(guī)范的一線化療（通常 6~8 個(gè)周期）后達(dá)到疾病控制（包括有效緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）的晚期乳腺癌患者，通過(guò)延長(zhǎng)藥物治療時(shí)間，控制腫瘤進(jìn)展，達(dá)到緩解癥狀，改善生活質(zhì)量，提高PFS 的目的。

2．維持治療的模式：

維持治療的模式大致可分為三類(lèi)：（1）原方案維持：將一線化療方案延長(zhǎng)至疾病進(jìn)展或不可耐受；（2）原方案中部分藥物維持：一線化療后，從原有效方案中選擇單個(gè)或部分藥物來(lái) 進(jìn)行維持；（3）換藥維持：經(jīng)過(guò)一線化療后，換用其他適合維持的化療藥物或內(nèi)分泌藥物進(jìn)行維持。

3．維持治療的時(shí)間：

建議持續(xù)到疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)難以耐受。在維持治療過(guò)程中，應(yīng)定期評(píng)估患者的臨床獲益、長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)、生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)水平、家庭照顧及心理狀況，適時(shí)調(diào)整方案。

二、維持治療的藥物及方式選擇

1．聯(lián)合化療方案：

20 世紀(jì) 90 年代的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤和氟尿嘧啶（CMF）方案的延長(zhǎng)治療，能提高患者的 PFS，但對(duì)于總生存的改善不明顯，且增加了不良反應(yīng)的發(fā)生［7-9］。以蒽環(huán)為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案延長(zhǎng)治療，雖有研究表明能顯著改善患者的PFS和 OS［10］，但多數(shù)研究都只能觀察到近期療效的提高［11-12］。

隨著更加高效和低毒藥物的開(kāi)發(fā)，聯(lián)合維持的方案得到進(jìn)一步改善。KCSG-BRO702 研究顯示，一線接受吉西他濱聯(lián)合紫杉醇化療 6 個(gè)周期后，達(dá)到疾病控制的患者繼續(xù)接受該方案維持化療，能顯著改善患者的 PFS（7.5 與 3.8 個(gè)月，P=0.026）和 OS（32.3 與 23.5 個(gè)月，P=0.047）。亞組分析顯示，年齡≤ 50 歲、獲得有效緩解（complete response, CR）或部分緩解（partial response, PR）、發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移部位≥ 2 個(gè)，以及激素受體（hormone receptor, HR）陰性的患者，更能從聯(lián)合方案維持治療中獲益。值得注意的是，該研究?jī)山M患者的中位年齡分別為 48 和 47 歲，較為年輕，化療耐受性好。即便如此，維持治療組 3 級(jí)以上白細(xì)胞減少的發(fā)生率仍顯著高于觀察組（61% 與 0.9%，P<0.001）［13］。

有一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，比較一線使用口服卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱，與吉西他濱聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合多西他賽。結(jié)果顯示 3 組的疾病控制率（73%、78%、80%）相似，含紫杉類(lèi)方案的中位 PFS 似乎更長(zhǎng)（7.6、9.0、11.4 個(gè)月），但 3 組中位 OS 相似（30.2、29.6、31.0 個(gè)月）。卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱組的 2 級(jí)脫發(fā)、乏力發(fā)生率均低于含紫杉方案組。而吉西他濱聯(lián)合多西他賽方案組 3 級(jí)以上白細(xì)胞減少發(fā)生率顯著高于其他兩組［14］。

專(zhuān)家建議：部分從一線聯(lián)合化療方案中獲益且耐受性好的患者，可考慮將聯(lián)合方案持續(xù)用到疾病進(jìn)展。治療中可根據(jù)患者耐受情況，適時(shí)更改維持方式及用藥時(shí)長(zhǎng)?？蛇x的聯(lián)合藥物有紫杉類(lèi)、吉西他濱、卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱等。

2．單藥方案：

聯(lián)合方案維持治療的不良反應(yīng)，常導(dǎo)致減量甚至停藥，在降低療效的同時(shí)也影響了患者的生活質(zhì)量。因此，使用有效的單一藥物進(jìn)行維持治療似乎更為切實(shí)可行。MANTA1 研究顯示，使用紫杉醇 3 周方案進(jìn)行維持治療，PFS 和 OS 均無(wú) 明顯改善［15］。另一項(xiàng) GEICAM 2001-01 研究顯示，使用脂質(zhì)體阿霉素單藥維持治療能顯著延長(zhǎng)疾病進(jìn) 展時(shí)間，但 OS 無(wú)明顯改善［16］。使用紫杉和蒽環(huán)類(lèi)單藥進(jìn)行維持治療的證據(jù)不充分。

