【佳學基因檢測】基因檢測與聯(lián)合PD-1和HER2阻斷治療HER2陽性胃癌

腫瘤基因解碼基因檢測的研究表明，預先存在的對腫瘤抗原的免疫反應與免疫檢查點阻斷的臨床活性有關。通過使用腫瘤靶向抗體促進交叉啟動或化學治療劑誘導免疫原性細胞死亡或減少免疫抑制人群來實現(xiàn)這種反應是開發(fā)組合抗癌療法的合理的下一步。在臨床前模型和患者來源的樣本中，曲妥珠單抗增加了HER2的內(nèi)化和樹突狀細胞6的交叉呈遞，從而刺激HER2特異性T細胞反應。曲妥珠單克隆抗體還顯示基因檢測上調(diào)PD-1及其配體PD-L1的表達，誘導腫瘤浸潤淋巴細胞的表達，并調(diào)節(jié)主要組織相容性復合體II的表達。用奧沙利鉑治療后，垂死的癌細胞可以刺激樹突狀細胞，從而增強抗原處理和呈遞，并促進CD8+腫瘤特異性T細胞的啟動。聯(lián)合應用免疫檢查點抑制劑和曲妥珠單抗可增強HER2特異性T細胞反應，促進免疫細胞運輸，并誘導外周記憶T細胞的擴增。在HER2陽性轉基因小鼠模型中，已經(jīng)證明了這些模式在作用機理方面可能存在相互作用，在該模型中，PD-1和HER2的雙重抑制導致對腫瘤的治好。

在兩項單臂II期研究中，已經(jīng)證明了彭布羅利珠單抗、曲妥珠單抗和化療聯(lián)合治療基因檢測HER2陽性的晚期食管癌、胃食管癌或胃腺癌患者的臨床療效和可管理的安全性。為了進一步研究該聯(lián)合治療，腫瘤正確用藥基因解碼進行了隨機、雙盲、，pembrolizumab或安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗的第三階段KEYNOTE-811試驗，以及研究者選擇5-氟尿嘧啶和順鉑或卡培他濱和奧沙利鉑對先前未經(jīng)治療的不可切除或轉移的基因檢測HER2陽性胃或胃食管連接腺癌患者進行化療（ClinicalTrials.gov，NCT03615326）。腫瘤正確用藥850基因檢測基因解碼展示了方案規(guī)定的第一次中期分析結果，即截至2020年6月17日，數(shù)據(jù)截止日期（治療前人群）前264名參與者（有效人群）的客觀緩解率和所有接受至少一劑研究治療的參與者（治療后人群）的安全性。

在2018年10月5日至2020年6月17日期間隨機分配接受治療的434名參與者（意向治療人群）中，433人接受了至少一劑研究治療——217人分配給彭布羅利珠單抗組，216人分配給安慰劑組，并被納入治療人群。療效人群包括彭布羅利珠單抗組133名參與者和安慰劑組131名參與者。研究隨訪的中位數(shù)（范圍）是指從隨機化到2020年6月17日的時間，意向治療組的數(shù)據(jù)截止時間為9.9個月（0.1-19.4），療效組的數(shù)據(jù)截斷時間為12.0個月（8.5-19.5）。導致參與者死亡的隨訪持續(xù)時間的計算通過擴展數(shù)據(jù)表展示給冊同行研究評議。兩個群體的處置情況也通過擴展數(shù)據(jù)展示?；€特征與預期一樣，在兩個群體中的各組之間基本平衡。在意向治療人群中，81.3%的參與者為男性，68.4%為胃原發(fā)腫瘤，50.2%為腸道組織學亞型，80.6%為HER2免疫組化3+腫瘤。86.6%的受試者選擇的化療方案為卡培他濱加奧沙利鉑，其余13.4%為5-氟尿嘧啶加順鉑。

在療效人群中，腫瘤正確治療效果研究小組觀察到根據(jù)實體瘤（RECIST）1.1版療效評估標準評估的客觀見效率，彭布羅利珠單抗組為74.4%（95%可信區(qū)間，66.2–81.6），安慰劑組為51.9%（95%置信區(qū)間，43.0–60.7）。這導致彭布羅利珠單抗組的客觀緩解率提高了22.7%，具有統(tǒng)計學意義（95%可信區(qū)間，11.2–33.7；P=0.00006）。腫瘤850正確用藥基因解碼研究發(fā)現(xiàn)，關鍵參與者亞組的治療差異通常與總人口的治療差異一致。彭布羅利珠單抗組的反應也比安慰劑組深（與基線相比的中值變化為-65%對-49%；≥與基線相比下降80%，32.3%比14.8%，有效反應更頻繁（11.3%對3.1%）。在應答者中，彭布羅利珠單抗組的50.5%和安慰劑組的44.1%在數(shù)據(jù)截止時有持續(xù)應答。根據(jù)Kaplan-Meier估計，彭布羅利珠單抗組70.3%和安慰劑組61.4%的應答者的應答持續(xù)時間分別為至少6個月和58.4%和51.1%，應答持續(xù)時間至少為9個月；彭布羅利珠單抗組的中位反應持續(xù)時間為10.6個月（范圍為1.1±16.5+），安慰劑組為9.5個月（1.4±15.4+）。

