【佳學(xué)基因檢測】將 ISCA1 鑒定為膀胱癌的新型免疫和預(yù)后生物標志物

腫瘤靶向藥物基因檢測導(dǎo)讀： 

鐵硫簇組裝 1 (ISCA1) 對呼吸復(fù)合物和能量代謝有顯著影響。 盡管有一些證據(jù)表明 ISCA1 基因表達影響能量代謝，并因此在不同類型惡性腫瘤的腫瘤發(fā)生和癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，但尚未對 ISCA1 進行系統(tǒng)的泛癌研究。 因此，佳學(xué)基因靶向藥物基因檢測試圖研究 ISCA1 在 33 種癌癥類型中的預(yù)測價值及其可能的免疫功能。佳學(xué)基因腫瘤基因解碼使用和分析了來自公共數(shù)據(jù)庫的泛癌表達譜數(shù)據(jù)集和臨床數(shù)據(jù)。 首先，單樣本基因集富集分析（ssGSEa）方法被用于分析泛癌中的免疫聯(lián)系，而limma包被用于分析癌癥物種中的差異表達。 隨后，ciberport、MCP-counter、TIMER2、quanTIseq 和 xCELL 被用于分析膀胱癌 (BLCA) 的免疫浸潤。 采用最小先進收縮和選擇算子 (Lasso) 來選擇最佳基因來開發(fā)免疫風(fēng)險評分模型。腫瘤基因解碼的研究結(jié)果表明：ISCA1 基因表達與 BLCA 中的四種免疫特征（趨化因子、免疫刺激因子、MHC 和受體）呈正相關(guān)。 根據(jù) ISCA1 表達程度的最佳截止值，將 BLCA 樣品分為兩組。 ISCA1高表達組風(fēng)險較高，提示ISCA1基因是BLCA的危險因素，其高表達導(dǎo)致預(yù)后較差。 此外，還注意到 ISCA1 與這些免疫檢查點呈正相關(guān)。 此外，在具有不同免疫檢查點抑制反應(yīng)的亞組中，ISCA1 與不同免疫特性之間存在相當(dāng)大的正相關(guān)。 最后，建立了一個免疫風(fēng)險評分模型，與 TIDE 相比，它顯示出更好的評分。

腫瘤靶向藥物基因解碼如何指導(dǎo)基因檢測：

膀胱癌是全球第九大最常見的惡性腫瘤，每年估計有 356000 例新病例和 145000 例死亡，它有反復(fù)的傾向，需要在診斷后進行終生監(jiān)測。 直到最近，膀胱癌的治療進展甚微，因為在過去的三十年里，臨床醫(yī)生正在使用有限范圍的具有總體 5 年生存率的治療方案來治療患者。 大約 25% 的膀胱癌是肌層浸潤性膀胱癌。 據(jù)報道，肌肉浸潤性膀胱癌的預(yù)后很差，85% 的患者在 2 年內(nèi)未經(jīng)治療死亡。 近年來，利用免疫療法治療肌層浸潤性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌在臨床應(yīng)用中顯示出巨大的潛力。 然而，沒有生物標志物可用于評估免疫療法在膀胱癌中的有效性。

腫瘤突變負荷 (TMB) 是指每 100 萬個堿基的體細胞突變數(shù)，不包括單核苷酸多態(tài)性 (SNP)、種系、拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異。 TMB 是癌癥的新興特征，與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)。 TMB在人類癌癥基因組中的增加歸因于內(nèi)源性因素和環(huán)境破壞。 先前的研究表明，TMB 高的患者對免疫療法的反應(yīng)明顯更好。 因此，TMB 是預(yù)測腫瘤行為和對免疫療法反應(yīng)的新興生物標志物。

新一代測序（NGS）技術(shù)的快速發(fā)展和癌癥基因組圖譜（TCGA，https://cancergenome.nih.gov）數(shù)據(jù)庫的建立幫助產(chǎn)生了許多大規(guī)模的癌癥基因組數(shù)據(jù)集和全面的生物信息學(xué)分析。 成為可能。 在目前的研究中，膀胱癌的基因表達譜數(shù)據(jù)是從 TCGA 中提取的，這些數(shù)據(jù)用于研究 TMB 在免疫治療和個性化/正確醫(yī)療決策中的潛在功能。