卡培他濱作為一種新型口服氟尿嘧啶類(lèi)藥物，單藥在晚期乳腺癌顯示出療效，使用方便且不良反應(yīng)發(fā)生率低，使其成為乳腺癌維持治療的常用藥物。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究顯示，經(jīng)過(guò)卡培他濱聯(lián)合多西他賽一線化療后，達(dá)到疾病控制的患者繼續(xù)口服卡培他濱進(jìn)行維持治療，中位 PFS 達(dá)到 8.4 個(gè)月，中位 OS 達(dá)到 35.3 個(gè)月［17］。同樣，在卡培他濱聯(lián)合方案后使用卡培他濱單藥維持治療的療效和安全性，在中國(guó)的幾個(gè)研究中也得到證實(shí)［18-20］。

專(zhuān)家建議：維持治療需要兼顧療效、安全性與經(jīng) 濟(jì)因素。因此，在一線化療有效的前提下，選用其中一種適合長(zhǎng)期使用、方便、安全又經(jīng)濟(jì)的藥物進(jìn)行維持治療是目前推薦的方案之一?？蛇x卡培他濱等。

3．節(jié)拍維持：

節(jié)拍化療是一種低劑量、短間歇的新型化療方式，可能通過(guò)抗腫瘤血管生成、免疫調(diào) 節(jié)等作用發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。同時(shí)具有不良反應(yīng)發(fā)生率低，治療耐受性好等特點(diǎn)［21］。

21 世紀(jì)初期一項(xiàng)Ⅱ期單臂研究發(fā)現(xiàn)，晚期乳腺癌一線口服低劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合甲氨蝶呤節(jié)拍化療，能達(dá)到 21 個(gè)月的 PFS［22］。但與之相似的是，其他含環(huán)磷酰胺的聯(lián)合方案節(jié)拍化療均未能進(jìn)一步改善患者的長(zhǎng)期生存［23］。后有研究表明，使用卡培他濱單藥節(jié)拍化療，療效與傳統(tǒng)化療方案相似，且耐受性明顯提高［24］。而長(zhǎng)春瑞濱單藥節(jié)拍化療也在老年患者中顯示出良好的療效與耐受性［25］。近年有研究表明，卡培他濱聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱雙口服節(jié)拍化療能達(dá)到 5.6~10.5 個(gè)月的 PFS，但均缺乏長(zhǎng)期生存獲益的數(shù)據(jù)［26］。

然而，目前的節(jié)拍化療，絕大多數(shù)都是起始即時(shí) 用節(jié)拍化療，而不是僅僅從維持治療開(kāi)始才使用節(jié) 拍化療的策略。節(jié)拍維持治療的真正價(jià)值，尚有待于中國(guó)研究者發(fā)起的多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究（CAMELLIA/NCTO1917279）［27］來(lái)證實(shí)。

專(zhuān)家建議：（1）對(duì)于難以耐受常規(guī)劑量化療維持的患者，可考慮節(jié)拍化療。（2）適合節(jié)拍化療的藥物應(yīng)為高效、低毒且使用方便的口服制劑，推薦的有卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、環(huán)磷酰胺或甲氨蝶呤。

4．靶向藥物維持：

（1）人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）陽(yáng) 性人群：

對(duì) 于 HER2 陽(yáng) 性晚期乳腺癌，既往的 H0648g、M77001 研究均顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療后，予曲妥珠單抗治療至疾病進(jìn)展，能顯著提高患者的 PFS 與 OS，且維持階段的不良反應(yīng)發(fā)生率低［28］。 CLEOPATRA 研究表明，帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗，在聯(lián)合化療結(jié)束后繼續(xù)使用至疾病進(jìn)展，能顯著提高患者的 PFS 與 OS，且并未增加心臟毒性［29］。對(duì) 于 HER2 陽(yáng)性且 HR 陽(yáng)性的患者，一項(xiàng)基于 805 例患者的回顧性分析顯示，HR 狀態(tài)并不影響患者從曲妥珠單抗治療中的獲益［30］。TAnDEM 研究表明，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑?qū)Ρ劝⒛乔?，一線用至進(jìn)展，PFS 得到顯著改善，但 OS 改善不明顯［31］。 EGF30008 研究顯示，拉帕替尼聯(lián)合來(lái)曲唑?qū)Ρ葋?lái)曲唑治療絕經(jīng)后患者，一線用至進(jìn)展，PFS 得到顯著改善，但 OS 改善不明顯［32］。2016 年公布的 PERTAIN 研究顯示，使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和芳香化酶抑制劑（AI）進(jìn)行維持治療，比曲妥珠單抗聯(lián)合 AI維持的PFS更長(zhǎng)（18.89與15.80個(gè)月，P=0.007）［33］。 2017 年公布的 ALTERNATIVE 研究結(jié)果顯示，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和 AI 組的 PFS 比曲妥珠單抗聯(lián)合 AI 組更長(zhǎng)（11 與 5.7 個(gè)月，P=0.006 4）。然而上述兩項(xiàng)研究均缺乏 OS 數(shù)據(jù)［34］。

