【佳學基因檢測】將 ISCA1 鑒定為膀胱癌的新型免疫和預(yù)后生物標志物

腫瘤靶向藥物基因檢測導讀： 

鐵硫簇組裝 1 (ISCA1) 對呼吸復合物和能量代謝有顯著影響。 盡管有一些證據(jù)表明 ISCA1 基因表達影響能量代謝，并因此在不同類型惡性腫瘤的腫瘤發(fā)生和癌癥轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用，但尚未對 ISCA1 進行系統(tǒng)的泛癌研究。 因此，佳學基因靶向藥物基因檢測試圖研究 ISCA1 在 33 種癌癥類型中的預(yù)測價值及其可能的免疫功能。佳學基因腫瘤基因解碼使用和分析了來自公共數(shù)據(jù)庫的泛癌表達譜數(shù)據(jù)集和臨床數(shù)據(jù)。 首先，單樣本基因集富集分析（ssGSEa）方法被用于分析泛癌中的免疫聯(lián)系，而limma包被用于分析癌癥物種中的差異表達。 隨后，ciberport、MCP-counter、TIMER2、quanTIseq 和 xCELL 被用于分析膀胱癌 (BLCA) 的免疫浸潤。 采用最小先進收縮和選擇算子 (Lasso) 來選擇最佳基因來開發(fā)免疫風險評分模型。腫瘤基因解碼的研究結(jié)果表明：ISCA1 基因表達與 BLCA 中的四種免疫特征（趨化因子、免疫刺激因子、MHC 和受體）呈正相關(guān)。 根據(jù) ISCA1 表達程度的最佳截止值，將 BLCA 樣品分為兩組。 ISCA1高表達組風險較高，提示ISCA1基因是BLCA的危險因素，其高表達導致預(yù)后較差。 此外，還注意到 ISCA1 與這些免疫檢查點呈正相關(guān)。 此外，在具有不同免疫檢查點抑制反應(yīng)的亞組中，ISCA1 與不同免疫特性之間存在相當大的正相關(guān)。 最后，建立了一個免疫風險評分模型，與 TIDE 相比，它顯示出更好的評分。

腫瘤靶向藥物基因解碼如何指導基因檢測：

膀胱癌是全球第九大最常見的惡性腫瘤，每年估計有 356000 例新病例和 145000 例死亡，它有反復的傾向，需要在診斷后進行終生監(jiān)測。 直到最近，膀胱癌的治療進展甚微，因為在過去的三十年里，臨床醫(yī)生正在使用有限范圍的具有總體 5 年生存率的治療方案來治療患者。 大約 25% 的膀胱癌是肌層浸潤性膀胱癌。 據(jù)報道，肌肉浸潤性膀胱癌的預(yù)后很差，85% 的患者在 2 年內(nèi)未經(jīng)治療死亡。 近年來，利用免疫療法治療肌層浸潤性和轉(zhuǎn)移性膀胱癌在臨床應(yīng)用中顯示出巨大的潛力。 然而，沒有生物標志物可用于評估免疫療法在膀胱癌中的有效性。

腫瘤突變負荷 (TMB) 是指每 100 萬個堿基的體細胞突變數(shù)，不包括單核苷酸多態(tài)性 (SNP)、種系、拷貝數(shù)變異和結(jié)構(gòu)變異。 TMB 是癌癥的新興特征，與微衛(wèi)星不穩(wěn)定性有關(guān)。 TMB在人類癌癥基因組中的增加歸因于內(nèi)源性因素和環(huán)境破壞。 先前的研究表明，TMB 高的患者對免疫療法的反應(yīng)明顯更好。 因此，TMB 是預(yù)測腫瘤行為和對免疫療法反應(yīng)的新興生物標志物。

新一代測序（NGS）技術(shù)的快速發(fā)展和癌癥基因組圖譜（TCGA，https://cancergenome.nih.gov）數(shù)據(jù)庫的建立幫助產(chǎn)生了許多大規(guī)模的癌癥基因組數(shù)據(jù)集和全面的生物信息學分析。 成為可能。 在目前的研究中，膀胱癌的基因表達譜數(shù)據(jù)是從 TCGA 中提取的，這些數(shù)據(jù)用于研究 TMB 在免疫治療和個性化/正確醫(yī)療決策中的潛在功能。

