【佳學(xué)基因檢測(cè)】基因檢測(cè)指導(dǎo)CD47阻斷如何增強(qiáng)曲妥珠單抗的抗腫瘤療效

根據(jù)乳腺癌的靶向藥物正確治療的歷史，HER2特異性單克隆抗體曲妥珠單抗一直是治療基因檢測(cè)HER2+乳腺癌的主要藥物。其治療作用機(jī)制（MOA）是腫瘤正確用藥850等基因檢測(cè)項(xiàng)目的研究基礎(chǔ)，曲妥珠單抗的抗腫瘤反應(yīng)仍然是因人而異的的，轉(zhuǎn)移性HER2+BC仍然無(wú)法治好。因此，了解其腫瘤靶向藥物的作用機(jī)制可以使合理的策略提高其效力。使用小鼠和人源化的曲妥珠單抗，乳腺癌的腫瘤正確用藥基因解碼發(fā)現(xiàn)其抗腫瘤活性依賴于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的Fcγ受體刺激和抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用（ADCP），而不是細(xì)胞毒性（ADCC）。曲妥珠單抗也刺激TAM激活和擴(kuò)增，但不需要適應(yīng)性免疫、自然殺傷細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞。此外，抑制固有免疫ADCP檢查點(diǎn)CD47，顯著增強(qiáng)曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCP和TAM的擴(kuò)增和激活，導(dǎo)致出現(xiàn)獨(dú)特的吞噬性巨噬細(xì)胞群，改善抗腫瘤反應(yīng)，延長(zhǎng)生存期。此外，佳學(xué)基因腫瘤靶向藥物基因檢測(cè)有效性研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的CD47表達(dá)與HER2+BC患者的生存率呈負(fù)相關(guān)，并且經(jīng)曲妥珠單抗加CD47抑制治療的人HER2+BC異種移植物經(jīng)歷了有效的腫瘤消退?？傊?，乳腺癌的正確用藥基因解碼的研究確定曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCP是一種重要的抗腫瘤MOA，臨床上可能通過(guò)CD47阻斷來(lái)增強(qiáng)治療效果。

基因檢測(cè)結(jié)果表明，大約20%的乳腺癌（BC）過(guò)度表達(dá)HER2，被認(rèn)為是侵襲性癌癥表型的致癌驅(qū)動(dòng)因素，預(yù)后不良。靶向HER2的單克隆抗體（mAb）于20世紀(jì)80年代開(kāi)發(fā)，以抑制HER2致癌信號(hào)，導(dǎo)致曲妥珠單抗在1998年用于轉(zhuǎn)移性基因檢測(cè)HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的臨床開(kāi)發(fā)和監(jiān)管批準(zhǔn)，隨后進(jìn)行曲妥珠單克隆抗體在佐劑環(huán)境中使用的臨床試驗(yàn)。在獲得批準(zhǔn)后，還產(chǎn)生了額外的HER2靶向單克隆抗體，以改善結(jié)果。然而，在基因檢測(cè)HER2過(guò)度表達(dá)乳腺癌的患者中，與HER2單克隆抗體治療相關(guān)的臨床益處仍然是異質(zhì)性的，并且基因檢測(cè)HER2+乳腺癌的轉(zhuǎn)移仍然無(wú)法治好。因此，曲妥珠單抗抗抗腫瘤作用機(jī)制及其耐藥性的機(jī)制研究仍然至關(guān)重要，這不僅有助于改善HER2+乳腺癌患者的預(yù)后，而且有助于深入了解單抗治療其他類型癌癥的機(jī)制。

雖然抑制HER2信號(hào)是早期機(jī)制研究的主要焦點(diǎn)，但隨后的研究也集中在免疫在曲妥珠單抗抗抗腫瘤作用中的作用。特別是，研究表明，抗HER2抗體與固有免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）上表達(dá)的Fcγ受體（FCGR）的相互作用可能參與其治療活性。臨床觀察表明，在接受曲妥珠單抗治療的基因檢測(cè)HER2+乳腺癌患者中，某些宿主FCGR的單核苷酸多態(tài)性與改善臨床結(jié)果相關(guān)，這支持了與攜帶FCGR的免疫細(xì)胞（8-10）的串?dāng)_的后果。具體而言，幾項(xiàng)研究表明，這些受體在通過(guò)NK細(xì)胞或中性粒細(xì)胞介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）中對(duì)曲妥珠單抗療效的重要性。然而，其他研究表明適應(yīng)性免疫在調(diào)節(jié)曲妥珠單抗療效中的重要性，表明T細(xì)胞可能是其抗腫瘤作用機(jī)理的關(guān)鍵。

雖然可能涉及到先天免疫或適應(yīng)性免疫的多種作用機(jī)理，但尚未充分探索的機(jī)制是通過(guò)單克隆抗體結(jié)合FCGR刺激巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP）。關(guān)于ADCP作用的研究結(jié)果不一致，賊近的一項(xiàng)研究表明曲妥珠單抗誘導(dǎo)ADCP的能力（，而另一項(xiàng)研究則表明曲妥珠單抗介導(dǎo)的ADCP觸發(fā)基因檢測(cè)HER2+乳腺癌中的巨噬細(xì)胞免疫抑制。這些不同的結(jié)果可能部分歸因于使用了廣泛的腫瘤模型（許多不是由活躍的HER2信號(hào)驅(qū)動(dòng)的），以及使用了不同同型的不同HER2特異性單克隆抗體克隆，這可以從各種FCGR中引發(fā)一系列不同的反應(yīng)。因此，曲妥珠單抗活性的免疫學(xué)基礎(chǔ)是佳學(xué)基因解碼研究的另外一個(gè)方面，但可以通過(guò)開(kāi)發(fā)和使用適當(dāng)?shù)腍ER2靶向單抗和模型系統(tǒng)進(jìn)行有效研究。

總之，乳腺癌的正確用藥指導(dǎo)的研究表明，曲妥珠單抗的主要治療性作用機(jī)理是通過(guò)誘導(dǎo)TAM介導(dǎo)的ADCP，這可以通過(guò)特異性增強(qiáng)ADCP的策略來(lái)增強(qiáng)。這對(duì)曲妥珠單抗在基因檢測(cè)HER2+癌癥中的應(yīng)用以及其他靶向治療（如EGFR、CD20等）的利用具有潛在意義，在這些治療中，增強(qiáng)和控制ADCP的努力在基因解碼的用藥指導(dǎo)中應(yīng)得到優(yōu)先考慮。