（2） HER2 陰性人群：一項(xiàng)基于 E2100、AVADO 和 RIBBON-1 研究的薈萃分析顯示，貝伐珠單抗聯(lián) 合化療之后，給予貝伐珠單抗進(jìn)行維持治療，可提高臨床獲益率，延長(zhǎng) PFS，但 OS 改善不明顯［35］。后有一項(xiàng)Ⅲ期 IMELDA 研究表明，接受貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽一線化療后，與使用貝伐珠單抗單藥維持治療相比，給予貝伐珠單抗聯(lián)合卡培他濱維持治療能顯著提高患者的 PFS 和 OS［36］。

專(zhuān)家建議：（1） HER2 陽(yáng)性晚期乳腺癌，如抗 HER2 治療有效，建議持續(xù)使用至疾病進(jìn)展。（2）對(duì) 于使用帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療并獲益的患者，建議繼續(xù)使用雙靶藥物維持治療。但考慮到患者耐受情況和經(jīng)濟(jì)因素，可考慮使用曲妥珠單抗維持。（3）對(duì)于接受抗 HER2 治療后達(dá)到 CR 數(shù)年的患者，考慮到患者經(jīng)濟(jì)因素，可暫時(shí)中斷治療。（4）對(duì)于 HER2 陽(yáng)性且 HR 陽(yáng)性的患者，經(jīng)過(guò)一線化療聯(lián)合抗 HER2 治療后，不推薦單用內(nèi)分泌治療維持，建議以抗 HER2 治療維持，同時(shí)也可加用內(nèi)分泌治療進(jìn)行維持。（5）HER2 陰性乳腺癌目前缺乏特異性治療的藥物。貝伐珠單抗在中國(guó)無(wú)乳腺癌病種適應(yīng)證，且缺乏長(zhǎng)期生存獲益的數(shù)據(jù)，鼓勵(lì)貝伐珠單抗聯(lián)合化療在維持治療中的臨床研究探索，臨床若有需要，可酌情考慮使用。

5．內(nèi)分泌治療維持：

對(duì)于 ER +/HER2 - 的晚期乳腺癌患者，接受了一線化療達(dá)到疾病控制之后，應(yīng)給予化療還是內(nèi)分泌維持治療，缺乏頭對(duì)頭的大型臨床研究證實(shí)。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述顯示，內(nèi)分泌維持治療目前多為小樣本研究或回顧性分析。與不做維持治療相比，使用內(nèi)分泌維持治療能改善癥狀，延長(zhǎng) PFS，且提高患者生活質(zhì)量［37］。2017 年美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)報(bào)道的一項(xiàng)前瞻性的多中心Ⅱ期單臂研究顯示，一線化療獲益后采用氟維司群的維持治療中位無(wú)進(jìn)展生存達(dá) 16.1 個(gè)月［38］。此外，有部分Ⅱ期單臂研究顯示了化療聯(lián)合內(nèi)分泌治療進(jìn)行維持的可能性［39］，但仍缺乏足夠的證據(jù)支持。

專(zhuān)家建議：對(duì)于 HER2 -，HR+ 的晚期乳腺癌患者，一線接受化療獲益后，使用內(nèi)分泌維持治療是一種合理的選擇。如果一線接受化療獲益且對(duì)化療耐受尚可，也可以繼續(xù)使用化療維持。內(nèi)分泌維持藥物的選擇，應(yīng)參照一線內(nèi)分泌治療藥物的選擇策略。顧問(wèn)組成員名單（按

(責(zé)任編輯：佳學(xué)基因)

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