研究表明，ISCA1 基因在 11 種癌癥中下調(diào)，在 4 種癌癥中上調(diào)。 具體而言，ISCA1 在 BLCA 中的表達與免疫評分呈正相關(guān)。 因此，BLCA是后續(xù)分析和研究的主要癌癥類型。 BLCA是一種高度惡性的泌尿道腫瘤。 2018年新增病例近54.9萬，死亡20萬，居第10位。 非肌層浸潤性膀胱癌 (NMIBC) 和肌層浸潤性膀胱癌 (MIBC) 是異質(zhì)性癌 (MIBC) 的兩種主要亞型。 NMIBC中BLCA的主要成分。 它很容易反復，盡管它不是致命的 。 為防止反復和進展，化療藥物和 BCG 疫苗通過鞘內(nèi)給藥 。 腫瘤免疫學最近成為越來越多研究的主題。 許多免疫檢查點抑制劑已被發(fā)現(xiàn)并證明可在癌癥患者中產(chǎn)生強烈而持久的反應(yīng) (28–30)。 這與本研究的結(jié)果一致，證明了其有效性。 CTLA4、PDCD1、CD86 和 CD274 與 BLCA 中的 ISCA1 具有很強的正相關(guān)性。

基于免疫檢查點抑制劑的臨床試驗，TME 免疫細胞的原位浸潤現(xiàn)在被認為對于不同癌癥類型的預(yù)后預(yù)測和觀察它們對免疫療法的反應(yīng)具有重要意義。 因此，通過評估 ISCA1 組 BLCA 中 28 種免疫細胞評分的分布差異，有效檢查 TME 免疫細胞浸潤的總體狀況。 結(jié)果顯示，ISCA1 組具有明顯不同的免疫細胞，ISCA1 高表達組具有更高的免疫學評分。 此外，由于巨噬細胞是免疫抑制細胞，其大部分標志性基因在 ISCA1 高表達組中顯著表達。 這些免疫抑制細胞抑制了 CD8+T 和自然殺傷細胞的激活。 免疫抑制細胞對其他免疫細胞的變化作出反應(yīng)，并在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮關(guān)鍵作用。 因此，我們得出結(jié)論，ISCA1 高表達的不良預(yù)后可能與這種腫瘤免疫抑制微環(huán)境有關(guān)。 此外，CTLA-4、PD-1/PD-L1 和其他免疫檢查點還通過阻止保護性免疫細胞的啟動和免疫監(jiān)測來充當調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的變阻器。 腫瘤基因解碼觀察到免疫檢查點的表達在 ISCA1 高表達組中大大增強，這表明 ISCA1 可能有助于預(yù)測免疫檢查點抑制劑治療的效果。 在使用 IRS 模型和 TIDE 算法的 TCGA-BLCA 隊列中，發(fā)現(xiàn) ISCA1 可用于預(yù)測免疫治療反應(yīng)。 所有這些都表明 ISCA1 是預(yù)測免疫治療反應(yīng)的有用生物標志物。

然而，即使對各個數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)進行了研究和整合，目前的報告仍然存在一定的局限性。 首先，雖然生物信息學分析為我們提供了一些關(guān)于 ISCA1 在癌癥中的作用的有用信息，但我們?nèi)匀恍枰w外或體內(nèi)生物學實驗來證實我們的發(fā)現(xiàn)并促進治療用途。 在分子和細胞水平上對 ISCA1 的功能機制進行更多研究將是有益的。 其次，雖然翻譯后修飾在控制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和調(diào)節(jié)因子活性方面很重要，但在這些數(shù)據(jù)庫中沒有發(fā)現(xiàn) ISCA1 的翻譯后修飾信息。 此外，雖然 ISCA1 表達與人類癌癥的免疫學和臨床存活率相關(guān)，但尚不清楚 ISCA1 是否通過免疫途徑影響臨床存活率。

最后，對 ISCA1 的第一次泛癌研究表明該因子在腫瘤和正常組織之間的表達不同，以及 ISCA1 表達與 BLCA 臨床結(jié)果之間的聯(lián)系。 我們的結(jié)果表明 ISCA1 表達水平影響預(yù)后。 需要進一步研究 ISCA1 在每種癌癥中的作用。 BLCA 中的 ISCA1 表達也與不同免疫細胞的侵襲有關(guān)。 這些結(jié)果可能有助于闡明 ISCA1 在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的作用，特別是在 BLCA 中，并為未來更正確和量身定制的免疫治療提供參考。

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