研究表明，ISCA1 基因在 11 種癌癥中下調(diào)，在 4 種癌癥中上調(diào)。 具體而言，ISCA1 在 BLCA 中的表達與免疫評分呈正相關(guān)。 因此，BLCA是后續(xù)分析和研究的主要癌癥類型。 BLCA是一種高度惡性的泌尿道腫瘤。 2018年新增病例近54.9萬，死亡20萬，居第10位。 非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 和肌層浸潤性膀胱癌 (MIBC) 是異質(zhì)性癌 (MIBC) 的兩種主要亞型。 NMIBC中BLCA的主要成分。 它很容易反復(fù)，盡管它不是致命的 。 為防止反復(fù)和進展，化療藥物和 BCG 疫苗通過鞘內(nèi)給藥 。 腫瘤免疫學(xué)最近成為越來越多研究的主題。 許多免疫檢查點抑制劑已被發(fā)現(xiàn)并證明可在癌癥患者中產(chǎn)生強烈而持久的反應(yīng) (28–30)。 這與本研究的結(jié)果一致，證明了其有效性。 CTLA4、PDCD1、CD86 和 CD274 與 BLCA 中的 ISCA1 具有很強的正相關(guān)性。

基于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗，TME 免疫細胞的原位浸潤現(xiàn)在被認為對于不同癌癥類型的預(yù)后預(yù)測和觀察它們對免疫療法的反應(yīng)具有重要意義。 因此，通過評估 ISCA1 組 BLCA 中 28 種免疫細胞評分的分布差異，有效檢查 TME 免疫細胞浸潤的總體狀況。 結(jié)果顯示，ISCA1 組具有明顯不同的免疫細胞，ISCA1 高表達組具有更高的免疫學(xué)評分。 此外，由于巨噬細胞是免疫抑制細胞，其大部分標志性基因在 ISCA1 高表達組中顯著表達。 這些免疫抑制細胞抑制了 CD8+T 和自然殺傷細胞的激活。 免疫抑制細胞對其他免疫細胞的變化作出反應(yīng)，并在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 因此，我們得出結(jié)論，ISCA1 高表達的不良預(yù)后可能與這種腫瘤免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。 此外，CTLA-4、PD-1/PD-L1 和其他免疫檢查點還通過阻止保護性免疫細胞的啟動和免疫監(jiān)測來充當(dāng)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的變阻器。 腫瘤基因解碼觀察到免疫檢查點的表達在 ISCA1 高表達組中大大增強，這表明 ISCA1 可能有助于預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療的效果。 在使用 IRS 模型和 TIDE 算法的 TCGA-BLCA 隊列中，發(fā)現(xiàn) ISCA1 可用于預(yù)測免疫治療反應(yīng)。 所有這些都表明 ISCA1 是預(yù)測免疫治療反應(yīng)的有用生物標志物。

然而，即使對各個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行了研究和整合，目前的報告仍然存在一定的局限性。 首先，雖然生物信息學(xué)分析為我們提供了一些關(guān)于 ISCA1 在癌癥中的作用的有用信息，但我們?nèi)匀恍枰w外或體內(nèi)生物學(xué)實驗來證實我們的發(fā)現(xiàn)并促進治療用途。 在分子和細胞水平上對 ISCA1 的功能機制進行更多研究將是有益的。 其次，雖然翻譯后修飾在控制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)節(jié)因子活性方面很重要，但在這些數(shù)據(jù)庫中沒有發(fā)現(xiàn) ISCA1 的翻譯后修飾信息。 此外，雖然 ISCA1 表達與人類癌癥的免疫學(xué)和臨床存活率相關(guān)，但尚不清楚 ISCA1 是否通過免疫途徑影響臨床存活率。

最后，對 ISCA1 的第一次泛癌研究表明該因子在腫瘤和正常組織之間的表達不同，以及 ISCA1 表達與 BLCA 臨床結(jié)果之間的聯(lián)系。 我們的結(jié)果表明 ISCA1 表達水平影響預(yù)后。 需要進一步研究 ISCA1 在每種癌癥中的作用。 BLCA 中的 ISCA1 表達也與不同免疫細胞的侵襲有關(guān)。 這些結(jié)果可能有助于闡明 ISCA1 在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，特別是在 BLCA 中，并為未來更正確和量身定制的免疫治療提供參考。

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