在接受治療的人群中，彭布羅利珠單抗組的中位（范圍）治療持續(xù)時間為6.2個月（2天-17.7個月），安慰劑組為5.3個月（1天-17.8個月）。消化道腫瘤的靶向藥物治療方案觀察到彭布羅利珠單抗組和安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似；彭布羅利珠單抗組57.1%的參與者與安慰劑組57.4%的參與者的不良事件嚴重程度為3-5級，導致任何研究治療的中止率分別為24.4%和25.9%。兩組中最常見的不良事件是腹瀉（彭布羅利珠單抗組52.5%，安慰劑組44.4%）、惡心（48.8%，44.4%）和貧血（41.0%，44.0%）。33.6%和20.8%的參與者分別發(fā)生了可能由免疫介導的原因和/或輸注反應引起的不良事件；彭布羅利珠單抗組最常見的事件是輸注相關反應（18.0%對13.0%，安慰劑組）和肺炎（5.1%對1.4%）。彭布羅利珠單抗組有7名參與者（3.2%）和安慰劑組有10名參與者（4.6%）死于不良事件；這歸因于研究者對每組兩名（0.9%）參與者的研究治療，并分別在三名（1.4%）和一名（0.5%）參與者中被認為是免疫介導的。

采用基因檢測指導下臨床實驗結果指定了KEYNOTE-811的第一次中期分析，結果表明，與單獨使用曲妥珠單抗和化療作為不可切除或轉移性腫瘤的一線治療相比，在曲妥珠單克隆抗體和化療的標準治療中添加彭布羅利珠單抗，可在統(tǒng)計學上顯著提高客觀緩解率，基因檢測HER2陽性的胃癌或胃食管交界處腺癌。腫瘤靶向藥物治療基因檢測的研究還發(fā)現(xiàn)彭布羅利珠單抗組的反應更深入、更持久。彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療的安全性是可控的。根據(jù)之前對彭布羅利珠單抗和曲妥珠單抗加化療的研究，觀察到的不良事件與預期一致，未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥的新事件?；谶@些發(fā)現(xiàn)，美國食品和藥物管理局批準彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和含氟嘧啶和鉑的化療用于局部晚期、不可切除或轉移性HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌的一線治療。KEYNOTE-811按計劃繼續(xù)進行，總生存率和無進展生存率的主要終點結果將在稍后根據(jù)統(tǒng)計分析計劃進行評估。

幾項III期試驗研究了在HER2基因檢測陰性的進展期胃癌或胃食管癌患者的一線化療中添加PD-1抑制劑。在這些靶向藥物治療研究中，聯(lián)合用藥組的客觀緩解率在49%到60%之間，這表示通過添加PD-1抑制劑可以改善約10%到15%。在KEYNOTE-811中，當將彭布羅利珠單抗添加到曲妥珠單抗和化療中時觀察到74.4%的客觀見效率，與曲妥珠單克隆抗體和化療相比，有22.7%的改善，支持臨床前數(shù)據(jù)，表明雙重HER2和PD-1抑制之間可能存在協(xié)同作用。

為了支持生物標記物分析，腫瘤的靶向藥物要求KEYNOTE-811的所有參與者在基線時提供組織樣本，并包括可選的治療中活檢樣本收集；在整個治療過程中，還采集了用于生物標記物評估的血液樣本，以支持對基因檢測、血漿和血清生物標記物以及循環(huán)腫瘤DNA的檢測分析。到目前為止，腫瘤靶向藥物研究的唯一生物標志物是基因檢測MSI高狀態(tài)和PD-L1表達。意向治療人群中有三名參與者（0.7%）患有MSI高腫瘤，這是一種需要通過基因檢測進行分子分型的胃癌亞型，極有可能對PD-1抑制劑產(chǎn)生反應。這種低頻率并不令人驚訝，因為HER2陽性腫瘤的特征是染色體不穩(wěn)定和腫瘤突變負擔較低。PD-L1表達與彭布羅利珠單抗單藥治療胃癌的療效相關。在KEYNOTE-811中，84.1%的參與者PD-L1綜合陽性分數(shù)為≥1.胃癌的靶向治療藥物應用研究觀察到PD-L1綜合陽性評分≥1參與者的客觀緩解率差異較大，≥1和<1亞組重疊。研究PD-L1表達是否會影響彭布羅利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療對總生存率的相對益處，是基因解碼極為關注的問題。

KEYNOTE-811的這些有希望的基因解碼發(fā)現(xiàn)表明，彭布羅利珠單抗、曲妥珠單抗和化療的聯(lián)合治療可能是基因檢測HER2陽性胃或胃食管交界處腺癌的一種變革性治療選擇，并有助于探索早期疾病患者的聯(lián)合治療。作為這種方法的一個例子，正在進行的第二階段基因解碼研究正在探索彭布羅利珠單抗和曲妥珠單抗作為輔助治療HER2陽性殘留疾病最少的食管癌或胃癌患者的作用。

 

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